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[摘要]目的：探讨氢醌乳膏联合胶原贴敷料治疗烧伤后色素沉着的安全性和有效性。方法：采用随机、平行对照的研究方法，将107例烧伤后色素沉着患者(实际完成103例)分为试验组(53例)和对照组(50例)。试验组采用2％氢醌乳膏联合胶原贴敷料治疗，对照组采用胶原贴敷料治疗，总疗程为8周。观察治疗后两组患者全身情况和不良反应及不同时相点的总有效率。结果：治疗前后两组患者生命体征，血、尿常规及肝、肾功能比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，不良反应轻微。治疗2、4、6、8周后，试验组总有效率(39.62％、84.91％、90.57％、92.45％)均显著高于对照组(20.00％、60.00％、72.00％、78.00％，P<0.05)，试验组疗效明显优于对照组(P<0.05)。结论：氢醌乳膏联合胶原贴敷料治疗烧伤创面愈合后遗留的色素沉着有显著疗效，并且有较好的安全性。
[关键词]烧伤；色素沉着；氢醌；胶原贴敷料
[中图分类号]R644
[文献标识码]A[文章编号]1008-6455(2012)07-1173-04
烧伤创面愈合后可并发不同程度的色素沉着。随着社会经济文化的不断发展，人们对美的追求越来越高，对医疗的要求不再仅限于治愈创伤及恢复功能。身体暴露部位尤其是面部烧伤后色素沉着，给患者工作、生活造成了巨大的心理压力，如何安全、有效地消除烧伤部位的色素沉着，成为烧伤后康复治疗不可回避的问题。目前，国内外有关氢醌乳膏(hydroquinone cream)联合胶原贴敷料(collagendressing)治疗烧伤后色素沉着的前瞻性随机对照临床试验尚未见报道。为探讨烧伤创面愈合后遗留色素沉着联合应用氢醌乳膏和胶原贴敷料治疗的安全性和有效性，我们采用随机、平行对照的方法进行了临床试验研究，现报道如下。
1资料和方法
1.1试验设计：患者107例，采用随机、平行对照设计，随机分组方法采用分层区组随机。
1.2病例选择：纳入标准：①年龄18～60岁，性别不限，浅Ⅱ度或深Ⅱ度偏浅的烧伤创面愈合后遗留色素沉着的患者，烧伤总面积小于或等于20％TBSA，无慢性内脏疾病或烧伤并发症；②患者或其授权人签署知情同意书。排除标准：①最近3个月内参与过其他新药临床试验者：②孕期或哺乳期患者；③对多种药物有过敏史或近期有过敏及已知对氢醌或胶原有过敏病史者；④肝功(ALT、AST)为正常值上限的2倍以上，或肾功(Cr)异常；⑤有严重的心、脑血管疾病或糖尿病、慢性肝肾疾病、血液系统疾病、免疫系统疾病、皮肤病、精神疾病、恶性肿瘤以及无自知力、不能确切表达者；⑥使用免疫抑制剂者；⑦最近3个月内使用其他脱色制剂或美白产品者。
1.3分组及治疗方案：患者入选后按随机数字表法分配为试验组和对照组。试验组：采用2％氢醌乳膏联合胶原贴敷料治疗，色素沉着部位皮肤常规温水清洗擦干后，每天早上涂抹2％氢醌乳膏[商品名：千白，广东人人康药业有限公司生产，国药准字H20040088]，晚上给予胶原贴敷料[广州创尔生物技术有限公司生产，粤食药监械(准)字2005第2640571号]敷面30min；对照组：采用胶原贴敷料治疗，色素沉着部位皮肤常规温水清洗擦干后给予胶原贴敷料敷面30min，每天早晚各1次。总疗程均为8周。试验期间不使用其他脱色制剂或美白产品。
1.4观察指标
1.4.1全身情况与局部情况：记录患者体温、脉搏、呼吸情况，1次／天；治疗前及试验结束时，检查患者血、尿常规及肝、肾功能，每天观察治疗部位局部有无刺激、烧灼感、过敏反应、水疱、脱屑、特殊的炎症反应等情况。
1.4.2疗效评价：对试验组和对照组治疗后局部色素沉着改变情况进行观察，制订如下疗效评价标准：痊愈：色素沉着完全或基本消退，颜色变浅或消退95％以上；显效：色素沉着颜色变浅或消退75％～94％；进步：色素沉着颜色变浅或消退50％～74％；无效：色素沉着颜色变浅或消退少于50％。计算治疗2、4、6、8周后两组总有效率。总有效率以痊愈十显效+进步计。
1.4.3安全评价：记录试验过程中各项实验室检查指标结果及出现的不良反应，计算不良反应发生率。
1.5统计学处理：应用SPSSl3.O统计学软件进行处理，分别采用t检验，X2检验、wilcoxon秩和检验进行统计学分析。2结果
2.1一般资料：本次试验共入组107例，其中试验组入组54例，完成53例，脱落1例；对照组入组53例，完成50例，脱落3例。纳入统计分析103例。两组患者年龄、性别、烧伤总面积(见表1)、治疗部位局部情况，以及治疗前后生命体征(表2)、血常规(表3)、肝肾功能(表4)、尿常规比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。
2.2总有效率：治疗2、4、6、8周后，试验组患者总有效率均高于对照组(见表5)。
2.3疗效评价：治疗2、4、6、8周后，两组患者的疗效比较见表6。两组疗效比较，差异有统计学意义(P<0.05)。
2.4不良反应：在整个临床试验过程中仅观察到轻微不良反应，以局部轻度刺激为主，发生于敏感性皮肤及治疗1周内，均能自行缓解消退。实验室检查有2例患者谷丙转氨酶轻度升高(试验组、对照组各1例)，1例谷草转氨酶轻度升高(试验组)，其他检查指标无特殊。两组间不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
3典型病例
患者，女，29岁，面部煤气火焰烧伤，面积约3％TBSA，浅Ⅱ度，伤后13天创面愈合。于愈合后5天出现明显色素沉着(见图1)。给予2％氢醌乳膏联合胶原贴敷料治疗，8周后患者面部色素沉着全部消失痊愈(见图2)。
4讨论
烧伤愈合后，很多患者创面遗留色素沉着，不仅影响外观，也给患者带来沉重的精神压力，已经成为烧伤后期治疗的突出问题。Ⅰ度烧伤愈合后有时出现色素沉着，但可于短期内恢复至正常肤色；浅Ⅱ度烧伤如无继发感染，一般1～2周愈合，不遗留瘢痕，但有时会有较长时间的色素沉着；深Ⅱ度及Ⅲ度烧伤愈合后则会遗留明显的色素沉着及瘢痕。约30％的色素沉着长期存在，尤其是植皮部位、供皮区以及未行皮肤移植的愈合创面更为明显。其原因是可抑制酪氨酸酶活性的硫氢化合物减少、药物或机械的不良刺激使酪氨酸酶活性增强，从而使黑素生成增加，导致再生皮肤发生色素沉着。 酪氨酸酶系一种多酚氧化酶，是皮肤黑素生物合成的关键酶、限速酶，它不仅决定黑素合成的速率，还是黑素细胞分化成熟的特征性标志。酪氨酸酶的活性与黑素合成量密切相关，控制其活力即可控制黑素生成量。因此，临床上可以应用抑制酪氨酸酶活性的药物治疗色素沉着性疾病。氢醌能抑制酪氨酸酶的活性，从根本上控制黑素细胞代谢过程，使表皮内多巴反应阳性黑素细胞数量显著减少，从而达到治疗效果。既往的研究显示单纯应用氢醌乳膏治疗色素沉着可取得较好疗效，但部分患者使用后会出现脱屑、皮肤发红、局部烧灼感等现象。本科室在前期临床实践中发现氢醌乳膏(用量相当于常规用量的一半)联合胶原贴敷料治疗烧伤后色素沉着取得了良好疗效，且脱屑不明显，皮肤发红和局部烧灼感轻微，为了进一步准确了解氢醌乳膏联合胶原贴敷料的疗效及安全性，故设计并实施了本试验。本科室临床实践中发现单纯氢醌乳膏治疗色素沉着也有较多病例出现前述的局部不良反应，患者常常不能坚持用药，依从性较差，且常规用药可能存在一定的安全隐患，故本试验未设立单纯氢醌乳膏治疗组。烧伤后色素沉着患者的诊治多在门诊开展，如果设立空白对照组，患者依从性差，难以随机入组，因此本试验未设立空白对照组。
胶原蛋白是细胞外基质的主要成分，临床与实验证明胶原蛋白能促进表皮细胞生长，具有独特的修复功能，它可以引导上皮细胞迁入缺损区，并在细胞迁移时起支持和润滑作用。胶原蛋白含有丰富的细胞代谢所必需的多种氨基酸，促进皮肤组织合成代谢和细胞再生。使用胶原蛋白可提高皮肤局部温度和湿度，加速局部皮肤的血液循环和新陈代谢，从而有利于皮肤细胞的更新换代。胶原蛋白还能防止酪蛋白氧化，从而有效防止黑素产生。临床研究证实，胶原贴敷料对于烧伤创面愈合后遗留的早期色素沉着，有较好的治疗效果，对颜面部的色素沉着，效果尤为明显，且使用简单方便，不良反应极少，患者依从性好，能坚持应用，故将其作为本试验的对照治疗措施。
本研究结果显示试验组患者经采用氢醌乳膏联合胶原贴敷料治疗，大部分患者的色素沉着均有较明显改善，改善的时间也较对照组显著提前；随着时间的推移，改善的效果更为明显；试验组疗效显著优于对照组(P<0.05)。提示联合应用氢醌乳膏和胶原贴敷料治疗烧伤后色素沉着，比单独应用胶原贴敷料有更显著的治疗效果。试验组治疗时间越长，痊愈率、总有效率越高，提示其疗效与疗程的长短有关。本研究显示联合应用氢醌乳膏和胶原贴敷料，不良反应以局部轻度刺激为主，脱屑不明显，皮肤发红和局部烧灼感轻微，提示氢醌乳膏联合胶原贴敷料治疗烧伤后色素沉着，减轻了单纯应用氢醌乳膏引起的不良反应，可能与氢醌乳膏的用量减少及胶原贴敷料的治疗作用有关。以往对烧伤后色素沉着的治疗方法很多，如强脉冲光治疗、中药膏剂外用结合药物渗透仪治疗等，这些方法虽然可在不同程度上改善皮肤色素沉着，但治疗过程较长，且需去医院多次治疗，患者常常不能坚持。而采用氢醌乳膏联合胶原贴敷料治疗烧伤后色素沉着操作简便、无痛苦、节省时间，患者乐于接受，因此值得推广应用。
[关键词]烧伤；色素沉着；氢醌；胶原贴敷料
[中图分类号]R644
[文献标识码]A[文章编号]1008-6455(2012)07-1173-04
烧伤创面愈合后可并发不同程度的色素沉着。随着社会经济文化的不断发展，人们对美的追求越来越高，对医疗的要求不再仅限于治愈创伤及恢复功能。身体暴露部位尤其是面部烧伤后色素沉着，给患者工作、生活造成了巨大的心理压力，如何安全、有效地消除烧伤部位的色素沉着，成为烧伤后康复治疗不可回避的问题。目前，国内外有关氢醌乳膏(hydroquinone cream)联合胶原贴敷料(collagendressing)治疗烧伤后色素沉着的前瞻性随机对照临床试验尚未见报道。为探讨烧伤创面愈合后遗留色素沉着联合应用氢醌乳膏和胶原贴敷料治疗的安全性和有效性，我们采用随机、平行对照的方法进行了临床试验研究，现报道如下。
1资料和方法
1.1试验设计：患者107例，采用随机、平行对照设计，随机分组方法采用分层区组随机。
1.2病例选择：纳入标准：①年龄18～60岁，性别不限，浅Ⅱ度或深Ⅱ度偏浅的烧伤创面愈合后遗留色素沉着的患者，烧伤总面积小于或等于20％TBSA，无慢性内脏疾病或烧伤并发症；②患者或其授权人签署知情同意书。排除标准：①最近3个月内参与过其他新药临床试验者：②孕期或哺乳期患者；③对多种药物有过敏史或近期有过敏及已知对氢醌或胶原有过敏病史者；④肝功(ALT、AST)为正常值上限的2倍以上，或肾功(Cr)异常；⑤有严重的心、脑血管疾病或糖尿病、慢性肝肾疾病、血液系统疾病、免疫系统疾病、皮肤病、精神疾病、恶性肿瘤以及无自知力、不能确切表达者；⑥使用免疫抑制剂者；⑦最近3个月内使用其他脱色制剂或美白产品者。
1.3分组及治疗方案：患者入选后按随机数字表法分配为试验组和对照组。试验组：采用2％氢醌乳膏联合胶原贴敷料治疗，色素沉着部位皮肤常规温水清洗擦干后，每天早上涂抹2％氢醌乳膏[商品名：千白，广东人人康药业有限公司生产，国药准字H20040088]，晚上给予胶原贴敷料[广州创尔生物技术有限公司生产，粤食药监械(准)字2005第2640571号]敷面30min；对照组：采用胶原贴敷料治疗，色素沉着部位皮肤常规温水清洗擦干后给予胶原贴敷料敷面30min，每天早晚各1次。总疗程均为8周。试验期间不使用其他脱色制剂或美白产品。
1.4观察指标
1.4.1全身情况与局部情况：记录患者体温、脉搏、呼吸情况，1次／天；治疗前及试验结束时，检查患者血、尿常规及肝、肾功能，每天观察治疗部位局部有无刺激、烧灼感、过敏反应、水疱、脱屑、特殊的炎症反应等情况。
1.4.2疗效评价：对试验组和对照组治疗后局部色素沉着改变情况进行观察，制订如下疗效评价标准：痊愈：色素沉着完全或基本消退，颜色变浅或消退95％以上；显效：色素沉着颜色变浅或消退75％～94％；进步：色素沉着颜色变浅或消退50％～74％；无效：色素沉着颜色变浅或消退少于50％。计算治疗2、4、6、8周后两组总有效率。总有效率以痊愈十显效+进步计。
1.4.3安全评价：记录试验过程中各项实验室检查指标结果及出现的不良反应，计算不良反应发生率。
1.5统计学处理：应用SPSSl3.O统计学软件进行处理，分别采用t检验，X2检验、wilcoxon秩和检验进行统计学分析。2结果
2.1一般资料：本次试验共入组107例，其中试验组入组54例，完成53例，脱落1例；对照组入组53例，完成50例，脱落3例。纳入统计分析103例。两组患者年龄、性别、烧伤总面积(见表1)、治疗部位局部情况，以及治疗前后生命体征(表2)、血常规(表3)、肝肾功能(表4)、尿常规比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。
2.2总有效率：治疗2、4、6、8周后，试验组患者总有效率均高于对照组(见表5)。
2.3疗效评价：治疗2、4、6、8周后，两组患者的疗效比较见表6。两组疗效比较，差异有统计学意义(P<0.05)。
2.4不良反应：在整个临床试验过程中仅观察到轻微不良反应，以局部轻度刺激为主，发生于敏感性皮肤及治疗1周内，均能自行缓解消退。实验室检查有2例患者谷丙转氨酶轻度升高(试验组、对照组各1例)，1例谷草转氨酶轻度升高(试验组)，其他检查指标无特殊。两组间不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
3典型病例
患者，女，29岁，面部煤气火焰烧伤，面积约3％TBSA，浅Ⅱ度，伤后13天创面愈合。于愈合后5天出现明显色素沉着(见图1)。给予2％氢醌乳膏联合胶原贴敷料治疗，8周后患者面部色素沉着全部消失痊愈(见图2)。
4讨论
烧伤愈合后，很多患者创面遗留色素沉着，不仅影响外观，也给患者带来沉重的精神压力，已经成为烧伤后期治疗的突出问题。Ⅰ度烧伤愈合后有时出现色素沉着，但可于短期内恢复至正常肤色；浅Ⅱ度烧伤如无继发感染，一般1～2周愈合，不遗留瘢痕，但有时会有较长时间的色素沉着；深Ⅱ度及Ⅲ度烧伤愈合后则会遗留明显的色素沉着及瘢痕。约30％的色素沉着长期存在，尤其是植皮部位、供皮区以及未行皮肤移植的愈合创面更为明显。其原因是可抑制酪氨酸酶活性的硫氢化合物减少、药物或机械的不良刺激使酪氨酸酶活性增强，从而使黑素生成增加，导致再生皮肤发生色素沉着。 酪氨酸酶系一种多酚氧化酶，是皮肤黑素生物合成的关键酶、限速酶，它不仅决定黑素合成的速率，还是黑素细胞分化成熟的特征性标志。酪氨酸酶的活性与黑素合成量密切相关，控制其活力即可控制黑素生成量。因此，临床上可以应用抑制酪氨酸酶活性的药物治疗色素沉着性疾病。氢醌能抑制酪氨酸酶的活性，从根本上控制黑素细胞代谢过程，使表皮内多巴反应阳性黑素细胞数量显著减少，从而达到治疗效果。既往的研究显示单纯应用氢醌乳膏治疗色素沉着可取得较好疗效，但部分患者使用后会出现脱屑、皮肤发红、局部烧灼感等现象。本科室在前期临床实践中发现氢醌乳膏(用量相当于常规用量的一半)联合胶原贴敷料治疗烧伤后色素沉着取得了良好疗效，且脱屑不明显，皮肤发红和局部烧灼感轻微，为了进一步准确了解氢醌乳膏联合胶原贴敷料的疗效及安全性，故设计并实施了本试验。本科室临床实践中发现单纯氢醌乳膏治疗色素沉着也有较多病例出现前述的局部不良反应，患者常常不能坚持用药，依从性较差，且常规用药可能存在一定的安全隐患，故本试验未设立单纯氢醌乳膏治疗组。烧伤后色素沉着患者的诊治多在门诊开展，如果设立空白对照组，患者依从性差，难以随机入组，因此本试验未设立空白对照组。
胶原蛋白是细胞外基质的主要成分，临床与实验证明胶原蛋白能促进表皮细胞生长，具有独特的修复功能，它可以引导上皮细胞迁入缺损区，并在细胞迁移时起支持和润滑作用。胶原蛋白含有丰富的细胞代谢所必需的多种氨基酸，促进皮肤组织合成代谢和细胞再生。使用胶原蛋白可提高皮肤局部温度和湿度，加速局部皮肤的血液循环和新陈代谢，从而有利于皮肤细胞的更新换代。胶原蛋白还能防止酪蛋白氧化，从而有效防止黑素产生。临床研究证实，胶原贴敷料对于烧伤创面愈合后遗留的早期色素沉着，有较好的治疗效果，对颜面部的色素沉着，效果尤为明显，且使用简单方便，不良反应极少，患者依从性好，能坚持应用，故将其作为本试验的对照治疗措施。
本研究结果显示试验组患者经采用氢醌乳膏联合胶原贴敷料治疗，大部分患者的色素沉着均有较明显改善，改善的时间也较对照组显著提前；随着时间的推移，改善的效果更为明显；试验组疗效显著优于对照组(P<0.05)。提示联合应用氢醌乳膏和胶原贴敷料治疗烧伤后色素沉着，比单独应用胶原贴敷料有更显著的治疗效果。试验组治疗时间越长，痊愈率、总有效率越高，提示其疗效与疗程的长短有关。本研究显示联合应用氢醌乳膏和胶原贴敷料，不良反应以局部轻度刺激为主，脱屑不明显，皮肤发红和局部烧灼感轻微，提示氢醌乳膏联合胶原贴敷料治疗烧伤后色素沉着，减轻了单纯应用氢醌乳膏引起的不良反应，可能与氢醌乳膏的用量减少及胶原贴敷料的治疗作用有关。以往对烧伤后色素沉着的治疗方法很多，如强脉冲光治疗、中药膏剂外用结合药物渗透仪治疗等，这些方法虽然可在不同程度上改善皮肤色素沉着，但治疗过程较长，且需去医院多次治疗，患者常常不能坚持。而采用氢醌乳膏联合胶原贴敷料治疗烧伤后色素沉着操作简便、无痛苦、节省时间，患者乐于接受，因此值得推广应用。