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【摘要】 目的：评价多西他赛联合替吉奥与奥沙利铂联合替吉奥在晚期胃癌中的疗效和安全性。方法：回顾分析并比较本院2012年1月-2015年1月54例经病理确诊的晚期胃癌患者分别应用多西他赛联合替吉奥与奥沙利铂联合替吉奥方案的疗效和安全性，TS组28例应用多西他赛联合替吉奥方案，OS组26例应用奥沙利铂联合替吉奥方案，比较两组患者的疾病缓解率、疾病控制率和中位无疾病进展时间（median progression-free surviva，PFS），同时比较两组化疗过程中的Ⅲ度和Ⅳ度不良反应的发生率。结果：TS组和OS组的疾病缓解率分别为57.14%和61.54%（P=0.745），疾病控制率分别为85.71%和84.62%（P=0.910），mPFS分别为7.8个月和8.4个月（P=0.531）；两组Ⅲ度和Ⅳ度不良反应的发生率分别为14.29%和19.23%（P=0.626），比较差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：TS方案和OS方案均是胃癌有效的一线化疗方案，不良反应可耐受，疗效和不良反应无明显差异，临床上均可推荐使用。
【关键词】 胃癌； 替吉奥； 多西他赛； 奥沙利铂
Analysis of Efficacy of Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium Capsule Combined with Docetaxel and Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium Capsule with Oxaliplatin in Fist Line Treatment for Advanced Gastric Cancer/AI Bi，CHEN Limei，FANG Ke.//Medical Innovation of China，2017，14（32）：050-053
【Abstract】 Objective：To evaluate the efficacy and safety of tegafur gimeracil oteracil potassium capsule combined with docetaxel and tegafur gimeracil oteracil potassium capsule combined with oxaliplatin in fist line treatment with advanced gastric cancer.Method：Retrospective analysis and comparison of the efficacy and safety of the two chemotherapy regimens in 54 advanced gastric cancer patients，who were pathological diagnosed in our hospital from January 2012 to January 2015.28 cases in TS group treated with tegafur gimeracil oteracil potassium capsule and docetaxel，26 cases in OS group treated with tegafur gimeracil oteracil potassium capsule combined with oxaliplatin.The disease remission rate，control disease rate，mPFS and the incidence of Ⅲ and Ⅳ stage adverse effects in the two groups were compared.Result：In TS and OS group，the disease remission rate were 57.14% and 61.54% （P=0.745），the control rate of disease were 85.71% and 84.62% （P=0.910），mPFS were 7.8 months and 8.4 months（P=0.531）；the incidence of adverse reactions of Ⅲ stage and Ⅳ stage in the two groups were 14.29% and 19.23%（P=0.626），there were no significant difference between the two groups（P>0.05）.Conclusion：TS and OS regimens are effective and safe fist-line chemotherapy for advanced gastric cancer，adverse reactions can be tolerated，their are no significant differences in efficacy and adverse reactions.They are recommended in clinical practice.
【Key words】 Gastric cancer； Tegafur gimeracil oteracil potassium capsule； Paclitaxel； Oxaliplatin
First-author’s address：Yingtan People’s Hospital，Yingtan 335000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.32.012
在世界范圍内，癌症相关死亡率中，胃癌排在第二位[1]。胃癌早期症状不明显，加之患者就诊意识不强，大部分患者确诊时已属于进展期，其中大部分已有转移，失去手术机会，严重影响了胃癌患者的预后。特别是晚期不可手术和复发的患者，5年生存率<5%[2]。晚期胃癌的主要治疗方法仍然是化疗，可以明显延长患者生存时间，改善生活质量[3]。一线化疗可供选择的方案较多，主要的有效药物有铂类：顺铂和奥沙利铂；紫杉类：紫杉醇和多西紫杉醇；氟尿嘧啶类：5-FU、卡培他滨和替吉奥；蒽环类和伊立替康等[4]。单药有效率低，目前临床常用的方案为两药联合方案，三药联合方案较两药联合方案有效率高[5]，但由于不良反应较大，中国人群耐受性差[6]，国内少用，欧洲应用较为广泛[7]。5-FU类药物是晚期胃癌的基础用药[8]，替吉奥是20世纪90年代由日本大鹏药品研发的口服5-FU前体药物，已称为日本胃癌治疗的一线用药[9]。在SPIRITS试验中确立了顺铂联合替吉奥可以作为晚期胃癌的一线化疗方案[10]，中位生存时间为13.0个月，显著优于替吉奥单药的11.0个月。奥沙利铂是第三代铂类药物，不良反应较顺铂小，在胃癌中可替代顺铂[11]。多西他赛也是胃癌中的有效药物，单药的有效率为20%～28%[12]，在日本的一项Ⅱ期临床研究显示多西他赛每周方案联合小剂量替吉奥有效率达到52.3%，中位生存时间16.0个月，超过了以往的晚期胃癌的一线化疗方案[13]。本文回顾分析本院2012年1月-2015年1月，54例经病理确诊的晚期胃癌患者应用多西他赛联合替吉奥与奥沙利铂联合替吉奥方案的疗效，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾分析本院2011年1月-2015年1月，54例经病理确诊的晚期胃癌患者分别应用多西他赛联合替吉奥与奥沙利铂联合替吉奥方案，化疗前ECOG评分0～2分，化疗前检查符合以下标准，（1）血液学标准：中性粒细胞>2.0×109/L，血小板>100×109/L，血红蛋白>90 g/L；（2）肾功能标准：血清肌酐<1.5 mg/dL，肌酐清除率>50 mL/min；
（3）肝功能标准：总胆红素<2.0 mg/dL，转氨酶<100 U/L；（4）无脑转移：因传统化疗药物难以通过血脑屏障，故脑转移患者未纳入本研究；（5）预计生存时间>3月；（6）有可测量病灶评估疗效，可测量病灶包括左锁骨上、腹膜后和腹腔淋巴结转移及肝、肺、骨、肾上腺转移病灶；（7）无脑转移患者。多西他赛联合替吉奥组为TS组28例，年龄38～75岁，中位年龄62岁；奥沙利铂联合替吉奥组为OS组26例，年龄42～75岁，中位年龄64岁。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
1.2 方法 （1）TS组应用多西他赛联合替吉奥方案：多西他赛（江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字H20120543）60 mg/m2，第1、8天+替吉奥（鲁南制药集团股份有限公司生产，国药准字H20080802）40 mg/m2，口服，2次/d，替吉奥口服第1～14天，3周为1周期。每2周期后复查影像学检查评估疗效。（2）OS组应用奥沙利铂联合替吉奥方案：奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字H20000337）130 mg/m2，第1天+替吉奥（鲁南制药集团股份有限公司生产，）40 mg/m2，口服，2次/d，替吉奥口服第1～14天，3周为1周期。每2周期后复查影像学检查评估疗效。TS方案化疗前后均给予了地塞米松8 mg，2次/d，共3 d，口服预处理未出现明显水钠潴留和过敏患者。OS方案化疗当天给予水化，液体3000 mL以上。两组化疗期间均给予了质子泵抑制剂和5-HT3受体阻滞剂止吐治疗。
1.3 疗效和不良反应评估标准 所有患者每2周期复查影像学检查和肿瘤标志物评估疗效，实体瘤疗效评估标准参照RECIST 1.1版的标准进行。不良反应评估标准参照NCICTC 3.0的标准进行，分为完全缓解（Complete Response，CR），部分缓解（Partial Response，PR），疾病稳定（Stable Disease，SD），疾病进展（Progressive Disease，PD）。疾病缓解率=（CR+PR）/N，疾病控制率=（CR+PR+SD）/N。
1.4 统计学处理 使用SPSS 19.0软件对结果进行统计分析，计数资料以率（%）表示，采用卡方检验，检验水准α=0.05，双侧。中位无疾病进展时间（median progression-free surviva，PFS）为生存资料，采用Kaplan-Meier法、Log Rank检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一线化疗后的近期疗效比较 化疗后，两组的疾病缓解率、疾病控制率、生存资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.2 两组不良反应情况比较 两组患者应用TS和OS方案4～6周期过程中的不良反应包括食欲下降，白细胞下降、手足综合征、脱发、呕吐、疲劳、血小板减少、贫血、肝功能损害、腹泻、水钠潴留和肾功能损害，其中发生Ⅲ、Ⅳ度不良反应的有白细胞减少、血小板减少、周围神经损害、皮肤损害和恶心呕吐，见表3。TS组Ⅲ和Ⅳ度不良反应发生率为14.29%（4/28），OS组的Ⅲ和Ⅳ度不良反应发生率为19.23%（5/26），两组比较差异无统计学意义（字2=0.237，P=0.626）。
3 讨论
以氟尿嘧啶为基础的化疗方案一直以来是晚期胃癌的标准方案，其衍生药物如卡培他滨和替吉奥也在临床上广为应用，因其口服给药，用药方便。在亚洲国家，特别是日本，S-1和替吉奥则更常用于胃肠道肿瘤中。在SPIRITS试验中确立了顺铂联合替吉奥可以作为晚期胃癌的一线化疗方案，中位生存时间为13.0个月，显著优于替吉奥单药的11.0个月[10]。在与卡培他滨对比的一片Meta分析显示，替吉奥疗效并不比卡培他滨高，但手足综合征发生率明显减低[14]。在中国人群中的Meta分析显示替吉奥较5-FU可以显著提高客观缓解率和疾病控制率，但未显示出总生存优势；在不良反应方面，增加了血液系统不良事件级腹泻的发生率，而降低了恶心呕吐发生率，生存时间方面不劣于5-FU[15]。
多西紫杉醇是紫衫类药物，其血液学、心臟毒性和过敏等副作用较紫杉醇低，以往多用于胃癌的二线化疗。因其疗效好、不良反应低，近些年也用于晚期胃癌的一线化疗[16]。V325研究显示多西他赛联合5-FU较单用5-FU中位生存时间明显延长[17]。
在欧美国家ECF方案是标准的晚期胃癌一线化疗方案[18]，顺铂的消化道不良反应和肾毒性较重，加之吡柔比星的心脏毒性的限制，并且ECF方案患者生活质量较TCF方案差[19]，故在中国人群中ECF已很少应用。
本文比较了多西他赛和奥沙利铂分别联合替吉奥在晚期胃癌中的疗效和不良反应，从结果来看有效率无明显差异：TS组疾病缓解率为55.14%，疾病控制率为85.71%，中位PFS为7.8个月；OS组疾病缓解率为61.54%，疾病控制率为84.62%，中位PFS为8.4个月。两组的疾病缓解率、疾病空置率及中位PFS比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。本文两组的中位PFS较SPIRITS试验中顺铂联合S-1方案中的6个月略高，可以说这两个方案是有效的化疗方案。在本文中两个两药联合方案与国内研究中报道的多西他赛联合奥沙利铂和替吉奥的三药方案的中位PFS 7.0个月相当，因两药方案患者耐受性较好，更值得临床推广[20]。从不良反应来讲，TS和OS方案主要为血液学毒性、胃肠道反应、手足综合征和神经毒性，其中OS方案在消化道反应和周围神经毒性发生率较高。两组Ⅲ和Ⅳ度不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），耐受性较好。 综上所述，TS方案和OS方案均是胃癌有效的一线化疗方案，不良反应可耐受，疗效和不良反应无明显差异，临床上均可推荐使用。
参考文献
[1] Alessandro C，Sara L，David P，et al.Advanced gastric cancer（GC）and cancer of the gastro-oesophageal junction（GEJ）：focus on targeted therapies[J].Critical Reviews in Oncology hematology，2012，81（2012）：38-48.
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[20]陈敬华，申维玺，夏俊贤.多西他赛联合奥沙利铂和替吉奥与DCF方案一线治疗晚期胃癌的对比研究[J].中华肿瘤防治杂志，2015，22（2）：134-137.
（收稿日期：2017-07-21） （本文編辑：周亚杰）
【关键词】 胃癌； 替吉奥； 多西他赛； 奥沙利铂
Analysis of Efficacy of Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium Capsule Combined with Docetaxel and Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium Capsule with Oxaliplatin in Fist Line Treatment for Advanced Gastric Cancer/AI Bi，CHEN Limei，FANG Ke.//Medical Innovation of China，2017，14（32）：050-053
【Abstract】 Objective：To evaluate the efficacy and safety of tegafur gimeracil oteracil potassium capsule combined with docetaxel and tegafur gimeracil oteracil potassium capsule combined with oxaliplatin in fist line treatment with advanced gastric cancer.Method：Retrospective analysis and comparison of the efficacy and safety of the two chemotherapy regimens in 54 advanced gastric cancer patients，who were pathological diagnosed in our hospital from January 2012 to January 2015.28 cases in TS group treated with tegafur gimeracil oteracil potassium capsule and docetaxel，26 cases in OS group treated with tegafur gimeracil oteracil potassium capsule combined with oxaliplatin.The disease remission rate，control disease rate，mPFS and the incidence of Ⅲ and Ⅳ stage adverse effects in the two groups were compared.Result：In TS and OS group，the disease remission rate were 57.14% and 61.54% （P=0.745），the control rate of disease were 85.71% and 84.62% （P=0.910），mPFS were 7.8 months and 8.4 months（P=0.531）；the incidence of adverse reactions of Ⅲ stage and Ⅳ stage in the two groups were 14.29% and 19.23%（P=0.626），there were no significant difference between the two groups（P>0.05）.Conclusion：TS and OS regimens are effective and safe fist-line chemotherapy for advanced gastric cancer，adverse reactions can be tolerated，their are no significant differences in efficacy and adverse reactions.They are recommended in clinical practice.
【Key words】 Gastric cancer； Tegafur gimeracil oteracil potassium capsule； Paclitaxel； Oxaliplatin
First-author’s address：Yingtan People’s Hospital，Yingtan 335000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.32.012
在世界范圍内，癌症相关死亡率中，胃癌排在第二位[1]。胃癌早期症状不明显，加之患者就诊意识不强，大部分患者确诊时已属于进展期，其中大部分已有转移，失去手术机会，严重影响了胃癌患者的预后。特别是晚期不可手术和复发的患者，5年生存率<5%[2]。晚期胃癌的主要治疗方法仍然是化疗，可以明显延长患者生存时间，改善生活质量[3]。一线化疗可供选择的方案较多，主要的有效药物有铂类：顺铂和奥沙利铂；紫杉类：紫杉醇和多西紫杉醇；氟尿嘧啶类：5-FU、卡培他滨和替吉奥；蒽环类和伊立替康等[4]。单药有效率低，目前临床常用的方案为两药联合方案，三药联合方案较两药联合方案有效率高[5]，但由于不良反应较大，中国人群耐受性差[6]，国内少用，欧洲应用较为广泛[7]。5-FU类药物是晚期胃癌的基础用药[8]，替吉奥是20世纪90年代由日本大鹏药品研发的口服5-FU前体药物，已称为日本胃癌治疗的一线用药[9]。在SPIRITS试验中确立了顺铂联合替吉奥可以作为晚期胃癌的一线化疗方案[10]，中位生存时间为13.0个月，显著优于替吉奥单药的11.0个月。奥沙利铂是第三代铂类药物，不良反应较顺铂小，在胃癌中可替代顺铂[11]。多西他赛也是胃癌中的有效药物，单药的有效率为20%～28%[12]，在日本的一项Ⅱ期临床研究显示多西他赛每周方案联合小剂量替吉奥有效率达到52.3%，中位生存时间16.0个月，超过了以往的晚期胃癌的一线化疗方案[13]。本文回顾分析本院2012年1月-2015年1月，54例经病理确诊的晚期胃癌患者应用多西他赛联合替吉奥与奥沙利铂联合替吉奥方案的疗效，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾分析本院2011年1月-2015年1月，54例经病理确诊的晚期胃癌患者分别应用多西他赛联合替吉奥与奥沙利铂联合替吉奥方案，化疗前ECOG评分0～2分，化疗前检查符合以下标准，（1）血液学标准：中性粒细胞>2.0×109/L，血小板>100×109/L，血红蛋白>90 g/L；（2）肾功能标准：血清肌酐<1.5 mg/dL，肌酐清除率>50 mL/min；
（3）肝功能标准：总胆红素<2.0 mg/dL，转氨酶<100 U/L；（4）无脑转移：因传统化疗药物难以通过血脑屏障，故脑转移患者未纳入本研究；（5）预计生存时间>3月；（6）有可测量病灶评估疗效，可测量病灶包括左锁骨上、腹膜后和腹腔淋巴结转移及肝、肺、骨、肾上腺转移病灶；（7）无脑转移患者。多西他赛联合替吉奥组为TS组28例，年龄38～75岁，中位年龄62岁；奥沙利铂联合替吉奥组为OS组26例，年龄42～75岁，中位年龄64岁。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
1.2 方法 （1）TS组应用多西他赛联合替吉奥方案：多西他赛（江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字H20120543）60 mg/m2，第1、8天+替吉奥（鲁南制药集团股份有限公司生产，国药准字H20080802）40 mg/m2，口服，2次/d，替吉奥口服第1～14天，3周为1周期。每2周期后复查影像学检查评估疗效。（2）OS组应用奥沙利铂联合替吉奥方案：奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字H20000337）130 mg/m2，第1天+替吉奥（鲁南制药集团股份有限公司生产，）40 mg/m2，口服，2次/d，替吉奥口服第1～14天，3周为1周期。每2周期后复查影像学检查评估疗效。TS方案化疗前后均给予了地塞米松8 mg，2次/d，共3 d，口服预处理未出现明显水钠潴留和过敏患者。OS方案化疗当天给予水化，液体3000 mL以上。两组化疗期间均给予了质子泵抑制剂和5-HT3受体阻滞剂止吐治疗。
1.3 疗效和不良反应评估标准 所有患者每2周期复查影像学检查和肿瘤标志物评估疗效，实体瘤疗效评估标准参照RECIST 1.1版的标准进行。不良反应评估标准参照NCICTC 3.0的标准进行，分为完全缓解（Complete Response，CR），部分缓解（Partial Response，PR），疾病稳定（Stable Disease，SD），疾病进展（Progressive Disease，PD）。疾病缓解率=（CR+PR）/N，疾病控制率=（CR+PR+SD）/N。
1.4 统计学处理 使用SPSS 19.0软件对结果进行统计分析，计数资料以率（%）表示，采用卡方检验，检验水准α=0.05，双侧。中位无疾病进展时间（median progression-free surviva，PFS）为生存资料，采用Kaplan-Meier法、Log Rank检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一线化疗后的近期疗效比较 化疗后，两组的疾病缓解率、疾病控制率、生存资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.2 两组不良反应情况比较 两组患者应用TS和OS方案4～6周期过程中的不良反应包括食欲下降，白细胞下降、手足综合征、脱发、呕吐、疲劳、血小板减少、贫血、肝功能损害、腹泻、水钠潴留和肾功能损害，其中发生Ⅲ、Ⅳ度不良反应的有白细胞减少、血小板减少、周围神经损害、皮肤损害和恶心呕吐，见表3。TS组Ⅲ和Ⅳ度不良反应发生率为14.29%（4/28），OS组的Ⅲ和Ⅳ度不良反应发生率为19.23%（5/26），两组比较差异无统计学意义（字2=0.237，P=0.626）。
3 讨论
以氟尿嘧啶为基础的化疗方案一直以来是晚期胃癌的标准方案，其衍生药物如卡培他滨和替吉奥也在临床上广为应用，因其口服给药，用药方便。在亚洲国家，特别是日本，S-1和替吉奥则更常用于胃肠道肿瘤中。在SPIRITS试验中确立了顺铂联合替吉奥可以作为晚期胃癌的一线化疗方案，中位生存时间为13.0个月，显著优于替吉奥单药的11.0个月[10]。在与卡培他滨对比的一片Meta分析显示，替吉奥疗效并不比卡培他滨高，但手足综合征发生率明显减低[14]。在中国人群中的Meta分析显示替吉奥较5-FU可以显著提高客观缓解率和疾病控制率，但未显示出总生存优势；在不良反应方面，增加了血液系统不良事件级腹泻的发生率，而降低了恶心呕吐发生率，生存时间方面不劣于5-FU[15]。
多西紫杉醇是紫衫类药物，其血液学、心臟毒性和过敏等副作用较紫杉醇低，以往多用于胃癌的二线化疗。因其疗效好、不良反应低，近些年也用于晚期胃癌的一线化疗[16]。V325研究显示多西他赛联合5-FU较单用5-FU中位生存时间明显延长[17]。
在欧美国家ECF方案是标准的晚期胃癌一线化疗方案[18]，顺铂的消化道不良反应和肾毒性较重，加之吡柔比星的心脏毒性的限制，并且ECF方案患者生活质量较TCF方案差[19]，故在中国人群中ECF已很少应用。
本文比较了多西他赛和奥沙利铂分别联合替吉奥在晚期胃癌中的疗效和不良反应，从结果来看有效率无明显差异：TS组疾病缓解率为55.14%，疾病控制率为85.71%，中位PFS为7.8个月；OS组疾病缓解率为61.54%，疾病控制率为84.62%，中位PFS为8.4个月。两组的疾病缓解率、疾病空置率及中位PFS比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。本文两组的中位PFS较SPIRITS试验中顺铂联合S-1方案中的6个月略高，可以说这两个方案是有效的化疗方案。在本文中两个两药联合方案与国内研究中报道的多西他赛联合奥沙利铂和替吉奥的三药方案的中位PFS 7.0个月相当，因两药方案患者耐受性较好，更值得临床推广[20]。从不良反应来讲，TS和OS方案主要为血液学毒性、胃肠道反应、手足综合征和神经毒性，其中OS方案在消化道反应和周围神经毒性发生率较高。两组Ⅲ和Ⅳ度不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），耐受性较好。 综上所述，TS方案和OS方案均是胃癌有效的一线化疗方案，不良反应可耐受，疗效和不良反应无明显差异，临床上均可推荐使用。
参考文献
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（收稿日期：2017-07-21） （本文編辑：周亚杰）