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[摘要] 创伤性颅脑损伤的患者伤后常出现高血糖等并发症，其与患者的临床预后差和高死亡率有关。然而，目前为止，还没有确定及实施一个最佳和安全血糖的控制范围。该文综述了颅脑损伤后出现高血糖的机制，讨论其如何导致患者的预后不良。此外，该文回顾脑外伤后高血糖的管理，包括营养支持、血糖控制、降温治疗等。探索合理的血糖控制的目标范围，对促进重型颅脑损伤患者的恢复有重要临床意义。
[关键词] 高血糖；创伤性脑损伤；血糖控制；并发症；营养支持
[中图分类号] R651.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）17-0165-04
[Abstract] Complications such as high blood sugar often occur in patients with traumatic brain injury，which are associated with poor clinical outcomes and high mortality of patients. However， so far， the control range of the best and safe blood sugar has not yet identified and implemented. This paper reviewed the mechanism of hyperglycemia after craniocerebral injury and discussed how it could lead to poor prognosis in patients. In addition， the article reviewed the management of hyperglycemia after traumatic craniocerebral injury， including nutritional support， blood glucose control， cooling therapy. Exploring reasonable target range of glycemic control has important clinical implications for the recovery of patients with severe craniocerebral injury.
[Key words] Hyperglycemia； Traumatic craniocerebral injury； Glycemic control； Complications； Nutritional support
创伤性颅脑损伤是导致成年人死亡的关键因素[1]。由于科技的进步，交通事业快速发展等，创伤性颅脑损伤的发生率有逐年增加的趋势[2]，该损伤可分为原发性损伤和继发性损伤。原发性损伤是由一个物理因素直接作用于头部，导致相邻组织的压缩和剪切，可伴有意识丧失。继发性损伤是发生在原发性损伤后的数小时或数天，包括头部和全身性并发症。其中头部并发症包括脑疝、高颅压、感染、Ca2 超载、血管痉挛等。全身性并发症包括低氧血症[3]、低血压、高血压、高血糖和低血糖[4]等。在继发性并发症中，高血糖是一种最普遍的并发症，而且与患者的预后密切相关。高血糖与缺血性卒中、蛛网膜下腔出血、脑出血患者的不良预后之间也存在联系[5]。有研究指出，颅脑损伤后24 h内高血糖的发生率为14%，而重型颅脑损伤后高血糖的发生率达55.76%～76.4%[6]。而且高血糖与其他并发症有一定关系，控制血糖对减少创伤性颅脑损伤的并发症有重要意义。葡萄糖是人脑组织的主要能量来源[7]，与人体的其他细胞相比，脑细胞对葡萄糖的依赖性更大，其进入脑组织需要借助血脑屏障上的葡萄糖受体的帮助。因此葡萄糖代谢障碍可引起严重的中枢神经系统病变[8]。颅脑创伤后高血糖的研究及治疗对改善患者的预后有重要意义。本文总结了颅脑损伤后高血糖发生的可能机制及相应的治疗方法，以期为临床治疗方法提供参考。
1 颅脑损伤后出现高血糖的机制
创伤性颅脑损伤后继发高血糖的具体机制尚未完全明了，目前有多种可能的机制。
1.1 应激反应
颅脑外伤后高血糖的发生机制较多，其中研究较多的机制是颅脑损伤后应激反应导致的高血糖。无糖尿病史的患者，在颅脑损伤后可出现血糖水平的升高，称为应激性高血糖。国内标准为：入院后随机2次或者2次以上空腹血糖≥6.9 mmol/L，或者随机血糖≥11.1 mmol/L，排除甲亢、急性胰腺炎等导致的高血糖[6]。在颅脑外伤后，患者出现应激反应，引起下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴和交感-肾上腺髓质轴兴奋，导致相应的应激激素水平升高（如糖皮质激素、胰高血糖素、儿茶酚胺等），这些激素有升高血糖的作用，进而引起糖原分解和糖异生增加，使血糖水平升高。同时，应激反应可以损伤胰岛B细胞，导致胰岛素分泌不足。同时应激反应也可降低周围组织对胰岛素的敏感性，进而出现胰岛素抵抗或糖耐量降低，而机体为了维持正常代谢，从而使血糖水平升高[9-11]。
1.2 炎症反应
颅脑损伤后出现全身炎症反应综合征，在该过程中出现血糖水平的升高。炎症反应过程中释放多种炎症因子，如IL-6，TNF-α等[12]。研究表明TNF-α通过减少脂肪细胞特异性基因的表达和增加前脂肪细胞特异性基因的表达，导致胰岛素抵抗和高血糖。此外，炎症反应增加促肾上腺皮质激素释放激素的水平，促进垂体分泌促肾上腺皮质激素，继而引起糖皮质激素的释放，最终升高血糖。在炎症反应过程中激活的NO，促进肾上腺糖皮质激素的释放，最终引起高血糖[13]。而高血糖和炎症反应的确切机制还不清楚。
1.3 垂體及下丘脑功能障碍 临床医生很少注意到颅脑外伤后导致的垂体及下丘脑功能障碍。近年来，由于颅脑损伤后垂体或下丘脑的损伤的发生率增加，以及由此导致高的死亡率和致残率[14]，该问题逐渐引起关注。颅脑损伤导致的下丘脑-垂体功能的障碍，进而引起相应的激素分泌紊乱，增加糖异生和降低机体对胰岛素的敏感性，也加重了糖代谢的紊乱。
除上述因素外，还有其他因素可以导致颅脑损伤后高血糖的发生。如手术、麻醉、治疗方法及心理因素等[15]。含糖溶液常作为药物的载体输注体内，此时可不同程度的引起血糖水平的升高。糖皮质激素对减轻颅脑水肿和保护脑组织有重要作用，因此常用于颅脑损伤的治疗，但糖皮质激素亦能增加糖异生，进而升高血糖水平。
2 高血糖与颅脑外伤患者的预后
较多的国内外临床研究表明颅脑损伤后患者血糖水平与患者的预后呈现负相关[16]。高血糖可降低机体的免疫功能、损害线粒体功能等，对颅脑损伤患者的预后不利。此外血pH水平与颅脑损伤后的高血糖水平有一定关系[17]，且是颅脑损伤后患者高死亡率的独立危险因素[18]。
2.1 乳酸酸中毒
在颅脑损伤早期，局部血流减慢。在缺血缺氧的环境中，高血糖抑制三羧酸循环，导致乳酸增多，内环境pH紊乱。同时损伤的神经元不能很好地利用葡萄糖，导致血糖水平升高，进而增加血中乳酸水平。颅脑损伤的患者可致体温调节中枢的损坏，而且后期可能有不同程度的感染进而引起发热，加重脑组织的耗氧量及乳酸堆积。同时由于损伤导致局部脑组织对葡萄糖的利用增加，反射性的加剧血糖水平的升高。而脑组织局部的乳酸聚集导致神经元代谢紊乱甚至破坏血脑屏障，加重神经系统损伤。
2.2 电解质紊乱
颅脑损伤后不久，由于能量代谢的紊乱及乳酸酸中毒，导致细胞内游离脂肪酸及谷氨酸等增加，过多的谷氨酸促进Na 、Ca2 进入细胞内。细胞内的Ca2 超载通过激活磷酸酶引起细胞损伤。星型胶质细胞摄取细胞外过多的谷氨酸，导致细胞内的谷氨酸增加，引起细胞中毒。此外，细胞外过多的谷氨酸，导致细胞膜上的谷氨酸转运体及谷氨酸-门冬氨酸转运体的表达下降，細胞内Na 逆向转运。胶质细胞释放过多的谷氨酸，加重毒性。此外大量的乳酸聚集导致能量的合成减少，Na -K 泵功能障碍，引起细胞水种和脑疝，危害患者的生命。同时，颅脑损伤导致的下丘脑-垂体功能等的障碍，可引起抗利尿激素异常分泌及脑性耗盐综合征等，引起电解质紊乱。
2.3 炎症反应
颅脑损伤后高血糖的发生与炎症因子增加有关[19]。高血糖可促进炎症因子的释放，这些炎症因子广泛存在于外周血、脑脊液等体液中[20]，血糖水平越高，脑组织及全身的炎症反应就可能越重，进而加剧脑损伤，且急性血糖波动更能促进炎症反应[21]。实验表明，高糖培养基可以降低人单核细胞的抗氧化能力，增加其DNA的氧化损伤[22]。颅脑损伤后的小胶质细胞的激活和内皮细胞的损伤可以导致颅脑损伤如脑水肿等。
颅脑损伤后的高血糖还会导致其他相关的并发症，如血液黏度增加、小血管扩散障碍，进而引起局部的缺血缺氧等[23]。
3 颅脑损伤后高血糖的治疗
颅脑损伤后继发的高血糖对机体不利，降低血糖水平是治疗的关键，胰岛素的使用是基础。近年来，多数学者提倡综合疗法。对于重型颅脑损伤的患者，综合评价其病情后，可积极采取手术治疗，迅速解除下丘脑等重要部位的压迫，减轻对其造成的损伤，对预防或改善患者的高血糖并发症有重要意义。同时也应该采取积极的非手术方法，改善不良预后。
3.1 营养支持
严重颅脑外伤患者通常存在高分解代谢和高血糖状态，并可能有胃肠道功能障碍[24]。营养不足与颅脑损伤患者的高死亡率有关，早期有效的营养支持对改善患者的预后有重要意义。肠内营养比肠外营养更有优势，研究指出，提供日需量的30%～60%即可达到保护胃肠道黏膜的目的[25]。同时低热量的肠道内营养对改善颅脑损伤后高血糖有重要意义[26]。但在治疗过程中要严格控制各种途径的葡萄糖摄入量[27]。
3.2 血糖控制
多元回归分析表明，血糖水平超过10 mmol/L是颅脑损伤后患者预后不良的独立危险因素[28]。胰岛素可增加组织对葡萄糖的利用，降低颅脑外伤后高血糖对脑细胞的损害。由于颅脑外伤后导致的胰岛素抵抗，通常使用外源性胰岛素和动态血糖监测法治疗颅脑损伤后的高血糖[29]。但是对于重型颅脑损伤的患者，使用外源性胰岛素可能会引起或加重患者的继发性脑损伤。研究指出，强化胰岛素治疗可降低颅脑损伤后高血糖的发生率，改善患者的预后[30]。因此血糖控制成为研究的重点。研究指出，血糖控制在正常范围内可以降低患者的病死率，改善患者的预后[31]。而有研究指出在颅脑损伤的早期，轻度的血糖升高（5～8 mmol/L）对患者是有利的，而在后期的恢复阶段，较低的血糖（3.5～6.5 mmol/L）对患者有利[32]。在治疗过程中，要精细调节及动态监测血糖的水平。但颅脑损伤后血糖水平的控制仍有争议，需要进一步探讨。
3.3 其他疗法
颅脑外伤后高血糖的治疗还有其他方法。一项随机对照研究发现，在治疗重型颅脑损伤患者时，24 h内给予亚低温（32.0°C～35.0°C）疗法组，与对照组相比血糖水平和高颅压发生率较低[32]。应用纳络酮可以改善颅脑损伤后患者的炎症反应及脑代谢，纳洛酮可以减轻Ca2 超载，抑制兴奋性氨基酸的毒性[33]。甘露醇或高渗性盐水对降低颅脑外伤后的高颅压有重要作用[34]，同时，高渗盐水对应激反应等造成的细胞损伤等有一定的保护作用[35]。胰高血糖素样肽1受体激动剂可减轻氧化应激反应，预防高血糖引起的不良反应[36]。
4 展望
高血糖是一种常见的颅脑外伤后的并发症，其对患者的预后有重要意义。目前对于该并发症的发生机制及治疗方法的研究尚不完善，要进一步探索最佳的、最安全的血糖范围，以方便血糖控制及进一步研究重型颅脑损伤后脑细胞代谢与高血糖的关系，从而更好地改善颅脑损伤患者的预后。 [参考文献]
[1] Wong VS，Langley B. Epigenetic changes following traumatic brain injury and their implications for outcome， recovery and therapy[J].Neurosci Lett，2016，20（625）：26-33.
[2] 庄强，曲存城，梁文芝，等.重型颅腑损伤术中急性脑膨出21例临床分析[J].中华医学杂，2011，91（9）：608-611.
[3] Chesnut RM.Secondary brain insults after head injury：Clinical perspectives[J]. New Horiz，1995，3：366-375.
[4] Jeremitsky E， Omert L，Dunham CM，et al.Harbingers of poor outcome the dayafter severe brain injury：Hypothermia，hypoxia，and hypoperfusion[J].J Trauma， 2003，54：312-319.
[5] Guo X，Li H，Zhang Z，et al.Hyperglycemia and mortality risk in patients with primary intracerebral hemorrhage：A meta-analysis[J]. Mol Neurobiol，2015，53（4）：2269-2275.
[6] 施小红.重颅脑损伤患者应激性高血糖的护理进展[J].中华现代护理杂志，2013，19（28）：3563-3566.
[7] Falkowska A，Gutowska I，Goschorska M，et al.Energy metabolism of the brain，Including the cooperation between astrocytes and neurons，especially in the context of glycogen metabolism[J]. Int J Mol Sci，2015，16：25959-25981.
[8] Kuo T，McQueen A，Chen TC，et al.Regulation of glucose homeostasis by glucocorticoids[J]. Adv Exp Med Biol，2015，872：99-126.
[9] Bosarge PL，Shoultz TH，Griffn RL，et al.Stressinduced hyperglycemia is associated with higher mortality in severe traumatic brain injury[J]. J Trauma Acute Care Surg，2015，79：289-294.
[10] 孫来芳，王志翔，朱烈烈，等.创伤性脑损伤大鼠脂肪组织抵抗素水平与糖代谢水平的相关性研究[J].中华创伤杂志，2014，30（12）：1240-1244.
[11] 马俊勋，赵晓东，姚咏明，等.胰岛素强化治疗在外伤后应激性高血糖的最新研究进展[J].中国急救医学，2012， 32（4）：360-363.
[12] Weaver LC，Bao F，Dekaban GA，et al. CD11d integrin blockade reduces the systemic in ammatory response syndrome after traumatic brain injury in rats[J].Exp Neurol，2015，271：409-422.
[13] Gadek-Michalska A，Tadeusz J，Rachwalska P，et al. Cytokines，prostaglandins and nitric oxide in the regulation of stress-response systems[J].Pharmacol Rep，2013，65：1655-1662.
[14] Dusick JR，Wang C，Cohan P，et al.Pathophysiology of hypopituitarism in the setting of brain injury[J]. Pituitary，2012，15：2-9.
[15] Broshek DK，De Marco AP，Freeman JR. A review of post-concussion syndrome and psychological factors associated with concussion[J]. Brain Inj，2015，29：228-237.
[16] Rovlias A，Kotsou S.The influence of hyperglycemia on neurological outcome in patients with severe head injury[J].Neurosurgery，2000，46：335-342.
[17] Seyed Saadat SM，Bidabadi E，Seyed Saadat SN，et al. Association of persistent hyperglycemia with outcome of severe traumatic brain injury in pediatric population[J]. Childs Nerv Syst，2012，28：1773-1777. [18] Salim A，Hadjizacharia P，Dubose J，et al.Persistent hyperglycemia in severe traumatic brain injury：An independent predictor of outcome[J]. Am Surg，2009，75：25-29.
[19] Rovegno M，Soto PA，Saez JC，et al.Biological mechanisms involved in the spread of traumatic brain damage[J].Med Intensiva，2012，36：37-44.
[20] Kumar A，Loane DJ. Neuroinflammation after traumatic brain injury：Opportunities for therapeutic intervention[J].Brain Behav Immun，2012，26：1191-1201.
[21] Zhang W，Zhao S，Li Y，et al.Actual blood glucose fluctuation induces myocardial apoptosis through oxidative stress and nuclear factor-kB activation[J].Cardiology，2013，124（1）：11-17.
[22] Laubertova L，Konarikova K，Gbelcova H，et al.Effect of walnut oil on hyperglycemiainduced oxidative stress and pro-inflammatory cytokines production[J]. Eur J Nutr，2015， 54：291-299.
[23] Diringer MN，Scalfani MT，Zazulia AR，et al. Effect of mannitol on cerebral blood volume in patients with head injury[J]. Neurosurgery，2012，70：1215-1219.
[24] Haddad SH，Arabi YM.Critical care management of severe traumatic brain injury in adults[J]. Scand J Trauma Resusc Emerg Med，2012，20：12.
[25] 伍晓汀，陈博.临床营养支持策略的变迁[J].中国实用外科杂志，2011，31（1）：25-28.
[26] 陈玮，李尧，王芬芬，等.低热量肠内营养对急性期重型创伤性脑损伤患者的疗效[J].中华创伤杂志，2016，32（2）：124-127.
[27] Bilotta F，Rosa G. Glycemia management in critical care patients[J]. World J Diabetes，2012，3：130-134.
[28] Zhao QJ，Zhang XG，Wang LX. Mild hypothermia therapy reduces blood glucose and lactate and improves neurologic outcomes in patients with severe traumatic brain injury[J].J Crit Care，2011，26：311-315.
[29] Meier R，Bechir M，Ludwig S，et al. Differential temporal profle of lowered blood glucose levels（3.5 to 6.5 mmol/l versus 5 to 8 mmol/l）in patients with severe traumatic brain injury[J]. Crit Care，2008，12：R98.
[30] 徐军，冯江，李键，等.强化胰岛素治疗对重症颅脑损伤高血糖水平与预后的影响[J].中西医结合心血管病杂志，2016，14（3）：328-330.
[31] 冯建航，李建华，林球潤，等.强化胰岛素治疗重型颅脑损伤的前瞻性研究[J].岭南现代临床外科，2015，15（2）：175-178.
[32] Zhi D，Zhang S，Lin X.Study on therapeutic mechanism and clinical effect of mild hypothermia in patients with severe head injury[J]. Surg Neurol，2003，59：381-385.
[33] Zhang H，Wang X，Li Y，et al.Naloxone for severe traumatic brain injury：A meta-analysis[J]. PloS one，2014， 9：e113093.
[34] Boone MD，Oren-Grinberg A，Robinson TM，et al.Mannitol or hypertonic saline in the setting of traumatic brain injury：What have we learned[J]. Surg Neurol Int，2015， 6：177.
[35] Zhang L，Mendoza Sassi RA，Klassen TP，et al.Nebulized hypertonic saline for actue bronchiolitis：A systematic review[J].Pediatrics，2015，136：687-701.
[36] 薛慧，李强.胰高血糖素样肽1受体激动剂对血糖波动和氧化应激的影响[J].中国综合临床，2016，8（32）：746-749.
（收稿日期：2017-03-16）
[关键词] 高血糖；创伤性脑损伤；血糖控制；并发症；营养支持
[中图分类号] R651.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）17-0165-04
[Abstract] Complications such as high blood sugar often occur in patients with traumatic brain injury，which are associated with poor clinical outcomes and high mortality of patients. However， so far， the control range of the best and safe blood sugar has not yet identified and implemented. This paper reviewed the mechanism of hyperglycemia after craniocerebral injury and discussed how it could lead to poor prognosis in patients. In addition， the article reviewed the management of hyperglycemia after traumatic craniocerebral injury， including nutritional support， blood glucose control， cooling therapy. Exploring reasonable target range of glycemic control has important clinical implications for the recovery of patients with severe craniocerebral injury.
[Key words] Hyperglycemia； Traumatic craniocerebral injury； Glycemic control； Complications； Nutritional support
创伤性颅脑损伤是导致成年人死亡的关键因素[1]。由于科技的进步，交通事业快速发展等，创伤性颅脑损伤的发生率有逐年增加的趋势[2]，该损伤可分为原发性损伤和继发性损伤。原发性损伤是由一个物理因素直接作用于头部，导致相邻组织的压缩和剪切，可伴有意识丧失。继发性损伤是发生在原发性损伤后的数小时或数天，包括头部和全身性并发症。其中头部并发症包括脑疝、高颅压、感染、Ca2 超载、血管痉挛等。全身性并发症包括低氧血症[3]、低血压、高血压、高血糖和低血糖[4]等。在继发性并发症中，高血糖是一种最普遍的并发症，而且与患者的预后密切相关。高血糖与缺血性卒中、蛛网膜下腔出血、脑出血患者的不良预后之间也存在联系[5]。有研究指出，颅脑损伤后24 h内高血糖的发生率为14%，而重型颅脑损伤后高血糖的发生率达55.76%～76.4%[6]。而且高血糖与其他并发症有一定关系，控制血糖对减少创伤性颅脑损伤的并发症有重要意义。葡萄糖是人脑组织的主要能量来源[7]，与人体的其他细胞相比，脑细胞对葡萄糖的依赖性更大，其进入脑组织需要借助血脑屏障上的葡萄糖受体的帮助。因此葡萄糖代谢障碍可引起严重的中枢神经系统病变[8]。颅脑创伤后高血糖的研究及治疗对改善患者的预后有重要意义。本文总结了颅脑损伤后高血糖发生的可能机制及相应的治疗方法，以期为临床治疗方法提供参考。
1 颅脑损伤后出现高血糖的机制
创伤性颅脑损伤后继发高血糖的具体机制尚未完全明了，目前有多种可能的机制。
1.1 应激反应
颅脑外伤后高血糖的发生机制较多，其中研究较多的机制是颅脑损伤后应激反应导致的高血糖。无糖尿病史的患者，在颅脑损伤后可出现血糖水平的升高，称为应激性高血糖。国内标准为：入院后随机2次或者2次以上空腹血糖≥6.9 mmol/L，或者随机血糖≥11.1 mmol/L，排除甲亢、急性胰腺炎等导致的高血糖[6]。在颅脑外伤后，患者出现应激反应，引起下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴和交感-肾上腺髓质轴兴奋，导致相应的应激激素水平升高（如糖皮质激素、胰高血糖素、儿茶酚胺等），这些激素有升高血糖的作用，进而引起糖原分解和糖异生增加，使血糖水平升高。同时，应激反应可以损伤胰岛B细胞，导致胰岛素分泌不足。同时应激反应也可降低周围组织对胰岛素的敏感性，进而出现胰岛素抵抗或糖耐量降低，而机体为了维持正常代谢，从而使血糖水平升高[9-11]。
1.2 炎症反应
颅脑损伤后出现全身炎症反应综合征，在该过程中出现血糖水平的升高。炎症反应过程中释放多种炎症因子，如IL-6，TNF-α等[12]。研究表明TNF-α通过减少脂肪细胞特异性基因的表达和增加前脂肪细胞特异性基因的表达，导致胰岛素抵抗和高血糖。此外，炎症反应增加促肾上腺皮质激素释放激素的水平，促进垂体分泌促肾上腺皮质激素，继而引起糖皮质激素的释放，最终升高血糖。在炎症反应过程中激活的NO，促进肾上腺糖皮质激素的释放，最终引起高血糖[13]。而高血糖和炎症反应的确切机制还不清楚。
1.3 垂體及下丘脑功能障碍 临床医生很少注意到颅脑外伤后导致的垂体及下丘脑功能障碍。近年来，由于颅脑损伤后垂体或下丘脑的损伤的发生率增加，以及由此导致高的死亡率和致残率[14]，该问题逐渐引起关注。颅脑损伤导致的下丘脑-垂体功能的障碍，进而引起相应的激素分泌紊乱，增加糖异生和降低机体对胰岛素的敏感性，也加重了糖代谢的紊乱。
除上述因素外，还有其他因素可以导致颅脑损伤后高血糖的发生。如手术、麻醉、治疗方法及心理因素等[15]。含糖溶液常作为药物的载体输注体内，此时可不同程度的引起血糖水平的升高。糖皮质激素对减轻颅脑水肿和保护脑组织有重要作用，因此常用于颅脑损伤的治疗，但糖皮质激素亦能增加糖异生，进而升高血糖水平。
2 高血糖与颅脑外伤患者的预后
较多的国内外临床研究表明颅脑损伤后患者血糖水平与患者的预后呈现负相关[16]。高血糖可降低机体的免疫功能、损害线粒体功能等，对颅脑损伤患者的预后不利。此外血pH水平与颅脑损伤后的高血糖水平有一定关系[17]，且是颅脑损伤后患者高死亡率的独立危险因素[18]。
2.1 乳酸酸中毒
在颅脑损伤早期，局部血流减慢。在缺血缺氧的环境中，高血糖抑制三羧酸循环，导致乳酸增多，内环境pH紊乱。同时损伤的神经元不能很好地利用葡萄糖，导致血糖水平升高，进而增加血中乳酸水平。颅脑损伤的患者可致体温调节中枢的损坏，而且后期可能有不同程度的感染进而引起发热，加重脑组织的耗氧量及乳酸堆积。同时由于损伤导致局部脑组织对葡萄糖的利用增加，反射性的加剧血糖水平的升高。而脑组织局部的乳酸聚集导致神经元代谢紊乱甚至破坏血脑屏障，加重神经系统损伤。
2.2 电解质紊乱
颅脑损伤后不久，由于能量代谢的紊乱及乳酸酸中毒，导致细胞内游离脂肪酸及谷氨酸等增加，过多的谷氨酸促进Na 、Ca2 进入细胞内。细胞内的Ca2 超载通过激活磷酸酶引起细胞损伤。星型胶质细胞摄取细胞外过多的谷氨酸，导致细胞内的谷氨酸增加，引起细胞中毒。此外，细胞外过多的谷氨酸，导致细胞膜上的谷氨酸转运体及谷氨酸-门冬氨酸转运体的表达下降，細胞内Na 逆向转运。胶质细胞释放过多的谷氨酸，加重毒性。此外大量的乳酸聚集导致能量的合成减少，Na -K 泵功能障碍，引起细胞水种和脑疝，危害患者的生命。同时，颅脑损伤导致的下丘脑-垂体功能等的障碍，可引起抗利尿激素异常分泌及脑性耗盐综合征等，引起电解质紊乱。
2.3 炎症反应
颅脑损伤后高血糖的发生与炎症因子增加有关[19]。高血糖可促进炎症因子的释放，这些炎症因子广泛存在于外周血、脑脊液等体液中[20]，血糖水平越高，脑组织及全身的炎症反应就可能越重，进而加剧脑损伤，且急性血糖波动更能促进炎症反应[21]。实验表明，高糖培养基可以降低人单核细胞的抗氧化能力，增加其DNA的氧化损伤[22]。颅脑损伤后的小胶质细胞的激活和内皮细胞的损伤可以导致颅脑损伤如脑水肿等。
颅脑损伤后的高血糖还会导致其他相关的并发症，如血液黏度增加、小血管扩散障碍，进而引起局部的缺血缺氧等[23]。
3 颅脑损伤后高血糖的治疗
颅脑损伤后继发的高血糖对机体不利，降低血糖水平是治疗的关键，胰岛素的使用是基础。近年来，多数学者提倡综合疗法。对于重型颅脑损伤的患者，综合评价其病情后，可积极采取手术治疗，迅速解除下丘脑等重要部位的压迫，减轻对其造成的损伤，对预防或改善患者的高血糖并发症有重要意义。同时也应该采取积极的非手术方法，改善不良预后。
3.1 营养支持
严重颅脑外伤患者通常存在高分解代谢和高血糖状态，并可能有胃肠道功能障碍[24]。营养不足与颅脑损伤患者的高死亡率有关，早期有效的营养支持对改善患者的预后有重要意义。肠内营养比肠外营养更有优势，研究指出，提供日需量的30%～60%即可达到保护胃肠道黏膜的目的[25]。同时低热量的肠道内营养对改善颅脑损伤后高血糖有重要意义[26]。但在治疗过程中要严格控制各种途径的葡萄糖摄入量[27]。
3.2 血糖控制
多元回归分析表明，血糖水平超过10 mmol/L是颅脑损伤后患者预后不良的独立危险因素[28]。胰岛素可增加组织对葡萄糖的利用，降低颅脑外伤后高血糖对脑细胞的损害。由于颅脑外伤后导致的胰岛素抵抗，通常使用外源性胰岛素和动态血糖监测法治疗颅脑损伤后的高血糖[29]。但是对于重型颅脑损伤的患者，使用外源性胰岛素可能会引起或加重患者的继发性脑损伤。研究指出，强化胰岛素治疗可降低颅脑损伤后高血糖的发生率，改善患者的预后[30]。因此血糖控制成为研究的重点。研究指出，血糖控制在正常范围内可以降低患者的病死率，改善患者的预后[31]。而有研究指出在颅脑损伤的早期，轻度的血糖升高（5～8 mmol/L）对患者是有利的，而在后期的恢复阶段，较低的血糖（3.5～6.5 mmol/L）对患者有利[32]。在治疗过程中，要精细调节及动态监测血糖的水平。但颅脑损伤后血糖水平的控制仍有争议，需要进一步探讨。
3.3 其他疗法
颅脑外伤后高血糖的治疗还有其他方法。一项随机对照研究发现，在治疗重型颅脑损伤患者时，24 h内给予亚低温（32.0°C～35.0°C）疗法组，与对照组相比血糖水平和高颅压发生率较低[32]。应用纳络酮可以改善颅脑损伤后患者的炎症反应及脑代谢，纳洛酮可以减轻Ca2 超载，抑制兴奋性氨基酸的毒性[33]。甘露醇或高渗性盐水对降低颅脑外伤后的高颅压有重要作用[34]，同时，高渗盐水对应激反应等造成的细胞损伤等有一定的保护作用[35]。胰高血糖素样肽1受体激动剂可减轻氧化应激反应，预防高血糖引起的不良反应[36]。
4 展望
高血糖是一种常见的颅脑外伤后的并发症，其对患者的预后有重要意义。目前对于该并发症的发生机制及治疗方法的研究尚不完善，要进一步探索最佳的、最安全的血糖范围，以方便血糖控制及进一步研究重型颅脑损伤后脑细胞代谢与高血糖的关系，从而更好地改善颅脑损伤患者的预后。 [参考文献]
[1] Wong VS，Langley B. Epigenetic changes following traumatic brain injury and their implications for outcome， recovery and therapy[J].Neurosci Lett，2016，20（625）：26-33.
[2] 庄强，曲存城，梁文芝，等.重型颅腑损伤术中急性脑膨出21例临床分析[J].中华医学杂，2011，91（9）：608-611.
[3] Chesnut RM.Secondary brain insults after head injury：Clinical perspectives[J]. New Horiz，1995，3：366-375.
[4] Jeremitsky E， Omert L，Dunham CM，et al.Harbingers of poor outcome the dayafter severe brain injury：Hypothermia，hypoxia，and hypoperfusion[J].J Trauma， 2003，54：312-319.
[5] Guo X，Li H，Zhang Z，et al.Hyperglycemia and mortality risk in patients with primary intracerebral hemorrhage：A meta-analysis[J]. Mol Neurobiol，2015，53（4）：2269-2275.
[6] 施小红.重颅脑损伤患者应激性高血糖的护理进展[J].中华现代护理杂志，2013，19（28）：3563-3566.
[7] Falkowska A，Gutowska I，Goschorska M，et al.Energy metabolism of the brain，Including the cooperation between astrocytes and neurons，especially in the context of glycogen metabolism[J]. Int J Mol Sci，2015，16：25959-25981.
[8] Kuo T，McQueen A，Chen TC，et al.Regulation of glucose homeostasis by glucocorticoids[J]. Adv Exp Med Biol，2015，872：99-126.
[9] Bosarge PL，Shoultz TH，Griffn RL，et al.Stressinduced hyperglycemia is associated with higher mortality in severe traumatic brain injury[J]. J Trauma Acute Care Surg，2015，79：289-294.
[10] 孫来芳，王志翔，朱烈烈，等.创伤性脑损伤大鼠脂肪组织抵抗素水平与糖代谢水平的相关性研究[J].中华创伤杂志，2014，30（12）：1240-1244.
[11] 马俊勋，赵晓东，姚咏明，等.胰岛素强化治疗在外伤后应激性高血糖的最新研究进展[J].中国急救医学，2012， 32（4）：360-363.
[12] Weaver LC，Bao F，Dekaban GA，et al. CD11d integrin blockade reduces the systemic in ammatory response syndrome after traumatic brain injury in rats[J].Exp Neurol，2015，271：409-422.
[13] Gadek-Michalska A，Tadeusz J，Rachwalska P，et al. Cytokines，prostaglandins and nitric oxide in the regulation of stress-response systems[J].Pharmacol Rep，2013，65：1655-1662.
[14] Dusick JR，Wang C，Cohan P，et al.Pathophysiology of hypopituitarism in the setting of brain injury[J]. Pituitary，2012，15：2-9.
[15] Broshek DK，De Marco AP，Freeman JR. A review of post-concussion syndrome and psychological factors associated with concussion[J]. Brain Inj，2015，29：228-237.
[16] Rovlias A，Kotsou S.The influence of hyperglycemia on neurological outcome in patients with severe head injury[J].Neurosurgery，2000，46：335-342.
[17] Seyed Saadat SM，Bidabadi E，Seyed Saadat SN，et al. Association of persistent hyperglycemia with outcome of severe traumatic brain injury in pediatric population[J]. Childs Nerv Syst，2012，28：1773-1777. [18] Salim A，Hadjizacharia P，Dubose J，et al.Persistent hyperglycemia in severe traumatic brain injury：An independent predictor of outcome[J]. Am Surg，2009，75：25-29.
[19] Rovegno M，Soto PA，Saez JC，et al.Biological mechanisms involved in the spread of traumatic brain damage[J].Med Intensiva，2012，36：37-44.
[20] Kumar A，Loane DJ. Neuroinflammation after traumatic brain injury：Opportunities for therapeutic intervention[J].Brain Behav Immun，2012，26：1191-1201.
[21] Zhang W，Zhao S，Li Y，et al.Actual blood glucose fluctuation induces myocardial apoptosis through oxidative stress and nuclear factor-kB activation[J].Cardiology，2013，124（1）：11-17.
[22] Laubertova L，Konarikova K，Gbelcova H，et al.Effect of walnut oil on hyperglycemiainduced oxidative stress and pro-inflammatory cytokines production[J]. Eur J Nutr，2015， 54：291-299.
[23] Diringer MN，Scalfani MT，Zazulia AR，et al. Effect of mannitol on cerebral blood volume in patients with head injury[J]. Neurosurgery，2012，70：1215-1219.
[24] Haddad SH，Arabi YM.Critical care management of severe traumatic brain injury in adults[J]. Scand J Trauma Resusc Emerg Med，2012，20：12.
[25] 伍晓汀，陈博.临床营养支持策略的变迁[J].中国实用外科杂志，2011，31（1）：25-28.
[26] 陈玮，李尧，王芬芬，等.低热量肠内营养对急性期重型创伤性脑损伤患者的疗效[J].中华创伤杂志，2016，32（2）：124-127.
[27] Bilotta F，Rosa G. Glycemia management in critical care patients[J]. World J Diabetes，2012，3：130-134.
[28] Zhao QJ，Zhang XG，Wang LX. Mild hypothermia therapy reduces blood glucose and lactate and improves neurologic outcomes in patients with severe traumatic brain injury[J].J Crit Care，2011，26：311-315.
[29] Meier R，Bechir M，Ludwig S，et al. Differential temporal profle of lowered blood glucose levels（3.5 to 6.5 mmol/l versus 5 to 8 mmol/l）in patients with severe traumatic brain injury[J]. Crit Care，2008，12：R98.
[30] 徐军，冯江，李键，等.强化胰岛素治疗对重症颅脑损伤高血糖水平与预后的影响[J].中西医结合心血管病杂志，2016，14（3）：328-330.
[31] 冯建航，李建华，林球潤，等.强化胰岛素治疗重型颅脑损伤的前瞻性研究[J].岭南现代临床外科，2015，15（2）：175-178.
[32] Zhi D，Zhang S，Lin X.Study on therapeutic mechanism and clinical effect of mild hypothermia in patients with severe head injury[J]. Surg Neurol，2003，59：381-385.
[33] Zhang H，Wang X，Li Y，et al.Naloxone for severe traumatic brain injury：A meta-analysis[J]. PloS one，2014， 9：e113093.
[34] Boone MD，Oren-Grinberg A，Robinson TM，et al.Mannitol or hypertonic saline in the setting of traumatic brain injury：What have we learned[J]. Surg Neurol Int，2015， 6：177.
[35] Zhang L，Mendoza Sassi RA，Klassen TP，et al.Nebulized hypertonic saline for actue bronchiolitis：A systematic review[J].Pediatrics，2015，136：687-701.
[36] 薛慧，李强.胰高血糖素样肽1受体激动剂对血糖波动和氧化应激的影响[J].中国综合临床，2016，8（32）：746-749.
（收稿日期：2017-03-16）