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摘要：目的 评价消痰解郁方治疗消化系统癌症并发抑郁症的有效性与安全性。方法 采用前瞻性、完全随机、平行对照方法，将120例消化系统癌症并发抑郁症患者分为治疗组（消痰解郁方，60例）、中药对照组（逍遥丸，30例）和西药对照组（盐酸氟西汀，30例），治疗6周，治疗前后测评患者KPS评分、抑郁自评量表（SDS）、汉密顿抑郁量表（HAMD），并检测血清T细胞亚群及NK细胞水平。结果 消痰解郁方可以改善患者的临床症状、提高KPS评分，降低SDS和HAMD分值；升高血清NK细胞、CD3和CD4/CD8，降低CD8，差异有统计学意义（P<0.05，P<0.01），总有效率为82.46%（47/60），优于中药和西药对照组（P<0.05，P<0.01），且无不良反应。结论 消痰解郁方治疗消化系统癌症并发抑郁症安全有效。
关键词：消化系统癌症；抑郁症；消痰解郁方；临床随机对照试验
中图分类号：R273.5；R277.794.1 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2013）02-0012-05
癌症并发抑郁症（cancer concurrent depression，CCD）是癌症患者常见的一种情感障碍性疾病，是肿瘤治疗中的一大难题。本课题组研究认为，CCD的基本病因病机为“恶痰内生”，消痰解郁为其治疗法则，并研制出中药复方制剂——消痰解郁方，疗效较理想，目前已申请进入临床研究。本研究采用前瞻、随机、对照的临床研究方法，对消痰解郁方治疗消化系癌症（DC）并发抑郁症患者进行临床试验，现报道如下。
1 临床资料
1.1 病例来源
2008年6月-2011年3月，在中国人民解放军第二军医大学附属上海长征医院（以下简称“长征医院”）中医科及中国人民解放军兰州军区总医院（以下简称“兰州军区总医院”）肿瘤科、中医科、老年病科就诊的住院及门诊患者中，按照选择标准纳入研究病例120例，其中长征医院100例，兰州军区总医院20例。
1.2 病例选择标准
1.2.1 抑郁症诊断标准 参照《抑郁障碍诊疗关键》[1]拟定，符合以下标准：①美国精神病学会1994年《精神障碍诊断统计手册第四版》（DSM-Ⅳ）的抑郁症诊断标准；②中华医学会精神科分会2001年《中国精神障碍分类与诊断标准第3版》（CCMD-Ⅲ）中抑郁障碍发作诊断标准；③Zung氏自评抑郁量表（SDS）标准分>50分者；④汉密顿抑郁量表（HAMD，24项）>20分者。
1.2.2 纳入标准 经病理学或细胞学检查确诊的DC患者，并符合上述抑郁症诊断标准者；年龄在18～80岁之间；KPS≥40分，估计存活期>3个月者；手术、放疗、化疗结束1个月以上者；患者和家属知情同意，自愿受试，严格按照医嘱服药及检查。
1.2.3 排除标准 在患癌症前就患有抑郁症者；其他躯体性疾病导致抑郁症者；器质性精神障碍，或精神活性物质和非成瘾物质所致抑郁者；合并除抑郁、焦虑外其他严重精神症状或有精神障碍病史及家族史者；合并心力衰竭、呼吸衰竭或其他严重疾病处于急性发作期者；患者在进行测评前2周接受过中西医抗抑郁治疗（包括心理治疗）。
1.2.4 退出/脱落标准 治疗过程中对药物不能耐受者；治疗过程中转为躁狂状态者；发生严重不良事件者；试验中自行加用或换用其他抗抑郁药物者；从安全性考虑，研究者认为应退出试验者；失访、死亡或自动退出试验者。
2 方法
2.1 研究设计与方法
2.1.1 总体设计 本研究为前瞻性、完全随机、平行对照试验。研究方案通过试验所在的2所医院伦理委员会批准。
2.2 治疗方法
2.2.3 合并用药及治疗要求 ①患者继续进行与癌症相关的其他治疗；②治疗中不使用其他与治疗药物（包括消痰解郁方、逍遥丸和盐酸氟西汀胶囊）成分、治法或功效相似或相同的中成药、中药汤剂和西药。
2.3 血清免疫学指标测定
2.4 主要结局观察指标
2.6 安全性及不良反应
试验中已设计血、尿常规及肝、肾功能等内容，是衡量不良反应的标准之一；试验中记录受试者的不良反应、研究期间新发生的疾病或原有疾病是否加重；判定导致不良反应的原因是否与试验药物有关；对于严重不良反应无论是否与试验有关，应立即终止试验，并向有关部门汇报。
3.7 不良反应
4 讨论
近年来，CCD研究逐渐受到中西医学术界重视并取得了一些进步[4]，但主要侧重于流行病学调查，治疗上还存在一些问题，如主要依照单纯抑郁症的方法，使用的抗抑郁西药均程度不同地存在不良反应、维持时间长、疗程不确定、停药易反跳、价格昂贵等特点[5]；一些中医干预方法如中药、气功、针灸及五行音乐疗法等，大多局限在一般临床疗效观察，很少有严格遵循随机、对照、盲法等临床流行病研究规则的大样本临床研究，研究结论缺乏科学、严谨的说服力[6-7]，成为制约中医药治疗CCD的瓶颈。治疗CCD的理想药物应具有安全、耐受性好、疗效肯定、价廉、方便等特点[1]，因此开发具有上述特点的中药复方制剂是目前临床迫切需要解决的问题。
本课题组30余年致力于中医药防治DC工作，确立了从痰论治的学术思想并形成“肿瘤痰证学说”理论体系，理法方药日臻成熟[8-9]。对于癌症并发抑郁症，认为其根本原因是恶痰内阻，痰气火三邪相杂，气血津液紊乱，脏腑功能失调，致痰邪泛溢，上蒙清窍，情志抑郁；提出消痰解郁的治则，并研制成中药复方制剂——消痰解郁方，该方由法半夏、制南星、柴胡、陈皮、当归、白术、茯苓、白芍、炙甘草等药物组成，功效消痰行气、解郁除烦，兼以健脾和胃、镇静安神，主治心烦意乱，情绪低沉，悲忧欲哭，善感多愁，躺而不寐，眠而不实，或自觉全身不适，头目昏重，口燥咽干，或重病焦虑等。实验研究表明，该方能改善急性应激动物模型及慢性应激动物模型的行为学变化，且对S180荷瘤小鼠还具有一定的抑瘤作用[10-12]。临床以消痰解郁方治疗CCD，可以明显减轻患者的抑郁、焦虑、失眠症状，降低抑郁量表评分，改善机体免疫功能，提高生活质量，且迅速起效（2周）、安全有效、无复发[13-15]。在“5·12”汶川地震后灾区灾民及救援部队创伤后应激障碍（PTSD）患者中使用该方，可以改善患者的躯体症状，对抑郁、偏执等心境障碍也有一定作用，表明该方具有抗应激作用[16-18]。 本研究采用前瞻性、完全随机、平行对照的研究方法，对消痰解郁方治疗DC并发抑郁症患者进行了临床疗效观察，总有效率为82.46%，优于逍遥丸及氟西汀，主要体现在3个方面。①改善DC并发抑郁患者的临床症状：表现在降低SDS、HAMD等抑郁量表评分，降低焦虑/躯体化、体重、认识障碍、日夜变化、迟缓、睡眠障碍、绝望感等HAMD因子评分。②提高患者的KPS，改善生活质量：DC患者多有腹痛、消化不良、吞咽困难、饮食受限、食欲减退、大便不通/腹泻等临床表现，加之由疾病本身及手术等引起的生理、病理变化，必然导致患者生活质量下降，增加心理负担，引起抑郁、焦虑等不良情绪。消痰解郁方治疗6周后患者KPS升高，提示消痰解郁方通过提高KPS改善患者的生活质量，同时说明改善癌症患者的抑郁症状，也是提高癌症患者生活质量的方法之一。③对细胞免疫功能的影响：研究表明，肿瘤、抑郁与免疫的关系十分密切，抑郁作为应激源刺激机体产生一种非特异性的反应——应激反应，通过神经-内分泌-免疫轴的作用，导致机体免疫监视功能下降、NK细胞及T淋巴细胞减少，在致癌因子的参与下，促进肿瘤的发生发展[19-21]。南氏等[22-23]观察DC患者抑郁组外周血CD3、CD4、CD8细胞和NK细胞数量少于非抑郁组，而经过抗抑郁治疗后患者的免疫功能有明显改善。本试验40例DC并发抑郁患者用消痰解郁方治疗后，CD3、NK、CD4/CD8升高，CD8下降，其原因可能是患者抑郁情绪改善后，减少了抑郁对机体的应激反应，从而使机体自身的免疫功能有所恢复。
研究中仅有1例患者服用消痰解郁方后发生一过性大便次数增多，且血象及肝、肾功能等无异常改变，可能为个体差异，说明其临床使用安全，无明显不良反应。
本研究的不足之处：①本试验仅使用了中药和西药的对照方法，对于这类心身疾病安慰剂对照是更有说服力的对照方法，因此下一步将增加安慰剂对照及盲法等临床研究方法；②本研究仅用KPS为工具来研究消痰解郁方对患者生存质量的影响，下一步拟增加癌症生存质量的特异性量表如QLQ-C30量表等研究工具，观察消痰解郁方对DC及各种类型癌症并发抑郁症患者生活质量的影响。
参考文献：
[1] 朱紫青，季建林，肖世富.抑郁障碍诊疗关键[M].南京：江苏科学技术出版社，2003：44，51，71-75.
[2] 贺青涛.解郁汤治疗抑郁症的临床研究[D].济南：山东中医药大学， 2005.
[3] 彭冬英，孔令军，朱秋根，等.米氮平与舍曲林治疗以失眠为主诉的抑郁症患者的对照研究[J].中国心理卫生杂志，2007，21（6）：432- 433.
[4] 胡翠环，李守国，周悦锋，等.癌症患者抑郁症研究进展[J].现代护理， 2007，13（7）：661-663.
[5] 陈瑞玲，赵志刚.抗抑郁症类药物的临床应用研究进展[J].中国临床药理学杂志，2007，23（1）：54-57.
[6] 杨玉兴，魏品康.肿瘤抑郁症的中医临床研究进展[J].中国中医药信息杂志，2009，16（2）：103-105.
[7] 修丽娟，杨玉兴，俞珊，等.抑郁症中医研究回顾与展望[J].中西医结合学报，2008，6（4）：416-421.
[8] 杨玉兴，魏品康.肿瘤抑郁症的中医临床研究进展[J].中国中医药信息杂志，2009，16（2）：103-105.
[9] 修丽娟，杨玉兴，俞珊，等.抑郁症中医研究回顾与展望[J].中西医结合学报，2008，6（4）：416-421.
[10] 修丽娟，魏品康，刘龙，等.消痰解郁方对慢性强迫游泳应激后小鼠行为及其海马组织5-HT1A受体mRNA表达的影响[J].第二军医学学报， 2007，28（10）：1126-1127.
[11] 修丽娟，魏品康.消痰解郁方对小鼠强迫游泳不动时间及S180肉瘤生长的影响[J].山东中医药大学学报，2007，31（4）：343-345.
[12] 修丽娟，魏品康，林晖明，等.消痰解郁方对慢性应激荷瘤大鼠行为的影响及其机制[J].中西医结合学报，2010，8（2）：138-144.
[13] 杨玉兴，魏品康，修丽娟，等.白龙解郁颗粒治疗肿瘤相关性抑郁临床疗效观察[J].中医杂志，2009，50（3）：218-220.
[14] 杨玉兴，魏品康，许玲，等.白龙解郁颗粒对67例肿瘤相关性抑郁患者生活质量的影响[J].中国中医药信息杂志，2009，16（5）：35-37.
[15] 修丽娟，孙大志，杨玉兴，等.白龙解郁颗粒抗抑郁疗效观察[J].中国中医药信息杂志，2010，17（10）：77，88.
[16] 魏品康，庞斌，王俊凌，等.地震创伤后应激障碍人群白龙解郁颗粒干预分析[J].中国公共卫生，2010，26（8）：1069-1070.
[17] 魏品康，施俊，武峰，等.白龙解郁颗粒对震后救援军人创伤后应激障碍的干预研究[J].第二军医大学学报，2010，31（8）：921-922.
[18] 魏品康，修丽娟，庞斌，等.白龙解郁颗粒对地震灾害创伤后应激障碍的影响[J].中医杂志，2010，51（6）：510-512，530.
[19] Eschwege F. Depression and cancer[J]. Encephale，1994，20（4）：657.
[20] Neises M， Nebe T， Schiller A， et al. Coping with illness/quality of life and immunologic parameters of patients with breast carcinoma and benign tumors[J]. Gynakol Geburtshilfliche Rundsch， 1995，35（1）：166-171.
[21] 段萍.抑郁对恶性肿瘤患者免疫功能影响的临床对比研究[J].四川肿瘤防治，2005，18（1）：42-43.
[22] 南克俊，魏永长，周芙玲，等.消化道肿瘤患者抑郁症状的影响因素及细胞免疫功能的变化[J].第四军医大学学报，2003，24（17）：1627- 1629.
[23] 魏永长，南克俊，周芙玲，等.焦虑和抑郁障碍对消化道肿瘤患者生活质量及细胞免疫的影响[J].第四军医大学学报，2005，26（7）：650- 653.
（收稿日期：2012-06-28，编辑：陈静）
关键词：消化系统癌症；抑郁症；消痰解郁方；临床随机对照试验
中图分类号：R273.5；R277.794.1 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2013）02-0012-05
癌症并发抑郁症（cancer concurrent depression，CCD）是癌症患者常见的一种情感障碍性疾病，是肿瘤治疗中的一大难题。本课题组研究认为，CCD的基本病因病机为“恶痰内生”，消痰解郁为其治疗法则，并研制出中药复方制剂——消痰解郁方，疗效较理想，目前已申请进入临床研究。本研究采用前瞻、随机、对照的临床研究方法，对消痰解郁方治疗消化系癌症（DC）并发抑郁症患者进行临床试验，现报道如下。
1 临床资料
1.1 病例来源
2008年6月-2011年3月，在中国人民解放军第二军医大学附属上海长征医院（以下简称“长征医院”）中医科及中国人民解放军兰州军区总医院（以下简称“兰州军区总医院”）肿瘤科、中医科、老年病科就诊的住院及门诊患者中，按照选择标准纳入研究病例120例，其中长征医院100例，兰州军区总医院20例。
1.2 病例选择标准
1.2.1 抑郁症诊断标准 参照《抑郁障碍诊疗关键》[1]拟定，符合以下标准：①美国精神病学会1994年《精神障碍诊断统计手册第四版》（DSM-Ⅳ）的抑郁症诊断标准；②中华医学会精神科分会2001年《中国精神障碍分类与诊断标准第3版》（CCMD-Ⅲ）中抑郁障碍发作诊断标准；③Zung氏自评抑郁量表（SDS）标准分>50分者；④汉密顿抑郁量表（HAMD，24项）>20分者。
1.2.2 纳入标准 经病理学或细胞学检查确诊的DC患者，并符合上述抑郁症诊断标准者；年龄在18～80岁之间；KPS≥40分，估计存活期>3个月者；手术、放疗、化疗结束1个月以上者；患者和家属知情同意，自愿受试，严格按照医嘱服药及检查。
1.2.3 排除标准 在患癌症前就患有抑郁症者；其他躯体性疾病导致抑郁症者；器质性精神障碍，或精神活性物质和非成瘾物质所致抑郁者；合并除抑郁、焦虑外其他严重精神症状或有精神障碍病史及家族史者；合并心力衰竭、呼吸衰竭或其他严重疾病处于急性发作期者；患者在进行测评前2周接受过中西医抗抑郁治疗（包括心理治疗）。
1.2.4 退出/脱落标准 治疗过程中对药物不能耐受者；治疗过程中转为躁狂状态者；发生严重不良事件者；试验中自行加用或换用其他抗抑郁药物者；从安全性考虑，研究者认为应退出试验者；失访、死亡或自动退出试验者。
2 方法
2.1 研究设计与方法
2.1.1 总体设计 本研究为前瞻性、完全随机、平行对照试验。研究方案通过试验所在的2所医院伦理委员会批准。
2.2 治疗方法
2.2.3 合并用药及治疗要求 ①患者继续进行与癌症相关的其他治疗；②治疗中不使用其他与治疗药物（包括消痰解郁方、逍遥丸和盐酸氟西汀胶囊）成分、治法或功效相似或相同的中成药、中药汤剂和西药。
2.3 血清免疫学指标测定
2.4 主要结局观察指标
2.6 安全性及不良反应
试验中已设计血、尿常规及肝、肾功能等内容，是衡量不良反应的标准之一；试验中记录受试者的不良反应、研究期间新发生的疾病或原有疾病是否加重；判定导致不良反应的原因是否与试验药物有关；对于严重不良反应无论是否与试验有关，应立即终止试验，并向有关部门汇报。
3.7 不良反应
4 讨论
近年来，CCD研究逐渐受到中西医学术界重视并取得了一些进步[4]，但主要侧重于流行病学调查，治疗上还存在一些问题，如主要依照单纯抑郁症的方法，使用的抗抑郁西药均程度不同地存在不良反应、维持时间长、疗程不确定、停药易反跳、价格昂贵等特点[5]；一些中医干预方法如中药、气功、针灸及五行音乐疗法等，大多局限在一般临床疗效观察，很少有严格遵循随机、对照、盲法等临床流行病研究规则的大样本临床研究，研究结论缺乏科学、严谨的说服力[6-7]，成为制约中医药治疗CCD的瓶颈。治疗CCD的理想药物应具有安全、耐受性好、疗效肯定、价廉、方便等特点[1]，因此开发具有上述特点的中药复方制剂是目前临床迫切需要解决的问题。
本课题组30余年致力于中医药防治DC工作，确立了从痰论治的学术思想并形成“肿瘤痰证学说”理论体系，理法方药日臻成熟[8-9]。对于癌症并发抑郁症，认为其根本原因是恶痰内阻，痰气火三邪相杂，气血津液紊乱，脏腑功能失调，致痰邪泛溢，上蒙清窍，情志抑郁；提出消痰解郁的治则，并研制成中药复方制剂——消痰解郁方，该方由法半夏、制南星、柴胡、陈皮、当归、白术、茯苓、白芍、炙甘草等药物组成，功效消痰行气、解郁除烦，兼以健脾和胃、镇静安神，主治心烦意乱，情绪低沉，悲忧欲哭，善感多愁，躺而不寐，眠而不实，或自觉全身不适，头目昏重，口燥咽干，或重病焦虑等。实验研究表明，该方能改善急性应激动物模型及慢性应激动物模型的行为学变化，且对S180荷瘤小鼠还具有一定的抑瘤作用[10-12]。临床以消痰解郁方治疗CCD，可以明显减轻患者的抑郁、焦虑、失眠症状，降低抑郁量表评分，改善机体免疫功能，提高生活质量，且迅速起效（2周）、安全有效、无复发[13-15]。在“5·12”汶川地震后灾区灾民及救援部队创伤后应激障碍（PTSD）患者中使用该方，可以改善患者的躯体症状，对抑郁、偏执等心境障碍也有一定作用，表明该方具有抗应激作用[16-18]。 本研究采用前瞻性、完全随机、平行对照的研究方法，对消痰解郁方治疗DC并发抑郁症患者进行了临床疗效观察，总有效率为82.46%，优于逍遥丸及氟西汀，主要体现在3个方面。①改善DC并发抑郁患者的临床症状：表现在降低SDS、HAMD等抑郁量表评分，降低焦虑/躯体化、体重、认识障碍、日夜变化、迟缓、睡眠障碍、绝望感等HAMD因子评分。②提高患者的KPS，改善生活质量：DC患者多有腹痛、消化不良、吞咽困难、饮食受限、食欲减退、大便不通/腹泻等临床表现，加之由疾病本身及手术等引起的生理、病理变化，必然导致患者生活质量下降，增加心理负担，引起抑郁、焦虑等不良情绪。消痰解郁方治疗6周后患者KPS升高，提示消痰解郁方通过提高KPS改善患者的生活质量，同时说明改善癌症患者的抑郁症状，也是提高癌症患者生活质量的方法之一。③对细胞免疫功能的影响：研究表明，肿瘤、抑郁与免疫的关系十分密切，抑郁作为应激源刺激机体产生一种非特异性的反应——应激反应，通过神经-内分泌-免疫轴的作用，导致机体免疫监视功能下降、NK细胞及T淋巴细胞减少，在致癌因子的参与下，促进肿瘤的发生发展[19-21]。南氏等[22-23]观察DC患者抑郁组外周血CD3、CD4、CD8细胞和NK细胞数量少于非抑郁组，而经过抗抑郁治疗后患者的免疫功能有明显改善。本试验40例DC并发抑郁患者用消痰解郁方治疗后，CD3、NK、CD4/CD8升高，CD8下降，其原因可能是患者抑郁情绪改善后，减少了抑郁对机体的应激反应，从而使机体自身的免疫功能有所恢复。
研究中仅有1例患者服用消痰解郁方后发生一过性大便次数增多，且血象及肝、肾功能等无异常改变，可能为个体差异，说明其临床使用安全，无明显不良反应。
本研究的不足之处：①本试验仅使用了中药和西药的对照方法，对于这类心身疾病安慰剂对照是更有说服力的对照方法，因此下一步将增加安慰剂对照及盲法等临床研究方法；②本研究仅用KPS为工具来研究消痰解郁方对患者生存质量的影响，下一步拟增加癌症生存质量的特异性量表如QLQ-C30量表等研究工具，观察消痰解郁方对DC及各种类型癌症并发抑郁症患者生活质量的影响。
参考文献：
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[8] 杨玉兴，魏品康.肿瘤抑郁症的中医临床研究进展[J].中国中医药信息杂志，2009，16（2）：103-105.
[9] 修丽娟，杨玉兴，俞珊，等.抑郁症中医研究回顾与展望[J].中西医结合学报，2008，6（4）：416-421.
[10] 修丽娟，魏品康，刘龙，等.消痰解郁方对慢性强迫游泳应激后小鼠行为及其海马组织5-HT1A受体mRNA表达的影响[J].第二军医学学报， 2007，28（10）：1126-1127.
[11] 修丽娟，魏品康.消痰解郁方对小鼠强迫游泳不动时间及S180肉瘤生长的影响[J].山东中医药大学学报，2007，31（4）：343-345.
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[13] 杨玉兴，魏品康，修丽娟，等.白龙解郁颗粒治疗肿瘤相关性抑郁临床疗效观察[J].中医杂志，2009，50（3）：218-220.
[14] 杨玉兴，魏品康，许玲，等.白龙解郁颗粒对67例肿瘤相关性抑郁患者生活质量的影响[J].中国中医药信息杂志，2009，16（5）：35-37.
[15] 修丽娟，孙大志，杨玉兴，等.白龙解郁颗粒抗抑郁疗效观察[J].中国中医药信息杂志，2010，17（10）：77，88.
[16] 魏品康，庞斌，王俊凌，等.地震创伤后应激障碍人群白龙解郁颗粒干预分析[J].中国公共卫生，2010，26（8）：1069-1070.
[17] 魏品康，施俊，武峰，等.白龙解郁颗粒对震后救援军人创伤后应激障碍的干预研究[J].第二军医大学学报，2010，31（8）：921-922.
[18] 魏品康，修丽娟，庞斌，等.白龙解郁颗粒对地震灾害创伤后应激障碍的影响[J].中医杂志，2010，51（6）：510-512，530.
[19] Eschwege F. Depression and cancer[J]. Encephale，1994，20（4）：657.
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（收稿日期：2012-06-28，编辑：陈静）