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摘要：腹腔脂肪型丝氨酸蛋白酶抑制剂（Vaspin）是新近发现的一种脂肪细胞因子，属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族成员，具有胰岛素增敏效用，主要由内脏脂肪组织生成。研究发现多种因素能够影响vaspin的表达，如性别、年龄、饮食、运动、药物及激素等。Vaspin与临床疾病亦有密切关系，在多种疾病中vaspin水平会发生改变。本综述主要阐述vaspin与心血管疾病的研究进展。
关键词：Vaspin；脂肪因子内脏脂肪组织；心血管疾病；肥胖；糖尿病近年研究发现，脂肪组织不仅是一个参与能量代谢的器官，也是一个活跃的内分泌器官，可分泌多种脂肪因子，包括瘦素、网膜素（omentin）、内脏脂肪素（visfatin）、chemerin和vaspin是最新确定的脂肪因子。通过这些活性物质与其他组织进行信号传递，参与多种代谢性疾病（如肥胖、糖尿病、心血管疾病）的发生发展。本文就vaspin与心血管疾病的临床研究进展作一综述。
1、 关于Vaspin的简介
Vaspin是日本学者Hida等运用差异筛选基因方法，首先在2型糖尿病肥胖大鼠动物模型（Ostuka Long-Evans Tokushima Fatty rat，OLETF大鼠）的内脏白色脂肪组织中分离出来的脂肪因子[1]。其蛋白结构与丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族相似，故命名为vaspin（visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor）——内脏脂肪组织来源的丝氨酸蛋白酶抑制剂。[1]
人、小鼠、大鼠vaspin的cDNA分别由1245、1242、1236个核苷酸组成其开放阅读框，蛋白质分别有由415、414、412个氨基酸组成[2]。人的vaspin PI值为9.26，蛋白相对分子量为45200KD。SWISS-MODEL蛋白质结构的同源建模预测得出，vaspin由3个α螺旋、3个β折叠和1个反应中心环组成其蛋白，具有丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的典型特征[2}。
Hida等[2]认为vaspin在肥胖大鼠的内脏白色脂肪组织特异性表达。但Kloting等[3]在肥胖者的内脏及皮下脂肪组织均测到vaspin mRNA的表达，且发现内脏组织表达的水平高于皮下脂肪组织。而另外有文献报道在人的胃[4]、肝、胰[5]及C57BL/6小鼠的下丘脑[4]中均有表达。故vaspin能在多器官内表达。
2、 影响Vaspin表达的因素
2.1性别及年龄对vaspin的影响：① 根据对不同生理状态下大鼠研究发现[6]，雌、雄两种大鼠vaspin mRNA都在出生后45天达高峰，并且雌性含量高于雄性。②A Ko rner等[7]对青少年研究发现，女孩vaspin含量明显高于男孩，女孩随年龄增长和青春期发育vaspin水平升高，而男孩无这种动态改变。③根据一些研究结果表明成年女性vaspin水平高于成年男性[8]，[9]，[10]。所以性别和年龄是vaspin水平的重要的独立预测因子，尽管目前不清楚性别和年龄差异的原因，但是vaspin与性别及年龄的关系在临床实验中必须考虑。
2.2药物对vaspin的影响：①Hida等[2]用噻唑烷二酮治疗30周龄肥胖的OLETF大鼠，结果发现皮下白色脂肪组织中vaspin水平上升，而内脏白色脂肪组织vaspin却下降。②用胰岛素治疗30周龄肥胖的OLETF大鼠，得到同样的实验结果[2]。③Gonz‘alez等[6]研究发现注射胰岛素增敏剂二甲双胍三周，白色脂肪组织vaspin水平上升。实验被证实是通过增加葡萄糖运载体-1和葡萄糖运载体-4的表达而达到治疗效果的。
2.3运动及饮食对vaspin的影响：①根据Jin-Kyung Cho等[11]的实验结果发现肥胖做低度有氧运动的青年vaspin水平高于中度有氧运动组；而中度及重度有氧运动组与非肥胖组vaspin水平无明显差别。表明肥胖并少做有氧运动可以让vaspin升高。②Andreas Oberbach等[12]实验结果表明体育锻炼是通过活性氧感应增加胰岛素敏感性。③Wang you-min等[13]实验结果表明限制能量摄入可以提高胰岛素的敏感性，从而上调vaspin的表达。④Eunheui Jeong等[14]结果表明能量摄入本身抑制血清vaspin的表达。所以，vaspin在调节营养平衡和体重稳定中有重要的作用，但作用机制有待一步研究。
2.4 脂代谢对vaspin的影响：有些学者在研究糖尿病患者vaspin水平变化中发现，糖尿病患者中vaspin水平与高密度脂蛋白[10]及甘油三酯浓度[8][15]呈正相关。从而提示vaspin与脂代谢有密切关系，但是其调节机制尚不清楚。
3、 vaspin与心血管疾病的联系
Nikolaos P.E.Kadoglou等[16]选择108位无症状的冠心病患者与65位年龄性别相匹配的健康者，研究发现冠心病患者Vaspin水平明显低于健康对照组，还证实冠心病的血管病变数量与血清Vaspin成倒数相关关系。A Ko ener等[7]发现vaspin与血压有负相关关系，低vaspin水平与内皮功能受损有关。Li等[17]研究发现不稳定型心绞痛患者vaspin水平明显降低，并与冠心病的严重程度有关。
但目前vaspin在动脉粥样硬化的作用机制尚不清楚。①Vaspin可能通过抑制HAECs凋亡保护血管内皮细胞，这提示vaspin在动脉粥样硬化过程中有直接保护作用[18]。②高脂血症患者合并中度血管心血管事件风险的患者，与改变生活方式相比，服用阿托伐他汀钙更能明显增加血清vaspin水平[19]，这也佐证了vaspin水平与血管疾病有关系。③Vaspin可能是通过减少验证炎症的发生及改善胰岛素抵抗来发挥血管保护作用，文献报道vaspin抑制炎性因子TNF-α等[2][13]的表达，并有研究发现vaspin与IL-6明显相关[20]，所以vaspin发挥了重要的抗炎作用，有益于斑块的稳定。④脂肪因子可能通过影响内皮细胞功能、动脉平滑肌细胞功能和血管壁的巨噬细胞功能从而直接影响血管壁的平衡稳态。 参考文献：
[1]Hida ，K，Wada J，Zhang H，etal.Identification of genes specifically expressed in t he accumnlated visceral adipose tissue of OL ETF rat s.J Lipid Res，2000，41：161521622.
[2]Hida K，Wada J，Eguchi J，etal. Visceral adiposetissue-derived serine protease inhibitor：a unique-insulin-sensitizing adipocytokine in obesity[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2005，102（30）：10610-10615.
[3]Kloting N，Berndt J，Kralisch S，etal.Vaspin gene expession in human adipose tissue：association wit h obesity and type 2 diabetes.Biochem Biophys Res Commun，2006，339：4302436.
[4]Kloting N，Kovacs P，Kern M，etal.Central vaspin administration acutely reduces food intake and has sustained blood glucose-lowering effect[J].Diabetologia，2011，54[7]：1819-1823.
[5]Korner A，Neef M，Friebe D，etal.Vaspin is related to gender，puberty and deteriorating insulin sensitivity in children[J].Int J Obes（Lond），2011，35（4）：578-586.
[6]Gonzalez CR，Caminos JE，Vazquez MJ，Garces MF，Cepeda LA，Angel A etal.Regulation of visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor by nutritional status，metformin，gender and pituitary factors in rat white adipose tissue.J Physiol 2009；587：3741-3750.
[7]A Korner，M Neef，D Friebe，etal.Vaspin is related to gender，puberty and deteriorating insulin sensitivity in children.International Journal of Obesity（2010）1-9.
[8]Youn BS，Kloting N，Kratzsch J，Lee N，Park JW，Song ES etal .Serum vaspin concentrations in human obesity and type 2 diabetes.Diabetes 2008；57：372-377.
[9]SeegerJ，ZiegelmeierM，BachmannA，LossnerU，Kratzsch J，etal.Serum levels of the adipokine vaspin in relation to metabolic and renal parameters.J Clin Endocrinol Metab 2008；93；247-251
[10]Ye Y，Hou XH，Pan XP，Lu JX，Jia WP.Serum vaspin level in relation to postprandial plasma glucose concentration in subjects with diabetes.Chin Med J（Engl）2009；122：2530-2533.
[11]Jin-Kyung Cho .Tae-Kyung Han.Hyun-Sik Kang.Combined effects of body mass index and cardio/respiratory fitness on serum vaspin concentrations in Korean young men.Eur J Appl Physiol（2010）108：347-353
[12]AndreasOberbacha，KatharinaKirscha，StefanieLehmanna，etal.Serum Vaspin Concentrations Are Decreased after Exercise-Induced Oxidative Stress.Obes Facts 2010；3：328-331
[13]WANGYou-min，WANGWen-ping，WAGLi-ping。Calorie control increased vaspin levels of serum and periepididymal adipose tissue in diet-induced obese rats in association with serum free fatty acid and tumor necrosis factor alpha。Chinese Medical Journal 2010；123（7）：936-941 [14]Eunheui Jeong，Byung-Soo Youn，Dong Woo Kim。Circadian Rhythm of Serum Vaspin in Healthy Male Volunteers：RelationtoMealsJClinEdocrinolMetab951869-1875，2010）
[15]Suleymanoglu S，Tascilar E，Pirgon O，Tapan S，Meral C，Abaci A.Vaspin and its correlation with insulin sensitivity indices in obese children. Diabetes Res Clin Pract 2009；84：325-328
[16]N.P.E.Kadoglou etal.Serum levels of vaspin and visfatin in patients with coronary artery disease-Kozani study.Clinica Chimica Acta 412（2011）48-52
[17]Li HL，Peng WH，Cui ST，etal.Vaspin plasma concentrations and mRNA expressions in patients with stable and unstable angina pectoris[J].Clin Chem Lab Med，2011，49（9）：1547-1554.
[18]Hu L，Sun Y，Hu J.Catalpol inhibits apoptosis in hydrogen peroxide-induced endothelium by activating the P13K/Akt signaling pathway and modulating expression of Bcl-2 and Bax[J].Eur J Pharmacol，2011，628（1-3）：155-163
[19]Kadoglou NP，Vrabas IS，Kapelouzou A，etal.Impact of atorvastatin on serum vaspin levels in hypercholesterolemic patients with moderate cardiovascular risk[J]. Regul Pept，2011，170（1-3）：57-61
[20]EL-MESALLAMYHO，KASSEMDHEL-DE-MERDASHE，etal， Vaspin and visfatin/Nampt are interesting interrelated adipokines playing a role in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus[J].Metabolism，2010，60：63-70
关键词：Vaspin；脂肪因子内脏脂肪组织；心血管疾病；肥胖；糖尿病近年研究发现，脂肪组织不仅是一个参与能量代谢的器官，也是一个活跃的内分泌器官，可分泌多种脂肪因子，包括瘦素、网膜素（omentin）、内脏脂肪素（visfatin）、chemerin和vaspin是最新确定的脂肪因子。通过这些活性物质与其他组织进行信号传递，参与多种代谢性疾病（如肥胖、糖尿病、心血管疾病）的发生发展。本文就vaspin与心血管疾病的临床研究进展作一综述。
1、 关于Vaspin的简介
Vaspin是日本学者Hida等运用差异筛选基因方法，首先在2型糖尿病肥胖大鼠动物模型（Ostuka Long-Evans Tokushima Fatty rat，OLETF大鼠）的内脏白色脂肪组织中分离出来的脂肪因子[1]。其蛋白结构与丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族相似，故命名为vaspin（visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor）——内脏脂肪组织来源的丝氨酸蛋白酶抑制剂。[1]
人、小鼠、大鼠vaspin的cDNA分别由1245、1242、1236个核苷酸组成其开放阅读框，蛋白质分别有由415、414、412个氨基酸组成[2]。人的vaspin PI值为9.26，蛋白相对分子量为45200KD。SWISS-MODEL蛋白质结构的同源建模预测得出，vaspin由3个α螺旋、3个β折叠和1个反应中心环组成其蛋白，具有丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的典型特征[2}。
Hida等[2]认为vaspin在肥胖大鼠的内脏白色脂肪组织特异性表达。但Kloting等[3]在肥胖者的内脏及皮下脂肪组织均测到vaspin mRNA的表达，且发现内脏组织表达的水平高于皮下脂肪组织。而另外有文献报道在人的胃[4]、肝、胰[5]及C57BL/6小鼠的下丘脑[4]中均有表达。故vaspin能在多器官内表达。
2、 影响Vaspin表达的因素
2.1性别及年龄对vaspin的影响：① 根据对不同生理状态下大鼠研究发现[6]，雌、雄两种大鼠vaspin mRNA都在出生后45天达高峰，并且雌性含量高于雄性。②A Ko rner等[7]对青少年研究发现，女孩vaspin含量明显高于男孩，女孩随年龄增长和青春期发育vaspin水平升高，而男孩无这种动态改变。③根据一些研究结果表明成年女性vaspin水平高于成年男性[8]，[9]，[10]。所以性别和年龄是vaspin水平的重要的独立预测因子，尽管目前不清楚性别和年龄差异的原因，但是vaspin与性别及年龄的关系在临床实验中必须考虑。
2.2药物对vaspin的影响：①Hida等[2]用噻唑烷二酮治疗30周龄肥胖的OLETF大鼠，结果发现皮下白色脂肪组织中vaspin水平上升，而内脏白色脂肪组织vaspin却下降。②用胰岛素治疗30周龄肥胖的OLETF大鼠，得到同样的实验结果[2]。③Gonz‘alez等[6]研究发现注射胰岛素增敏剂二甲双胍三周，白色脂肪组织vaspin水平上升。实验被证实是通过增加葡萄糖运载体-1和葡萄糖运载体-4的表达而达到治疗效果的。
2.3运动及饮食对vaspin的影响：①根据Jin-Kyung Cho等[11]的实验结果发现肥胖做低度有氧运动的青年vaspin水平高于中度有氧运动组；而中度及重度有氧运动组与非肥胖组vaspin水平无明显差别。表明肥胖并少做有氧运动可以让vaspin升高。②Andreas Oberbach等[12]实验结果表明体育锻炼是通过活性氧感应增加胰岛素敏感性。③Wang you-min等[13]实验结果表明限制能量摄入可以提高胰岛素的敏感性，从而上调vaspin的表达。④Eunheui Jeong等[14]结果表明能量摄入本身抑制血清vaspin的表达。所以，vaspin在调节营养平衡和体重稳定中有重要的作用，但作用机制有待一步研究。
2.4 脂代谢对vaspin的影响：有些学者在研究糖尿病患者vaspin水平变化中发现，糖尿病患者中vaspin水平与高密度脂蛋白[10]及甘油三酯浓度[8][15]呈正相关。从而提示vaspin与脂代谢有密切关系，但是其调节机制尚不清楚。
3、 vaspin与心血管疾病的联系
Nikolaos P.E.Kadoglou等[16]选择108位无症状的冠心病患者与65位年龄性别相匹配的健康者，研究发现冠心病患者Vaspin水平明显低于健康对照组，还证实冠心病的血管病变数量与血清Vaspin成倒数相关关系。A Ko ener等[7]发现vaspin与血压有负相关关系，低vaspin水平与内皮功能受损有关。Li等[17]研究发现不稳定型心绞痛患者vaspin水平明显降低，并与冠心病的严重程度有关。
但目前vaspin在动脉粥样硬化的作用机制尚不清楚。①Vaspin可能通过抑制HAECs凋亡保护血管内皮细胞，这提示vaspin在动脉粥样硬化过程中有直接保护作用[18]。②高脂血症患者合并中度血管心血管事件风险的患者，与改变生活方式相比，服用阿托伐他汀钙更能明显增加血清vaspin水平[19]，这也佐证了vaspin水平与血管疾病有关系。③Vaspin可能是通过减少验证炎症的发生及改善胰岛素抵抗来发挥血管保护作用，文献报道vaspin抑制炎性因子TNF-α等[2][13]的表达，并有研究发现vaspin与IL-6明显相关[20]，所以vaspin发挥了重要的抗炎作用，有益于斑块的稳定。④脂肪因子可能通过影响内皮细胞功能、动脉平滑肌细胞功能和血管壁的巨噬细胞功能从而直接影响血管壁的平衡稳态。 参考文献：
[1]Hida ，K，Wada J，Zhang H，etal.Identification of genes specifically expressed in t he accumnlated visceral adipose tissue of OL ETF rat s.J Lipid Res，2000，41：161521622.
[2]Hida K，Wada J，Eguchi J，etal. Visceral adiposetissue-derived serine protease inhibitor：a unique-insulin-sensitizing adipocytokine in obesity[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2005，102（30）：10610-10615.
[3]Kloting N，Berndt J，Kralisch S，etal.Vaspin gene expession in human adipose tissue：association wit h obesity and type 2 diabetes.Biochem Biophys Res Commun，2006，339：4302436.
[4]Kloting N，Kovacs P，Kern M，etal.Central vaspin administration acutely reduces food intake and has sustained blood glucose-lowering effect[J].Diabetologia，2011，54[7]：1819-1823.
[5]Korner A，Neef M，Friebe D，etal.Vaspin is related to gender，puberty and deteriorating insulin sensitivity in children[J].Int J Obes（Lond），2011，35（4）：578-586.
[6]Gonzalez CR，Caminos JE，Vazquez MJ，Garces MF，Cepeda LA，Angel A etal.Regulation of visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor by nutritional status，metformin，gender and pituitary factors in rat white adipose tissue.J Physiol 2009；587：3741-3750.
[7]A Korner，M Neef，D Friebe，etal.Vaspin is related to gender，puberty and deteriorating insulin sensitivity in children.International Journal of Obesity（2010）1-9.
[8]Youn BS，Kloting N，Kratzsch J，Lee N，Park JW，Song ES etal .Serum vaspin concentrations in human obesity and type 2 diabetes.Diabetes 2008；57：372-377.
[9]SeegerJ，ZiegelmeierM，BachmannA，LossnerU，Kratzsch J，etal.Serum levels of the adipokine vaspin in relation to metabolic and renal parameters.J Clin Endocrinol Metab 2008；93；247-251
[10]Ye Y，Hou XH，Pan XP，Lu JX，Jia WP.Serum vaspin level in relation to postprandial plasma glucose concentration in subjects with diabetes.Chin Med J（Engl）2009；122：2530-2533.
[11]Jin-Kyung Cho .Tae-Kyung Han.Hyun-Sik Kang.Combined effects of body mass index and cardio/respiratory fitness on serum vaspin concentrations in Korean young men.Eur J Appl Physiol（2010）108：347-353
[12]AndreasOberbacha，KatharinaKirscha，StefanieLehmanna，etal.Serum Vaspin Concentrations Are Decreased after Exercise-Induced Oxidative Stress.Obes Facts 2010；3：328-331
[13]WANGYou-min，WANGWen-ping，WAGLi-ping。Calorie control increased vaspin levels of serum and periepididymal adipose tissue in diet-induced obese rats in association with serum free fatty acid and tumor necrosis factor alpha。Chinese Medical Journal 2010；123（7）：936-941 [14]Eunheui Jeong，Byung-Soo Youn，Dong Woo Kim。Circadian Rhythm of Serum Vaspin in Healthy Male Volunteers：RelationtoMealsJClinEdocrinolMetab951869-1875，2010）
[15]Suleymanoglu S，Tascilar E，Pirgon O，Tapan S，Meral C，Abaci A.Vaspin and its correlation with insulin sensitivity indices in obese children. Diabetes Res Clin Pract 2009；84：325-328
[16]N.P.E.Kadoglou etal.Serum levels of vaspin and visfatin in patients with coronary artery disease-Kozani study.Clinica Chimica Acta 412（2011）48-52
[17]Li HL，Peng WH，Cui ST，etal.Vaspin plasma concentrations and mRNA expressions in patients with stable and unstable angina pectoris[J].Clin Chem Lab Med，2011，49（9）：1547-1554.
[18]Hu L，Sun Y，Hu J.Catalpol inhibits apoptosis in hydrogen peroxide-induced endothelium by activating the P13K/Akt signaling pathway and modulating expression of Bcl-2 and Bax[J].Eur J Pharmacol，2011，628（1-3）：155-163
[19]Kadoglou NP，Vrabas IS，Kapelouzou A，etal.Impact of atorvastatin on serum vaspin levels in hypercholesterolemic patients with moderate cardiovascular risk[J]. Regul Pept，2011，170（1-3）：57-61
[20]EL-MESALLAMYHO，KASSEMDHEL-DE-MERDASHE，etal， Vaspin and visfatin/Nampt are interesting interrelated adipokines playing a role in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus[J].Metabolism，2010，60：63-70