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高原病是指長期生活于低海拔地区的人群，在未适应新环境的情况下，快速进入海拔3000m以上的高原后产生的各种临床表现。主要分为急性高原病（acute mountain sickness，AMS）、高原脑水肿（high altitude cerebral edema，HACE）和高原肺水肿（high altitude pulmonary edema，HAPE）。由于海拔的升高、气压下降，氧分压随之降低，导致动脉血氧分压、动脉血氧容量降低，组织供氧不足，进而产生一系列病理生理变化。因此，低氧是高原医学的核心问题，低氧可致肺组织气道炎症以及肺组织氧化损伤，其中白介素以及氧化压力在其过程中发挥着重要的作用。
低氧可直接促进一系列炎症反应的启动，直接调节多种免疫细胞的增殖、凋亡及分化，免疫细胞活化后释放大量炎症因子，造成内皮损伤，炎症因子可导致细胞外间质合成分泌的增多，引起肺动脉血管管壁增厚、僵硬，肺循环阻力增大[1-2]。IL-6是由活化的单核-巨噬细胞、B淋巴细胞和T淋巴细胞、成纤维细胞、内皮细胞分泌的一种重要的炎症因子。正常情况下，血浆中IL-6含量很低，炎症或低氧环境下可促进IL-6的分泌，已有研究发现[3]，在低氧环境下IL-6基因缺陷的大鼠发展成为肺动脉高压或右心室肥厚的几率要低于野生型大鼠。由此推论，低氧环境下，IL-6与肺血管损伤可能有一定联系。Chen[4]等在动物实验研究中，用抗IL-6抗体可降低大鼠肺炎的纤维化程度，从而提示IL-6可能参与肺纤维化过程。同时，IL-6还参与气道慢性炎症过程[5-6]，目前认为其参与气道慢性炎症机制主要为：IL-6延缓中性粒细胞凋亡，使炎症呈持续状态；IL-6与其他炎症因子如IL-8联合作用，维持并加重炎症反应，最终导致肺泡组织结构和功能的改变，使肺功能进一步恶化；IL-6还参与了全身炎症反应[7]。Charles等[8]应用IL-6转基因小鼠研究发现，IL-6过度表达导致肺泡腔扩大，气道纤维化，平滑肌细胞的过度增殖和迁徙及气管周围单核细胞浸润等气道重塑现象，提示IL-6可能参与气道重塑过程。
IL-8又称中性粒细胞激活肽，是一种多细胞源性细胞因子，主要由激活的气道上皮细胞、单核细胞、巨噬细胞、T细胞等分泌，是中性粒细胞及单核细胞的重要趋化因子，与多种气道炎性疾病密切相关[9]。早期有关IL-8的研究主要集中在中性粒细胞上，IL-8可与中性粒细胞表面受体特异性结合，趋化中性粒细胞进入炎性组织，促使细胞脱颗粒，产生超氧阴离子，导致呼吸爆发；随着研究的深入，发现IL-8可作用于不同细胞，如单核细胞、巨噬细胞、上皮细胞、内皮细胞等，可促进炎症反应进程，刺激血管生成，促进有丝分裂，调节宿主免疫功能等作用。已有研究发现[10]，IL-8在肺组织中的表达水平与慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的严重程度分级呈正相关，发现IL-8水平在COPD中与气道结构的重塑和气道阻塞形成有关。由此我们可以推论，IL-8在肺组织中的表达水平可能与机体缺氧程度有关。张岩等发现[11]，长期慢性缺氧可刺激机体氧自由基产生，激活巨噬细胞，进而释放细胞因子，使健康人群IL-8升高，进而引起一系列病理生理改变。
IL-10是由Th2细胞产生的具有抑制Th1细胞功能的蛋白质，可由单核-巨噬细胞、肥大细胞、B细胞、T细胞、树突状细胞等产生[12]。它是机体重要的抗炎因子，在许多疾病的发生、发展过程中起重要的免疫调节作用。一方面[13]，IL-10可抑制促炎因子的释放，如IL-1、IL-6、TNF等；另一方面[14]，IL-10可直接对炎性细胞产生抑制作用，阻止炎性细胞的增殖、迁移，从而避免组织和细胞的损伤以及继发性损伤。IL-10在保护机体不受炎症因子及细胞损伤的同时，也可能造成机体免疫功能抑制，增加疾病风险[15]。IL-10在机体中的表达水平是否与缺氧有关，目前尚未发现此类文献报道，有关IL-10与低氧的关系，尚需进一步研究。
目前国内外关于低氧在机体肺组织气道炎症及氧化损伤中作用的研究较多，IL-6、IL-8、IL-10在肺组织气道炎症发生发展中的作用也逐渐得到了证实。查阅国内文献发现，有关低氧环境下动物肺组织中白介素的研究，多为单独研究，缺少联合、系统、纵向的观察比较，且动物模型非单纯低压低氧环境，多为异常条件，混杂因素较多。在临床试验中，检测指标多局限于一种白介素或两种，鲜有三种白介素联合检测。由此，目前国内外缺少对不同低氧水平及同一低氧时间下导致气道炎症的相关指标的检测以及其具体的变化趋势的系统纯化研究。这也是今后我们研究的方向。
本文通过对IL-6、IL-8、IL-10在肺组织中作用机制作一综述，旨在为进一步研究高海拔低氧环境下急慢性肺损伤的机制、防治的提供理论基础。
参考文献：
[1]Eltzschig HK，Carmeliet P.Hypoxia and inflammation[J].N Engl J Med，2011，364（7）：656-665.
[2]Price LC，Wort SJ，Perros F，et al.Inflammation in pulmonary arterial hypertension[J].Chest，2012，141（1）：210-221.
[3]Savale L，Tu L，Rideau D，et al.Impact of interleukin-6 on hypoxia-induced pulmonary hypertension and lung inflammation in mice[J].Respir Res，2009，10：6.
[4]Chen Y，Hyrien O，Williams J，et al，Interleukin（IL）-1A and IL-6：applications to the predictive diagnostic testing of radiation pneumonitis[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005，62（1）：260-266. [5]Chung KF.Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease[J].Eur Respir J Suppl，2001，34：50-59.
[6]Bucchioni E，Kharitonov SA，Allegra L，et al.High levels of interleukin-6 in the exhaled breath condensate of patients with COPD[J].Respir Med，2003，97（12）：1299-1302.
[7]Walter RE，Wilk JB，Larson MG，et al.Systemic inflammation and COPD：the Framingham heart study[J].Chest，2008，133（1）：19-25.
[8]Charles KⅢ，Robert JH，Zhu Z，et al.Airway hyperresponsiveness and airway obstiuction in transgenic mice.Am J Respir Cell Mol Biol，2000，22（3）：289-295.
[9]Damia Ade D，Gimeno JC，Ferrer MJ，et al.A study of the effect of proinflammatory cytokines on the epithelial cells of smokers，with or without COPD[J].Arch Bronconeumol，2011，47（9）：447-453.
[10]Wehrle J，Seeger T S，Schwemmers S，et al.Transcription factor nuclear factor erythroid-2 mediates expression of the cytokine interleukin 8，a known predictor of inferior outcome in patients with myeloproliferative neoplasms[J].Haematologoca，2013，98（7）：1073-1080.
[11]张岩.低氧对人外周血T淋巴细胞生存活性的影响及其机制研究[D].山东省医学科学院学报，2008.
[12]姚娜，李树德，王文林.IL-6，IL-8在實验性肺部炎症中的研究进展[J].昆明医科大学学报，2014，35（3）：161-163.
[13]顾秋平，白爱平.白介素-10与炎症性肠病[J].世界华人消化杂志，2011，8（1）：57-61.
[14]郭锦锦，孙万邦.IL-10受体及其信号转导研究进展[J].临床医学工程，2012，13（01）：135-137.
[15]任大宾，孙仁宇.白介素-10的抗炎功能及其分子机制[J].国外医学（呼吸系统分册），2005，25（3）：175-178.
低氧可直接促进一系列炎症反应的启动，直接调节多种免疫细胞的增殖、凋亡及分化，免疫细胞活化后释放大量炎症因子，造成内皮损伤，炎症因子可导致细胞外间质合成分泌的增多，引起肺动脉血管管壁增厚、僵硬，肺循环阻力增大[1-2]。IL-6是由活化的单核-巨噬细胞、B淋巴细胞和T淋巴细胞、成纤维细胞、内皮细胞分泌的一种重要的炎症因子。正常情况下，血浆中IL-6含量很低，炎症或低氧环境下可促进IL-6的分泌，已有研究发现[3]，在低氧环境下IL-6基因缺陷的大鼠发展成为肺动脉高压或右心室肥厚的几率要低于野生型大鼠。由此推论，低氧环境下，IL-6与肺血管损伤可能有一定联系。Chen[4]等在动物实验研究中，用抗IL-6抗体可降低大鼠肺炎的纤维化程度，从而提示IL-6可能参与肺纤维化过程。同时，IL-6还参与气道慢性炎症过程[5-6]，目前认为其参与气道慢性炎症机制主要为：IL-6延缓中性粒细胞凋亡，使炎症呈持续状态；IL-6与其他炎症因子如IL-8联合作用，维持并加重炎症反应，最终导致肺泡组织结构和功能的改变，使肺功能进一步恶化；IL-6还参与了全身炎症反应[7]。Charles等[8]应用IL-6转基因小鼠研究发现，IL-6过度表达导致肺泡腔扩大，气道纤维化，平滑肌细胞的过度增殖和迁徙及气管周围单核细胞浸润等气道重塑现象，提示IL-6可能参与气道重塑过程。
IL-8又称中性粒细胞激活肽，是一种多细胞源性细胞因子，主要由激活的气道上皮细胞、单核细胞、巨噬细胞、T细胞等分泌，是中性粒细胞及单核细胞的重要趋化因子，与多种气道炎性疾病密切相关[9]。早期有关IL-8的研究主要集中在中性粒细胞上，IL-8可与中性粒细胞表面受体特异性结合，趋化中性粒细胞进入炎性组织，促使细胞脱颗粒，产生超氧阴离子，导致呼吸爆发；随着研究的深入，发现IL-8可作用于不同细胞，如单核细胞、巨噬细胞、上皮细胞、内皮细胞等，可促进炎症反应进程，刺激血管生成，促进有丝分裂，调节宿主免疫功能等作用。已有研究发现[10]，IL-8在肺组织中的表达水平与慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的严重程度分级呈正相关，发现IL-8水平在COPD中与气道结构的重塑和气道阻塞形成有关。由此我们可以推论，IL-8在肺组织中的表达水平可能与机体缺氧程度有关。张岩等发现[11]，长期慢性缺氧可刺激机体氧自由基产生，激活巨噬细胞，进而释放细胞因子，使健康人群IL-8升高，进而引起一系列病理生理改变。
IL-10是由Th2细胞产生的具有抑制Th1细胞功能的蛋白质，可由单核-巨噬细胞、肥大细胞、B细胞、T细胞、树突状细胞等产生[12]。它是机体重要的抗炎因子，在许多疾病的发生、发展过程中起重要的免疫调节作用。一方面[13]，IL-10可抑制促炎因子的释放，如IL-1、IL-6、TNF等；另一方面[14]，IL-10可直接对炎性细胞产生抑制作用，阻止炎性细胞的增殖、迁移，从而避免组织和细胞的损伤以及继发性损伤。IL-10在保护机体不受炎症因子及细胞损伤的同时，也可能造成机体免疫功能抑制，增加疾病风险[15]。IL-10在机体中的表达水平是否与缺氧有关，目前尚未发现此类文献报道，有关IL-10与低氧的关系，尚需进一步研究。
目前国内外关于低氧在机体肺组织气道炎症及氧化损伤中作用的研究较多，IL-6、IL-8、IL-10在肺组织气道炎症发生发展中的作用也逐渐得到了证实。查阅国内文献发现，有关低氧环境下动物肺组织中白介素的研究，多为单独研究，缺少联合、系统、纵向的观察比较，且动物模型非单纯低压低氧环境，多为异常条件，混杂因素较多。在临床试验中，检测指标多局限于一种白介素或两种，鲜有三种白介素联合检测。由此，目前国内外缺少对不同低氧水平及同一低氧时间下导致气道炎症的相关指标的检测以及其具体的变化趋势的系统纯化研究。这也是今后我们研究的方向。
本文通过对IL-6、IL-8、IL-10在肺组织中作用机制作一综述，旨在为进一步研究高海拔低氧环境下急慢性肺损伤的机制、防治的提供理论基础。
参考文献：
[1]Eltzschig HK，Carmeliet P.Hypoxia and inflammation[J].N Engl J Med，2011，364（7）：656-665.
[2]Price LC，Wort SJ，Perros F，et al.Inflammation in pulmonary arterial hypertension[J].Chest，2012，141（1）：210-221.
[3]Savale L，Tu L，Rideau D，et al.Impact of interleukin-6 on hypoxia-induced pulmonary hypertension and lung inflammation in mice[J].Respir Res，2009，10：6.
[4]Chen Y，Hyrien O，Williams J，et al，Interleukin（IL）-1A and IL-6：applications to the predictive diagnostic testing of radiation pneumonitis[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005，62（1）：260-266. [5]Chung KF.Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease[J].Eur Respir J Suppl，2001，34：50-59.
[6]Bucchioni E，Kharitonov SA，Allegra L，et al.High levels of interleukin-6 in the exhaled breath condensate of patients with COPD[J].Respir Med，2003，97（12）：1299-1302.
[7]Walter RE，Wilk JB，Larson MG，et al.Systemic inflammation and COPD：the Framingham heart study[J].Chest，2008，133（1）：19-25.
[8]Charles KⅢ，Robert JH，Zhu Z，et al.Airway hyperresponsiveness and airway obstiuction in transgenic mice.Am J Respir Cell Mol Biol，2000，22（3）：289-295.
[9]Damia Ade D，Gimeno JC，Ferrer MJ，et al.A study of the effect of proinflammatory cytokines on the epithelial cells of smokers，with or without COPD[J].Arch Bronconeumol，2011，47（9）：447-453.
[10]Wehrle J，Seeger T S，Schwemmers S，et al.Transcription factor nuclear factor erythroid-2 mediates expression of the cytokine interleukin 8，a known predictor of inferior outcome in patients with myeloproliferative neoplasms[J].Haematologoca，2013，98（7）：1073-1080.
[11]张岩.低氧对人外周血T淋巴细胞生存活性的影响及其机制研究[D].山东省医学科学院学报，2008.
[12]姚娜，李树德，王文林.IL-6，IL-8在實验性肺部炎症中的研究进展[J].昆明医科大学学报，2014，35（3）：161-163.
[13]顾秋平，白爱平.白介素-10与炎症性肠病[J].世界华人消化杂志，2011，8（1）：57-61.
[14]郭锦锦，孙万邦.IL-10受体及其信号转导研究进展[J].临床医学工程，2012，13（01）：135-137.
[15]任大宾，孙仁宇.白介素-10的抗炎功能及其分子机制[J].国外医学（呼吸系统分册），2005，25（3）：175-178.