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中图分类号：R543.3 文献标识码：B 文章编号：1004-7484(2011)16-0133-03
血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)是一类主要由血管内皮细胞合成并分泌的糖蛋白，在血小板的黏附和聚集过程中均起着重要的作用，目前研究认为高血管性血友病因子(vWF)血症是冠心病（CHD）发生的危险因子，在冠状动脉血栓形成中具有重要意义，对急性冠状动脉综合征(ACS)有重要预测意义。近年来有关vWF的研究备受瞩目，现将vWF在冠心病中应用的关系的研究进展作一综述。
1 血管性血友病因子的生化功能
vWF由Erik A yon Willebrand于1926年首先发现，是一种由第12号染色体的短臂所编码的多聚糖蛋白[1]。它是一种由2050个氨基酸残基组成的多聚体糖蛋白，由A、B、C、D四种不同功能的结构域构成。其中，最重要的核心结构域为A结构域，由三个连续重复序列组成，分别为A1、A2和A3结构域。其中Al结构域是血小板膜糖蛋白受体GPIb／IX、肝素、硫酸脑苷酯和胶原蛋白的结合部位，而A3能结合I和ⅡI型的胶原蛋白，因此它们在血小板的黏附和聚集中起着重要的作用[2]。它由血管内皮细胞合成，储存于Weibel—Palade小体中，当血管内皮细胞损伤时vWF释放于血液中，因此vWF是血管内皮细胞损伤的分子标志物[3]。vWF 与暴露的内皮下组织结合，并通过结合特定血小板膜受体介导血小板黏附于血管内膜下层，启动血栓形成。vWF 分子像桥一样连接血小板，在内皮损伤处协助形成血小板血栓[4-5]。vWF还是凝血因子Ⅷ的携带者，对后者起稳定作用，防止Ⅷ过早的降解，促进血栓形成[6]。
2 血管性血友病因子与动脉粥样硬化
血管内皮受损后释放vwF，促进血小板与血管壁的相互作用，引起血小板黏附聚集，并释放多种血小板颗粒物质，其中血小板平滑肌细胞生长因子可刺激血管平滑肌细胞迁移增殖，伴间质分泌合成增多，利于脂质沉积，结果既加剧动脉粥样硬化，又加重原有血管病变处血栓形成危险[7]。血浆vwF水平低密度脂蛋白(LDL)及三酰甘油(TC)呈正相关[8]，而与高密度脂蛋白胆固醇(HDL～C)呈负相关[9]。vwF本身有致动脉粥样硬化的作用。Torbjom等[10]研究显示了vWF与动脉粥样硬化的弱的正相关关系。在一项针对857名伴有心血管危险因素，但无临床症状的中年人群的研究显示，与动脉粥样硬化的另外两个指标：颈动脉中膜厚度(carotid intimamedia thickness，CIMT)和微量蛋白尿(microalbumin—uria)相比，测得的vWF值在经过一系列校正后，可代替以上两个参数，独立预测动脉粥样硬化[11]。然而，最近有研究者在对一项健康青年人群，长达13年的随访结果分析后，发现所测的vWF与冠状动脉钙化(coroonary artery calcification，CAC)之间并不存在相关性，认为vWF还不足以独立预测动脉粥样硬化[12]。故vWF在动脉粥样硬化患者中的实际应用，还有待于进一步的研究来推动。
3 血管性血友病因子与急性冠状动脉综合征
粥样硬化斑块破裂、继发血栓形成则是ACS的主要病理机制。从急性心肌梗死(AMI)患者冠状动脉中取出的新鲜血栓中，可持续检测到vWF的存在，表明vWF与AMI的发生存在因果关系[13]。在SHEEP[14]研中，1212 例心肌梗死病人的vWF 及其他凝血因子浓度高于对照组，发生再梗死者显著高于未发生组，vWF 对再梗死的比值比(Odds Ratio，OR) 为2∶3，与其他凝血因子的OR 相比较居于首位，说明vWF是再梗死的重要标志物。血浆vwF浓度还是心肌梗死病人发生心力衰竭有意义的预测因子。Collet等[2～3]对126例ST段抬高的急性心肌梗死病人研究指出，发生心力衰竭的个体其vwF水平明显高于未发生心力衰竭者，其值分别为47.3％ ±11.0％与8.2％±5.5％(P<0.05)。
4 vWF与经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的关系
Heper等选取50 例因缺血性心脏病行冠状动脉内支架植入术病人，25 例为单支架组，25 例为多支架组，8 例经冠状动脉造影正常者为对照组，分别于支架植入术前/ 后在冠状动脉狭窄处采血测定vWF 水平，结果发现多支架组vWF 水平较单支架组显著升高。多支冠状动脉内支架植入可促使冠状动脉循环中vWF 表达增强，说明冠状动脉狭窄处内皮损伤，vWF因子可作为经皮冠状动脉介入治疗后再狭窄的预测因子。
5 血管性血友病因子与抗血小板新药研发
血管内皮损伤、血小板聚集和冠状动脉内血栓形成在冠心病发病中起关键作用，因此，抗血小板及抗凝溶栓等药物治疗和介入治疗(如支架植入、旁路移植、血管成形术)在有效地恢复维持冠脉血流中发挥重要作用。在血管受损血小板活化过程中，vwF介导血小板与受损的血管内皮相互作用，促进血栓形成，只要能抑制vwF和血小板的GPIb受体的结合，即可阻断vWF在血栓形成中的始动作用。Staelens等报道了能特异性阻断vWF与血小板的A3结构域结合的单克隆抗体(82D6A3)，体外实验也表现出很强的抗凝作用。vWF - 胶原抑制剂等第三代抗血小板药物正在开发之中。目前vWF-胶原抑制剂已用于动物实验，为下一步应用于临床提供了证据，这将为冠心病的治疗及预后开辟新的途径。
vwF作为促凝因子参与CHD发生发展及预后治疗的各个方面，对于严重的心血管事件有着重要的预测价值。目前vwF胶原抑制剂已用于动物实验，为下一步在临床上拮抗vwF的合成释放及生物活性提供了可能，为减缓CHD的发生发展进程提供了新思路。针对vWF特异性拮抗剂的研发，有望成为新型抗血小板药物，在未来有着广阔的应用前景。
参考文献
[1] Ginsburg D, Handin RI, Bonthron DT, Donlon TA, Bruns GA, Latt SA, Orkin SH. Human von Willebrand factor (vWF): isolation of c omplementary DNA (cDNA) clones and chromosomal localization. Science.1985;228:1401–1406.
[2] Cruz MA，Whitelock J，Don JF．Evaluation of ADAMTS13 activity in plasma
using recombinant vorlWillebrandfactorA2 domain polypeptide∞substrate[J]．Thromb Haemost．2003．90(6)：1204．1209．
[3] 刘祥琴，刘小琦，蒋萍，等．阿尔茨海默病和血管性痴呆患者血浆硫化氢与同型半胱氨酸水平的变化及意义[J]．中华医学杂志，2008，88(32)：2246
[4] Thompson AR1Structure and function of the factor VIII gene and protein[J ]1Semin Thromb Hemost ,2003 ,29 (1) :11 - 221
[5] Sadler J E1Biochemistry and genetics of von Willebrand factor [J ]1 Annu Rev Biochem ,1998 ,67 (2) :395 -4241
[6] Jacek B，Beata N，Krystyna P，el a1．Endothelial dysfunction marker vonW illebrand factor antigen in haemod ialysis patients associations with pre
—dialysis blcxxt pressure and the acute phase response[J]．Nephrol Dial Tran splant，2001，16：1442—1447．
[7] 李刚，周兴文．新的冠心病危险因素[J]．心血管病学进展，2005，26：266—271．
[8] JohnsY．Abnormalitiesofmagulationandfibrinolysisininsulin resistance：Evidence for a common antecedent[J]．Am Diabetes Association，1999，22(35)：25c一30c
[9] Connell O，Brian JBA，Genest，el a1．High—density lipoproteins and endothelial function[J]．Am Heart Ascmciation，2001，104：1978—1983．
[10] Torbjom K，David S，Peter MN，el a1．Quantitative measurement of carotid atheroslerosis in relation to levels of yon W illebrand factor and fibrinolytic variables in plasma：A 2一year follow up study[J]．Car．diovasc Risk，2002，9：215—221．
[11] Paramo JA，BeloqIli O，Colina I。et a1．Independent association of von Wilhbrand
factor with surrogate marker6 of atherosclerosis in middle．aged asymptomatic subjects[J]．J Yhromb Haemest，2005，3(4)：662-664．
[12] Green D，Fofles N．Cben C，et a1．Elevated fibfinngen leveh and subsequent subclinical
athetesclerosis：the CARDIA Study[J]．Atheroscleresis，2009，202(2)：623_631．
[13] Yamashita A, Sumi T，Goto S，et al，Detection of von Wilhbrand factor and tissue fantor in platelets．fibrin rich coronary thrombi in acute myocardial idarction [J]．Am J Cardiol，2006，97(1)：26-28．
[14] Wiman B ,Andersson T , Hallqvist J , et a11Plasma levels of tissue plasminogen activator/ plasminogen activator inhibitor - 1 complex and von Willebrand factor are significant risk markers for recurrent myocardial infarction in the Stockholm Heart Epidemiology Program (SHEEP) study [ J ] 1Arterioscler Thromb Vasc Biol , 2000 , 20 ( 8) : 2019 - 20231
血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)是一类主要由血管内皮细胞合成并分泌的糖蛋白，在血小板的黏附和聚集过程中均起着重要的作用，目前研究认为高血管性血友病因子(vWF)血症是冠心病（CHD）发生的危险因子，在冠状动脉血栓形成中具有重要意义，对急性冠状动脉综合征(ACS)有重要预测意义。近年来有关vWF的研究备受瞩目，现将vWF在冠心病中应用的关系的研究进展作一综述。
1 血管性血友病因子的生化功能
vWF由Erik A yon Willebrand于1926年首先发现，是一种由第12号染色体的短臂所编码的多聚糖蛋白[1]。它是一种由2050个氨基酸残基组成的多聚体糖蛋白，由A、B、C、D四种不同功能的结构域构成。其中，最重要的核心结构域为A结构域，由三个连续重复序列组成，分别为A1、A2和A3结构域。其中Al结构域是血小板膜糖蛋白受体GPIb／IX、肝素、硫酸脑苷酯和胶原蛋白的结合部位，而A3能结合I和ⅡI型的胶原蛋白，因此它们在血小板的黏附和聚集中起着重要的作用[2]。它由血管内皮细胞合成，储存于Weibel—Palade小体中，当血管内皮细胞损伤时vWF释放于血液中，因此vWF是血管内皮细胞损伤的分子标志物[3]。vWF 与暴露的内皮下组织结合，并通过结合特定血小板膜受体介导血小板黏附于血管内膜下层，启动血栓形成。vWF 分子像桥一样连接血小板，在内皮损伤处协助形成血小板血栓[4-5]。vWF还是凝血因子Ⅷ的携带者，对后者起稳定作用，防止Ⅷ过早的降解，促进血栓形成[6]。
2 血管性血友病因子与动脉粥样硬化
血管内皮受损后释放vwF，促进血小板与血管壁的相互作用，引起血小板黏附聚集，并释放多种血小板颗粒物质，其中血小板平滑肌细胞生长因子可刺激血管平滑肌细胞迁移增殖，伴间质分泌合成增多，利于脂质沉积，结果既加剧动脉粥样硬化，又加重原有血管病变处血栓形成危险[7]。血浆vwF水平低密度脂蛋白(LDL)及三酰甘油(TC)呈正相关[8]，而与高密度脂蛋白胆固醇(HDL～C)呈负相关[9]。vwF本身有致动脉粥样硬化的作用。Torbjom等[10]研究显示了vWF与动脉粥样硬化的弱的正相关关系。在一项针对857名伴有心血管危险因素，但无临床症状的中年人群的研究显示，与动脉粥样硬化的另外两个指标：颈动脉中膜厚度(carotid intimamedia thickness，CIMT)和微量蛋白尿(microalbumin—uria)相比，测得的vWF值在经过一系列校正后，可代替以上两个参数，独立预测动脉粥样硬化[11]。然而，最近有研究者在对一项健康青年人群，长达13年的随访结果分析后，发现所测的vWF与冠状动脉钙化(coroonary artery calcification，CAC)之间并不存在相关性，认为vWF还不足以独立预测动脉粥样硬化[12]。故vWF在动脉粥样硬化患者中的实际应用，还有待于进一步的研究来推动。
3 血管性血友病因子与急性冠状动脉综合征
粥样硬化斑块破裂、继发血栓形成则是ACS的主要病理机制。从急性心肌梗死(AMI)患者冠状动脉中取出的新鲜血栓中，可持续检测到vWF的存在，表明vWF与AMI的发生存在因果关系[13]。在SHEEP[14]研中，1212 例心肌梗死病人的vWF 及其他凝血因子浓度高于对照组，发生再梗死者显著高于未发生组，vWF 对再梗死的比值比(Odds Ratio，OR) 为2∶3，与其他凝血因子的OR 相比较居于首位，说明vWF是再梗死的重要标志物。血浆vwF浓度还是心肌梗死病人发生心力衰竭有意义的预测因子。Collet等[2～3]对126例ST段抬高的急性心肌梗死病人研究指出，发生心力衰竭的个体其vwF水平明显高于未发生心力衰竭者，其值分别为47.3％ ±11.0％与8.2％±5.5％(P<0.05)。
4 vWF与经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的关系
Heper等选取50 例因缺血性心脏病行冠状动脉内支架植入术病人，25 例为单支架组，25 例为多支架组，8 例经冠状动脉造影正常者为对照组，分别于支架植入术前/ 后在冠状动脉狭窄处采血测定vWF 水平，结果发现多支架组vWF 水平较单支架组显著升高。多支冠状动脉内支架植入可促使冠状动脉循环中vWF 表达增强，说明冠状动脉狭窄处内皮损伤，vWF因子可作为经皮冠状动脉介入治疗后再狭窄的预测因子。
5 血管性血友病因子与抗血小板新药研发
血管内皮损伤、血小板聚集和冠状动脉内血栓形成在冠心病发病中起关键作用，因此，抗血小板及抗凝溶栓等药物治疗和介入治疗(如支架植入、旁路移植、血管成形术)在有效地恢复维持冠脉血流中发挥重要作用。在血管受损血小板活化过程中，vwF介导血小板与受损的血管内皮相互作用，促进血栓形成，只要能抑制vwF和血小板的GPIb受体的结合，即可阻断vWF在血栓形成中的始动作用。Staelens等报道了能特异性阻断vWF与血小板的A3结构域结合的单克隆抗体(82D6A3)，体外实验也表现出很强的抗凝作用。vWF - 胶原抑制剂等第三代抗血小板药物正在开发之中。目前vWF-胶原抑制剂已用于动物实验，为下一步应用于临床提供了证据，这将为冠心病的治疗及预后开辟新的途径。
vwF作为促凝因子参与CHD发生发展及预后治疗的各个方面，对于严重的心血管事件有着重要的预测价值。目前vwF胶原抑制剂已用于动物实验，为下一步在临床上拮抗vwF的合成释放及生物活性提供了可能，为减缓CHD的发生发展进程提供了新思路。针对vWF特异性拮抗剂的研发，有望成为新型抗血小板药物，在未来有着广阔的应用前景。
参考文献
[1] Ginsburg D, Handin RI, Bonthron DT, Donlon TA, Bruns GA, Latt SA, Orkin SH. Human von Willebrand factor (vWF): isolation of c omplementary DNA (cDNA) clones and chromosomal localization. Science.1985;228:1401–1406.
[2] Cruz MA，Whitelock J，Don JF．Evaluation of ADAMTS13 activity in plasma
using recombinant vorlWillebrandfactorA2 domain polypeptide∞substrate[J]．Thromb Haemost．2003．90(6)：1204．1209．
[3] 刘祥琴，刘小琦，蒋萍，等．阿尔茨海默病和血管性痴呆患者血浆硫化氢与同型半胱氨酸水平的变化及意义[J]．中华医学杂志，2008，88(32)：2246
[4] Thompson AR1Structure and function of the factor VIII gene and protein[J ]1Semin Thromb Hemost ,2003 ,29 (1) :11 - 221
[5] Sadler J E1Biochemistry and genetics of von Willebrand factor [J ]1 Annu Rev Biochem ,1998 ,67 (2) :395 -4241
[6] Jacek B，Beata N，Krystyna P，el a1．Endothelial dysfunction marker vonW illebrand factor antigen in haemod ialysis patients associations with pre
—dialysis blcxxt pressure and the acute phase response[J]．Nephrol Dial Tran splant，2001，16：1442—1447．
[7] 李刚，周兴文．新的冠心病危险因素[J]．心血管病学进展，2005，26：266—271．
[8] JohnsY．Abnormalitiesofmagulationandfibrinolysisininsulin resistance：Evidence for a common antecedent[J]．Am Diabetes Association，1999，22(35)：25c一30c
[9] Connell O，Brian JBA，Genest，el a1．High—density lipoproteins and endothelial function[J]．Am Heart Ascmciation，2001，104：1978—1983．
[10] Torbjom K，David S，Peter MN，el a1．Quantitative measurement of carotid atheroslerosis in relation to levels of yon W illebrand factor and fibrinolytic variables in plasma：A 2一year follow up study[J]．Car．diovasc Risk，2002，9：215—221．
[11] Paramo JA，BeloqIli O，Colina I。et a1．Independent association of von Wilhbrand
factor with surrogate marker6 of atherosclerosis in middle．aged asymptomatic subjects[J]．J Yhromb Haemest，2005，3(4)：662-664．
[12] Green D，Fofles N．Cben C，et a1．Elevated fibfinngen leveh and subsequent subclinical
athetesclerosis：the CARDIA Study[J]．Atheroscleresis，2009，202(2)：623_631．
[13] Yamashita A, Sumi T，Goto S，et al，Detection of von Wilhbrand factor and tissue fantor in platelets．fibrin rich coronary thrombi in acute myocardial idarction [J]．Am J Cardiol，2006，97(1)：26-28．
[14] Wiman B ,Andersson T , Hallqvist J , et a11Plasma levels of tissue plasminogen activator/ plasminogen activator inhibitor - 1 complex and von Willebrand factor are significant risk markers for recurrent myocardial infarction in the Stockholm Heart Epidemiology Program (SHEEP) study [ J ] 1Arterioscler Thromb Vasc Biol , 2000 , 20 ( 8) : 2019 - 20231