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【摘 要】 目的：观察中西医结合疗法对溃疡性结肠炎患者氧化应激及TAM受体分子的影响。方法：选取溃疡性结肠炎患者53例作为研究对象，随机将其分为对照组26例、观察组27例。两组治疗4周后，对比其各项观察指标的变化。结果：治疗后两组Baron评分、血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MAD）、双歧杆菌、乳杆菌均较治疗前明显改善（P<0.05）;观察组在血清超氧化物歧化酶（SOD）、双歧杆菌、乳杆菌及Mertk的改善程度上优于对照组（P<0.05）。结论：中西医结合治疗脾虚湿困型溃疡性结肠炎，能更好地改善患者氧化应激指标、肠道菌群及TAM家族分子。
【关键词】 溃疡性结肠炎; 脾虚湿困;氧化应激;TAM
【中图分类号】R574.62 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2019）18-0084-04
Abstract：Objective To observe the effect of Combining traditional Chinese and western medicine therapy on oxidative stress and TAM receptor molecules in patients with ulcerative colitis.Methords 53 patients with ulcerative colitis were randomly divided into control group（n=26） and observation group（n =27）. After 4 weeks of treatment， the changes of the observed indexes were compared between the two groups.Results Baron score， serum superoxide dismutase （SOD）， malondialdehyde （MAD）， bifidobacteria， and lactobacilli were significantly improved in both groups （P<0.05）. The Observation group was superior to the control group in the improvement of serum superoxide dismutase （SOD）， bifidobacteria， lactobacilli and Mertk.Conclusion Combined traditional Chinese and western medicine therapycan better improve the oxidative stress index， intestinal flora and TAM family of patients with ulcerative spleen and dampness.
Keywords：Ulcerative Colitis; Spleen Deficiency and Dampness;Oxidative Stress; TAM
溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）是由免疫、遗传、基因、环境等多种因素影响所致的肠道慢性非特异性炎症性疾病[1]。主要临床表现为腹痛、腹泻、粘液血便等症状，结合患者症状体征、结肠镜检查、病理结果，并排除阿米巴、结核性肠病等疾病可明确诊断。肠道微生态改变是UC患者最主要的特征之一，菌群多样性及丰度下降、菌群结构改变，肠道粘膜免疫及应激等多方面发生改变[2]。UC患者血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MAD）分泌异常，细胞复杂的抗氧化防御机制失衡而导致肠上皮屏障损伤，这一系列的反应中，NF-KB、MAPKs、COX-2等多条信号通路广泛参与了级联反应[3]。TAM受体分子水平失衡，影响肠上皮细胞增殖凋亡，其在多种自身免疫性疾病的发生发展中具有重要的影响，也是溃疡性结肠炎患者重要的致病因素[4]。溃疡性结肠炎目前尚无特效治疗药物，其病情容易反复，中医治疗UC，效果明显，不良反应小。笔者观察中西医结合疗法对UC患者氧化应激指标、肠道菌群及TAM受体家族分子的影响，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取我院门诊及住院部明确诊断的脾虚湿困型溃疡性结肠炎患者53例，随机分为对照组和观察组。对照组26例，平均年龄（38.7±6.4）岁，病程（5.1±2.3）年。观察组27例，平均年龄（37.5±6.3）岁，病程（5.7±2.9）年。两组年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。其中，对照组1例患者未按要求在治疗结束后采取血液标本而失访。
1.2 诊断标准 参照《我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见的解析》[5]：①症状体征：持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便等症状，可伴有腹痛及其他不同程度的全身症状;②结肠镜检查：病变一般多从直肠病变开始，呈连续性或弥漫性分布;③钡剂灌肠检查：可见病变部位结肠粘膜、肠管以及肠壁有改变;④病变部位粘膜病理学检查：活动期和缓解期粘膜病理表现，常见固有膜、隐窝、粘膜表层病理结构改变，并可见潘氏细胞化生。病理活检、症状体征、内镜检查三项中一项符合可诊断为本病。
1.3 纳入与排除标准 辨证标准参照《炎症性肠病的中医诊断与治疗》[6]：患者均有不同程度的腹泻、黏液脓血便伴腹痛，伴疲劳乏力、胸闷纳呆、纳差、眠差、舌淡苔白、脉濡缓。纳入标准：①符合UC診断标准;②年龄18～60岁;③患者或其家属签署知情同意书，能按要求完成治疗及随访。排除标准：①合并结肠肿瘤、痢疾等其他肠道疾病;②合并高血压、糖尿病等其他心脑血管疾病;③妊娠哺乳期女性;④未按要求完成相应治疗及随访的患者。 1.4 方法 对照组单纯应用美沙拉嗪缓释颗粒（生产厂家：法国 Ethypharm;批号： H20100062）治疗，每次1g，每日3次。观察组在对照组基础上加用理肠汤治疗。炒白术15 g，赤石脂15 g，党参15 g，椿根皮各15 g，乌梅10 g，白及10 g，三七10 g，徐长卿10 g，茯苓20 g，薏苡仁20 g，甘草10 g。中药片剂由我院中药房提供，每天1 剂，水煎服，分2次服。两组均治疗28d。
1.5 观察指标 结肠镜检查评分[7]。Baron结肠镜下UC活动度计算分值：1分：肠粘膜血管模糊，粘膜充血;2分：粘膜接触性出血;3分：粘膜自发性出血;4分：粘膜可见大小不等的溃疡。氧化应激指标。检测患者血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MAD）水平，采用酶联免疫法（ELISA）检测氧化应激指标。肠道微生态情况。收集治疗前后新鲜粪便，密封培养后稀释滴种于相應培养基，滴种菌群包括双歧杆菌、乳杆菌、消化球菌等肠道代表性菌群。计算样品中菌落数，结果以常用对数值（1g菌落数/g）形式表示[8]。TAM受体分子。ELISA法检测TAM受体分子Axl、Mertk、Tyro-3水平。安全性观察：患者治疗后出现肝肾功能损害，疾病病情加重，排除其他原因所致的不良反应。
1.6 统计学方法 计数资料采用百分率（%）表示，使用χ2检验;计量资料采用均数加减标准差（x±s）表示，使用t检验;P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗前后Baron评分比较 两组治疗后Baron评分均较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗后比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.2 两组治疗前后血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MAD）比较 两组治疗后SOD、MAD水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05）。两组组间比较，观察组SOD改善水平较对照组明显，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。两组MAD改善程度差异无统计学意义（P>0.05）。
2.3 两组治疗前后双歧杆菌、乳杆菌、消化球菌比较 两组治疗后双歧杆菌、乳杆菌水平均较治疗前升高，差异有统计学意义（P<0.05），消化球菌较治疗前改善差异无统计学意义（P>0.05）。两组组间比较，观察组双歧杆菌、乳杆菌改善水平较对照组明显，差异有统计学意义（P<0.05），两组消化球菌改善差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。
2.4 两组治疗前后TAM受体分子Axl、Mertk、Tyro-3水平比较 观察组治疗后Axl、Mertk水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组Tyro-3及对照组Axl、Mertk、Tyro-3改善水平差异无统计学意义（P>0.05）。两组组间比较，观察组Mertk改善水平较对照组明显，差异有统计学意义（P<0.05），两组Axl、Tyro-3改善程度差异统计学意义（P>0.05）。见表4。
2.6 不良反应情况 两组在治疗过程中未出现药物不良反应。
3 讨论
溃疡性结肠炎（UC）是炎症性肠病的一种，表现为腹痛、腹泻、便血、消瘦乏力等症状，病情反复发作，迁延难愈，病变绝大多数累及直肠与结肠粘膜和粘膜下层， 是结肠癌的重要危险因素[9]。溃疡性结肠炎属中医“肠风”“腹痛”“泄泻”等疾病范畴，主要因素体脾运不足，致湿热入侵， 下注大肠， 致腑气失调， 气血与湿热相搏， 引发黏液血便，在临床上最常见的证型为脾虚湿困[10]。目前临床上主要从调节免疫、抑制炎症及对症治疗等方面干预，但疗效欠佳。近些年中医药在UC的临床治疗及基础研究中进行了大量的研究，多方面论证了中医药在UC中的疗效。
氧化与抗氧化平衡是正常生理状态下的状态，而在病理状况下， 如慢性炎症时， 过量的活性氧自由基会导致细胞功能紊乱和重构引起氧化应激失衡，导致多种疾病的发生[11]。SOD具有抗氧化功能，能够清除机体内产生的超氧化阴离子，当其分泌异常时，将会导致自由基堆积进而损害细胞膜脂质双层中的不饱和脂肪酸导致疾病的发生[12]。 MDA是机体过氧化反应生成的物质，其血清含量水平能够在一定程度上反映出细胞损伤的严重程度[13]。肠道菌群是人体最大的免疫器官，健康人体肠道优势菌群和机体免疫系统处于动态平衡， 肠道菌群失调，正常生理功能丧失，会发生各种肠道疾病。溃疡性结肠炎患者肠道免疫屏障被破坏，肠粘膜免疫功能失衡，大量实验研究证实其肠道菌群存在严重失调[14]。有研究发现，脾虚患者存在更明显的肠道菌群失调[15]，这可能跟脾胃功能减弱，失去对胃肠道正常生理功能的调控有关。TAM受体家族分子 （Mertk、Axl、Tyro-3）能有效吞噬凋亡细胞，能针对病原体产生抑制天然免疫炎症反应物质，与多种自身免疫疾病如炎症性肠病、类风湿关节炎、干燥综合征、白塞氏病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮的发生有关[16]。美沙拉嗪为干预溃疡性结肠炎疾病时的常用药物，属于5-氨基水杨酸类药物，对受损的肠道粘膜定向持续的释放 5-氨基水杨酸，抑制肠道内的多种炎症介质的表达，进而达到缓解患者病情，治疗溃疡性结肠炎的目的，临床疗效确切，不良反应较少[17-18]。
理肠汤中白术益气健脾，椿根皮解毒祛湿，赤石脂涩肠止泻;白及止血生肌，标本兼顾，调气与和血兼具，笔者科室临床应用20 余年，治疗脾虚湿困型UC疗效显著[19-20]。本研究结果显示，治疗后患者结肠镜下表现能得到改善，氧化应激因子血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MAD）等的分泌能得到有效改善，而肠道菌群双歧杆菌、乳杆菌均较治疗前明显改善。而患者服用益气健脾祛湿为治法的理肠汤后，在血清超氧化物歧化酶（SOD）的改善水平上优于单纯应用美沙拉嗪缓释颗粒，肠道优势菌群双歧杆菌、乳杆菌也升高的更明显。Mertk的改善程度也优于对照组。目前，大量研究证实中药能很好的治疗UC患者，其疗效及可能作用的途径是多靶点的[21-22]。张旭东等[23]研究发现，乌梅丸能作用于溃疡性结肠炎大鼠TLRs/NF-κB/myD88信号通路。李睿瑛等[24]研究发现中药能作用于溃疡性结肠炎大鼠的炎症介质及PPAR-γ。中药作用UC的机制相对复杂，其能多途径及靶点对UC患者起到治疗作用。 综上，在西药基础上联合理肠汤治疗脾虚湿困型溃疡性结肠炎，能更好地改善患者氧化应激指标、肠道菌群及TAM家族分子，值得临床推广应用。
参考文献
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（收稿日期：2019-07-18 编辑：程鹏飞）
【关键词】 溃疡性结肠炎; 脾虚湿困;氧化应激;TAM
【中图分类号】R574.62 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2019）18-0084-04
Abstract：Objective To observe the effect of Combining traditional Chinese and western medicine therapy on oxidative stress and TAM receptor molecules in patients with ulcerative colitis.Methords 53 patients with ulcerative colitis were randomly divided into control group（n=26） and observation group（n =27）. After 4 weeks of treatment， the changes of the observed indexes were compared between the two groups.Results Baron score， serum superoxide dismutase （SOD）， malondialdehyde （MAD）， bifidobacteria， and lactobacilli were significantly improved in both groups （P<0.05）. The Observation group was superior to the control group in the improvement of serum superoxide dismutase （SOD）， bifidobacteria， lactobacilli and Mertk.Conclusion Combined traditional Chinese and western medicine therapycan better improve the oxidative stress index， intestinal flora and TAM family of patients with ulcerative spleen and dampness.
Keywords：Ulcerative Colitis; Spleen Deficiency and Dampness;Oxidative Stress; TAM
溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）是由免疫、遗传、基因、环境等多种因素影响所致的肠道慢性非特异性炎症性疾病[1]。主要临床表现为腹痛、腹泻、粘液血便等症状，结合患者症状体征、结肠镜检查、病理结果，并排除阿米巴、结核性肠病等疾病可明确诊断。肠道微生态改变是UC患者最主要的特征之一，菌群多样性及丰度下降、菌群结构改变，肠道粘膜免疫及应激等多方面发生改变[2]。UC患者血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MAD）分泌异常，细胞复杂的抗氧化防御机制失衡而导致肠上皮屏障损伤，这一系列的反应中，NF-KB、MAPKs、COX-2等多条信号通路广泛参与了级联反应[3]。TAM受体分子水平失衡，影响肠上皮细胞增殖凋亡，其在多种自身免疫性疾病的发生发展中具有重要的影响，也是溃疡性结肠炎患者重要的致病因素[4]。溃疡性结肠炎目前尚无特效治疗药物，其病情容易反复，中医治疗UC，效果明显，不良反应小。笔者观察中西医结合疗法对UC患者氧化应激指标、肠道菌群及TAM受体家族分子的影响，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取我院门诊及住院部明确诊断的脾虚湿困型溃疡性结肠炎患者53例，随机分为对照组和观察组。对照组26例，平均年龄（38.7±6.4）岁，病程（5.1±2.3）年。观察组27例，平均年龄（37.5±6.3）岁，病程（5.7±2.9）年。两组年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。其中，对照组1例患者未按要求在治疗结束后采取血液标本而失访。
1.2 诊断标准 参照《我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见的解析》[5]：①症状体征：持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便等症状，可伴有腹痛及其他不同程度的全身症状;②结肠镜检查：病变一般多从直肠病变开始，呈连续性或弥漫性分布;③钡剂灌肠检查：可见病变部位结肠粘膜、肠管以及肠壁有改变;④病变部位粘膜病理学检查：活动期和缓解期粘膜病理表现，常见固有膜、隐窝、粘膜表层病理结构改变，并可见潘氏细胞化生。病理活检、症状体征、内镜检查三项中一项符合可诊断为本病。
1.3 纳入与排除标准 辨证标准参照《炎症性肠病的中医诊断与治疗》[6]：患者均有不同程度的腹泻、黏液脓血便伴腹痛，伴疲劳乏力、胸闷纳呆、纳差、眠差、舌淡苔白、脉濡缓。纳入标准：①符合UC診断标准;②年龄18～60岁;③患者或其家属签署知情同意书，能按要求完成治疗及随访。排除标准：①合并结肠肿瘤、痢疾等其他肠道疾病;②合并高血压、糖尿病等其他心脑血管疾病;③妊娠哺乳期女性;④未按要求完成相应治疗及随访的患者。 1.4 方法 对照组单纯应用美沙拉嗪缓释颗粒（生产厂家：法国 Ethypharm;批号： H20100062）治疗，每次1g，每日3次。观察组在对照组基础上加用理肠汤治疗。炒白术15 g，赤石脂15 g，党参15 g，椿根皮各15 g，乌梅10 g，白及10 g，三七10 g，徐长卿10 g，茯苓20 g，薏苡仁20 g，甘草10 g。中药片剂由我院中药房提供，每天1 剂，水煎服，分2次服。两组均治疗28d。
1.5 观察指标 结肠镜检查评分[7]。Baron结肠镜下UC活动度计算分值：1分：肠粘膜血管模糊，粘膜充血;2分：粘膜接触性出血;3分：粘膜自发性出血;4分：粘膜可见大小不等的溃疡。氧化应激指标。检测患者血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MAD）水平，采用酶联免疫法（ELISA）检测氧化应激指标。肠道微生态情况。收集治疗前后新鲜粪便，密封培养后稀释滴种于相應培养基，滴种菌群包括双歧杆菌、乳杆菌、消化球菌等肠道代表性菌群。计算样品中菌落数，结果以常用对数值（1g菌落数/g）形式表示[8]。TAM受体分子。ELISA法检测TAM受体分子Axl、Mertk、Tyro-3水平。安全性观察：患者治疗后出现肝肾功能损害，疾病病情加重，排除其他原因所致的不良反应。
1.6 统计学方法 计数资料采用百分率（%）表示，使用χ2检验;计量资料采用均数加减标准差（x±s）表示，使用t检验;P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗前后Baron评分比较 两组治疗后Baron评分均较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗后比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.2 两组治疗前后血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MAD）比较 两组治疗后SOD、MAD水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05）。两组组间比较，观察组SOD改善水平较对照组明显，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。两组MAD改善程度差异无统计学意义（P>0.05）。
2.3 两组治疗前后双歧杆菌、乳杆菌、消化球菌比较 两组治疗后双歧杆菌、乳杆菌水平均较治疗前升高，差异有统计学意义（P<0.05），消化球菌较治疗前改善差异无统计学意义（P>0.05）。两组组间比较，观察组双歧杆菌、乳杆菌改善水平较对照组明显，差异有统计学意义（P<0.05），两组消化球菌改善差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。
2.4 两组治疗前后TAM受体分子Axl、Mertk、Tyro-3水平比较 观察组治疗后Axl、Mertk水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组Tyro-3及对照组Axl、Mertk、Tyro-3改善水平差异无统计学意义（P>0.05）。两组组间比较，观察组Mertk改善水平较对照组明显，差异有统计学意义（P<0.05），两组Axl、Tyro-3改善程度差异统计学意义（P>0.05）。见表4。
2.6 不良反应情况 两组在治疗过程中未出现药物不良反应。
3 讨论
溃疡性结肠炎（UC）是炎症性肠病的一种，表现为腹痛、腹泻、便血、消瘦乏力等症状，病情反复发作，迁延难愈，病变绝大多数累及直肠与结肠粘膜和粘膜下层， 是结肠癌的重要危险因素[9]。溃疡性结肠炎属中医“肠风”“腹痛”“泄泻”等疾病范畴，主要因素体脾运不足，致湿热入侵， 下注大肠， 致腑气失调， 气血与湿热相搏， 引发黏液血便，在临床上最常见的证型为脾虚湿困[10]。目前临床上主要从调节免疫、抑制炎症及对症治疗等方面干预，但疗效欠佳。近些年中医药在UC的临床治疗及基础研究中进行了大量的研究，多方面论证了中医药在UC中的疗效。
氧化与抗氧化平衡是正常生理状态下的状态，而在病理状况下， 如慢性炎症时， 过量的活性氧自由基会导致细胞功能紊乱和重构引起氧化应激失衡，导致多种疾病的发生[11]。SOD具有抗氧化功能，能够清除机体内产生的超氧化阴离子，当其分泌异常时，将会导致自由基堆积进而损害细胞膜脂质双层中的不饱和脂肪酸导致疾病的发生[12]。 MDA是机体过氧化反应生成的物质，其血清含量水平能够在一定程度上反映出细胞损伤的严重程度[13]。肠道菌群是人体最大的免疫器官，健康人体肠道优势菌群和机体免疫系统处于动态平衡， 肠道菌群失调，正常生理功能丧失，会发生各种肠道疾病。溃疡性结肠炎患者肠道免疫屏障被破坏，肠粘膜免疫功能失衡，大量实验研究证实其肠道菌群存在严重失调[14]。有研究发现，脾虚患者存在更明显的肠道菌群失调[15]，这可能跟脾胃功能减弱，失去对胃肠道正常生理功能的调控有关。TAM受体家族分子 （Mertk、Axl、Tyro-3）能有效吞噬凋亡细胞，能针对病原体产生抑制天然免疫炎症反应物质，与多种自身免疫疾病如炎症性肠病、类风湿关节炎、干燥综合征、白塞氏病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮的发生有关[16]。美沙拉嗪为干预溃疡性结肠炎疾病时的常用药物，属于5-氨基水杨酸类药物，对受损的肠道粘膜定向持续的释放 5-氨基水杨酸，抑制肠道内的多种炎症介质的表达，进而达到缓解患者病情，治疗溃疡性结肠炎的目的，临床疗效确切，不良反应较少[17-18]。
理肠汤中白术益气健脾，椿根皮解毒祛湿，赤石脂涩肠止泻;白及止血生肌，标本兼顾，调气与和血兼具，笔者科室临床应用20 余年，治疗脾虚湿困型UC疗效显著[19-20]。本研究结果显示，治疗后患者结肠镜下表现能得到改善，氧化应激因子血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MAD）等的分泌能得到有效改善，而肠道菌群双歧杆菌、乳杆菌均较治疗前明显改善。而患者服用益气健脾祛湿为治法的理肠汤后，在血清超氧化物歧化酶（SOD）的改善水平上优于单纯应用美沙拉嗪缓释颗粒，肠道优势菌群双歧杆菌、乳杆菌也升高的更明显。Mertk的改善程度也优于对照组。目前，大量研究证实中药能很好的治疗UC患者，其疗效及可能作用的途径是多靶点的[21-22]。张旭东等[23]研究发现，乌梅丸能作用于溃疡性结肠炎大鼠TLRs/NF-κB/myD88信号通路。李睿瑛等[24]研究发现中药能作用于溃疡性结肠炎大鼠的炎症介质及PPAR-γ。中药作用UC的机制相对复杂，其能多途径及靶点对UC患者起到治疗作用。 综上，在西药基础上联合理肠汤治疗脾虚湿困型溃疡性结肠炎，能更好地改善患者氧化应激指标、肠道菌群及TAM家族分子，值得临床推广应用。
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（收稿日期：2019-07-18 编辑：程鹏飞）