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【中圖分类号】R692.5【文献标识码】A【文章编号】1550-1868（2015）01
药物等各种致病因子引起的急性肾损伤使得肾小球和肾小管的结构功能受损，影响肾脏的正常功能，它是一种涉及多学科领域的常见病危症，严重威胁着人类的生命健康。近年来我国肾脏疾病发病率呈逐年增多趋势， 这表明迫切需要寻找与肾损伤相关的新的生物标志物和药物靶点。有研究发现，microRNA（ miRNAs） 的表达变化会影响肾细胞的增殖与凋亡，且与急性肾损伤的发生发展有关。了解miRNA在急性肾损伤中的作用，为进一步理解肾损伤的发病机制和过程提供了新思路，同时使得miRNA作为潜在的药物新靶点治疗肾脏疾病成为了可能。本文将对miRNA在急性肾损伤中的调控机制及最新研究进展作一综述。
microRNA的概述
MiRNAs是一类广泛存在于真核细胞中的长约22 nt 的非编码单链RNA，具有转录后基因调控的功能，与细胞分化、生长以及代谢等多种生物学过程的调节有关，通过阻断靶基因的蛋白质翻译或诱导其mRNA降解来抑制靶基因的表达。miRNA在细胞核内由RNA 聚合酶Ⅱ/Ⅲ转录生成，再由核酸酶Drosha 加工成发夹状的前体pre-miRNA，然后在转运蛋白Exportin5的作用下，从核内运输到胞质中，最后经Dicer 酶剪切为成熟的miRNA。1993 年，Lee 等[1]用定位克隆的方法在线虫发育过程的研究中发现了第一个miRNA，并将其命名为lin-4。目前，超过800 个人类基因被克隆排序，预计miRNA 基因数量可超过1000 个，并调控着超过30% 的人类基因，miRNA已迅速成为肾脏疾病相关的生物医学研究领域的新方向。
急性肾损伤
急性肾损伤（ acute kidney injury，AKI） 是由多种病因引起的一种临床常见而重要的并发症，以短时间内肾排泄功能急剧下降、体内代谢产物潴留、水电解质及酸碱平衡紊乱为特点，急性肾损伤患病率和病死率均很高，同时它可能是慢性肾脏疾病（CKD）的一个重要病因。慢性肾脏疾病和急性肾脏损伤的独立概念已经发展成为有利于临床研究和实验的系统方法。然而，最近的研究表明，这两种综合征并不是完全分开的，而是相互关联的：慢性肾脏疾病与急性肾脏损伤两者互为危险因素，急性肾脏损伤后可以引发慢性肾脏疾病的产生。尽管人类肾脏功能紊乱的潜在机制还没有完全明确，但是动物实验研究已经给出了一些原因，包括不合适的修复和紊乱的产生，这可能导致组织功能紊乱。Brar等人在一系列研究中首先提出，慢性肾脏疾病的发展可能起源于急性病理紊乱或损伤[2]。与损伤相关的级联机制包括：系统和肾内高血压，肾小球超滤，肾小管肥大和萎缩，肾小管间质纤维化，肾小球硬化，动脉硬化，遗传易感性以及体液紊乱，这些都与慢性肾脏疾病相关。细胞循环机制和介质，血红素氧化酶1、缺氧诱导因子和转化生长因子β1等已被确认是急性肾脏损伤的防护因素，但是这些因素也有可能造成慢性肾脏疾病的形成，这些因素的慢性调节异常和复杂的相互作用可以引起纤维化的发生。
miRNA与急性肾损伤的关系
miRNA被证实参与肾损伤的发生、发展及预后，研究表明miRNA的表达异常，会扰乱信号通路，导致肾损伤，从而引起肾脏疾病。
缺血再灌注损伤是引起AKI的主要原因，它可以导致小管间质的炎症，小管上皮细胞坏死和凋亡等。在缺血再灌注损伤引起的急性肾损伤中，组织中一系列的miRNA，如：miRNA210、miRNA320、miRNA92a的表达发生了显著变化，研究表明，miRNA可能调控靶基因参与血管生成的信号通路VEGF，影响血管的生成[3]。Bhatt等人在顺铂导致急性肾损伤模型的肾小管细胞和小鼠肾脏中都检测到miR-34 的表达，而miR-34 的表达受抑制会引起凋亡增加，导致细胞存活减少，表明P53-miR-34a 依赖途径激活在顺铂导致的急性肾损伤中起重要作用。Wilflingseder等人研究发现，miR-182-5p 是肾脏移植后的分子调节剂，它的表达水平与急性肾损伤密切相关。
早期、敏感检测指标的缺乏而致使诊断及治疗延迟，是急性肾损伤高死亡率的一个十分重要的原因，近年的研究发现， 在循环中检测到的miRNA， 它不仅对低酸环境耐受， 同时对RNA酶的降解反应稳定，这使得它作为生物学标志物成为可能。在细胞被破坏或病理损伤的情况下，组织或器官特异性的细胞内的miRNA被释放到血液中， 成为无创标志物。 研究发现，miRNA在肾损伤和组织修复过程的发病机制中起关键作用，同时可作为生物标记物来检测急性肾损伤。此外，有研究表明miRNA的表达差异可作为急性肾损伤的标记。进一步研究各种急性肾损伤模型的miRNA表达差异，可以为急性肾损伤的干预治疗提供更多的靶标。
展望
越来越高的肾脏疾病发病率，促使我们寻找治疗急性肾损伤的新方法和靶点，miRNA在肾脏疾病中发挥着重要的作用，对于急性肾损伤的诊断、治疗以及预后有重要的临床意义。但目前人们对急性肾损伤中miRNA的作用机制仍缺乏深入了解，认识miRNA的靶基因将对全面理解miRNA在急性肾损伤等方面的潜在治疗作用非常重要。随着研究方法的发展，进一步研究miRNA的靶点和功能，将有助于为急性肾损伤开发出新的治疗方法。
参考文献
[1]Lee RC， Feinbaum RL， Ambros V.The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14[J]. Cell， 1993， 75（5）：834-854
[2]Brar JE， Quigg RJ.Complement activation in the tubulointerstitium： AKI， CKD， and in between[J]. Kidney Int， 2014，86（4）：663-666
[3] Wei Q， Bhatt K， He HZ， et al. Targeted deletion of Dicer from proximal tubules protects against renal ischemia-reperfusion injury [J]. J Am Soc Nephrol， 2010， 21（5）： 756-761
药物等各种致病因子引起的急性肾损伤使得肾小球和肾小管的结构功能受损，影响肾脏的正常功能，它是一种涉及多学科领域的常见病危症，严重威胁着人类的生命健康。近年来我国肾脏疾病发病率呈逐年增多趋势， 这表明迫切需要寻找与肾损伤相关的新的生物标志物和药物靶点。有研究发现，microRNA（ miRNAs） 的表达变化会影响肾细胞的增殖与凋亡，且与急性肾损伤的发生发展有关。了解miRNA在急性肾损伤中的作用，为进一步理解肾损伤的发病机制和过程提供了新思路，同时使得miRNA作为潜在的药物新靶点治疗肾脏疾病成为了可能。本文将对miRNA在急性肾损伤中的调控机制及最新研究进展作一综述。
microRNA的概述
MiRNAs是一类广泛存在于真核细胞中的长约22 nt 的非编码单链RNA，具有转录后基因调控的功能，与细胞分化、生长以及代谢等多种生物学过程的调节有关，通过阻断靶基因的蛋白质翻译或诱导其mRNA降解来抑制靶基因的表达。miRNA在细胞核内由RNA 聚合酶Ⅱ/Ⅲ转录生成，再由核酸酶Drosha 加工成发夹状的前体pre-miRNA，然后在转运蛋白Exportin5的作用下，从核内运输到胞质中，最后经Dicer 酶剪切为成熟的miRNA。1993 年，Lee 等[1]用定位克隆的方法在线虫发育过程的研究中发现了第一个miRNA，并将其命名为lin-4。目前，超过800 个人类基因被克隆排序，预计miRNA 基因数量可超过1000 个，并调控着超过30% 的人类基因，miRNA已迅速成为肾脏疾病相关的生物医学研究领域的新方向。
急性肾损伤
急性肾损伤（ acute kidney injury，AKI） 是由多种病因引起的一种临床常见而重要的并发症，以短时间内肾排泄功能急剧下降、体内代谢产物潴留、水电解质及酸碱平衡紊乱为特点，急性肾损伤患病率和病死率均很高，同时它可能是慢性肾脏疾病（CKD）的一个重要病因。慢性肾脏疾病和急性肾脏损伤的独立概念已经发展成为有利于临床研究和实验的系统方法。然而，最近的研究表明，这两种综合征并不是完全分开的，而是相互关联的：慢性肾脏疾病与急性肾脏损伤两者互为危险因素，急性肾脏损伤后可以引发慢性肾脏疾病的产生。尽管人类肾脏功能紊乱的潜在机制还没有完全明确，但是动物实验研究已经给出了一些原因，包括不合适的修复和紊乱的产生，这可能导致组织功能紊乱。Brar等人在一系列研究中首先提出，慢性肾脏疾病的发展可能起源于急性病理紊乱或损伤[2]。与损伤相关的级联机制包括：系统和肾内高血压，肾小球超滤，肾小管肥大和萎缩，肾小管间质纤维化，肾小球硬化，动脉硬化，遗传易感性以及体液紊乱，这些都与慢性肾脏疾病相关。细胞循环机制和介质，血红素氧化酶1、缺氧诱导因子和转化生长因子β1等已被确认是急性肾脏损伤的防护因素，但是这些因素也有可能造成慢性肾脏疾病的形成，这些因素的慢性调节异常和复杂的相互作用可以引起纤维化的发生。
miRNA与急性肾损伤的关系
miRNA被证实参与肾损伤的发生、发展及预后，研究表明miRNA的表达异常，会扰乱信号通路，导致肾损伤，从而引起肾脏疾病。
缺血再灌注损伤是引起AKI的主要原因，它可以导致小管间质的炎症，小管上皮细胞坏死和凋亡等。在缺血再灌注损伤引起的急性肾损伤中，组织中一系列的miRNA，如：miRNA210、miRNA320、miRNA92a的表达发生了显著变化，研究表明，miRNA可能调控靶基因参与血管生成的信号通路VEGF，影响血管的生成[3]。Bhatt等人在顺铂导致急性肾损伤模型的肾小管细胞和小鼠肾脏中都检测到miR-34 的表达，而miR-34 的表达受抑制会引起凋亡增加，导致细胞存活减少，表明P53-miR-34a 依赖途径激活在顺铂导致的急性肾损伤中起重要作用。Wilflingseder等人研究发现，miR-182-5p 是肾脏移植后的分子调节剂，它的表达水平与急性肾损伤密切相关。
早期、敏感检测指标的缺乏而致使诊断及治疗延迟，是急性肾损伤高死亡率的一个十分重要的原因，近年的研究发现， 在循环中检测到的miRNA， 它不仅对低酸环境耐受， 同时对RNA酶的降解反应稳定，这使得它作为生物学标志物成为可能。在细胞被破坏或病理损伤的情况下，组织或器官特异性的细胞内的miRNA被释放到血液中， 成为无创标志物。 研究发现，miRNA在肾损伤和组织修复过程的发病机制中起关键作用，同时可作为生物标记物来检测急性肾损伤。此外，有研究表明miRNA的表达差异可作为急性肾损伤的标记。进一步研究各种急性肾损伤模型的miRNA表达差异，可以为急性肾损伤的干预治疗提供更多的靶标。
展望
越来越高的肾脏疾病发病率，促使我们寻找治疗急性肾损伤的新方法和靶点，miRNA在肾脏疾病中发挥着重要的作用，对于急性肾损伤的诊断、治疗以及预后有重要的临床意义。但目前人们对急性肾损伤中miRNA的作用机制仍缺乏深入了解，认识miRNA的靶基因将对全面理解miRNA在急性肾损伤等方面的潜在治疗作用非常重要。随着研究方法的发展，进一步研究miRNA的靶点和功能，将有助于为急性肾损伤开发出新的治疗方法。
参考文献
[1]Lee RC， Feinbaum RL， Ambros V.The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14[J]. Cell， 1993， 75（5）：834-854
[2]Brar JE， Quigg RJ.Complement activation in the tubulointerstitium： AKI， CKD， and in between[J]. Kidney Int， 2014，86（4）：663-666
[3] Wei Q， Bhatt K， He HZ， et al. Targeted deletion of Dicer from proximal tubules protects against renal ischemia-reperfusion injury [J]. J Am Soc Nephrol， 2010， 21（5）： 756-761