民国3年（1914年），张伯苓创办天津南开中学，开始班级取名很特别，分甲、乙、丙、丁、戊、己共六班，每个班级差半年，规定四年毕业，那时周恩来是丁班成绩最好的学生，吴国桢是己班功课最好的学生，比周低一年级。都是住读，相逢点头，互相知道名字而已，最初还说不上交好。
　　 1915年，学校墙报出了一期灯谜专刊，其中有一条谜语谜面是：“犹兽之走圹也”———打一新名词。这谜面出于《孟子》，把同学们都难住了。后来公布谜底是“田径赛”，于是同学中发生争论，并要求公布出谜的人，原来就是周恩来。这样吴国桢对周恩来有了较深印象。过了几天，吴在校园里遇见周，周对吴说：“你是全校最年轻的同学，在班上又是功课最好的学生，我很喜欢与你交朋友。”从此两人常在一起谈学习。在一次放学的休息时间，周恩来特地来找吴国桢，对吴说：“我们丁班有几位热心的同学组织‘敬业乐群会’，取这名称的用意是因为南开同学对于学业都很努力，但对课外的活动除了体育就没有其他了，所以敬业之外，还要乐群。这学期快要结束了，大家开了一次会，选我作下年度的会长，我想吸收其他班读书成绩较好的同学，所以首先来找你，不但要你参加，还希望能帮助我。”吴国桢非常高兴地接受了这一邀请，并成为这个会的积极分子。
　　 1915年秋季开学，周、吴一见面就谈“敬业乐群会”的事。周恩来对吴国桢说：“我把这个会的事向校长张伯苓报告了，我说我们要扩大为学生团体活动，并向校长请教，张校长说英美已创办童子军多年了，而中国现在还没有。敬业乐群会可以号召学校15岁以下的学生自动组成童子军，学校可以提供教材，可以派教师指导。张校长想了一想又说，你年纪大了一点，吴国桢来当队长最合适，他已是二年级学生了，大家一定会赞成。”吴国桢听了很乐意，吴就成了“敬业乐群会”所领导的“南开童子军”，也是中国首创的童子军团队，吴国桢是这团队首任队长。
　　 吴国桢从进南开以来每天坚持写日记。周恩来对此很佩服，还向吴要日记读过，征得吴的同意将日记摘录了一部分，在“敬业乐群会刊”上三期连载，这在学生中产生了很大的影响，也促进了周与吴之间的感情。南开中学还举办过演讲比赛，周恩来报名参加还劝吴国桢也报名。此时吴只听过演讲比赛这个名词，没有见过比赛活动，所以胆怯没有参加，周恩来在演讲比赛中名列前茅。吴国桢在后来的回忆中说：“年轻的周恩来眉清目秀，说话声音略尖，演讲赛出口成章，给人极深的印象。”
　　 吴国桢在与周恩来交往中学了不少为人处事之道，在任童子军队长后，又任敬业乐群会智育部部长，成为周在该活动的一把得力助手。
　　 周恩来对吴国桢评价很高，说吴：“彼时吾一见，即许为异才，逮时既久，始知峙之（吴之别号）之才能纯由工史中得来……。”在吴国桢日记摘录刊发“会刊”上，周写的前言中说：“余性恶静,好交游,每得识一友辄寤寐不忘,既入南开,处稠人广众中所交益多,唯人品不齐,何敢等视,以故识者虽众,而处以深交,期以久远者实不多见,且余年非长,天真未变,素结小友乐我性灵,因之识者孔多,然欲相勉,于道相交,以天真相持,如兄弟者,仅得二人焉。”
　　 这二人即吴国桢和李新慧。
　　 他们在学校剧团上演新剧，周是主角，吴、李为其主要帮手。后周、吴提出仿三国桃园结义，因李家庭管教甚严，不许李在外有政治活动，不许搞社团，不许结拜。李对周、吴说：“彼此结为兄弟何必搞桃园三结义形式。”为了结盟在心，大家商定此后三人互称“别名”以资区别于其他非结义的同学。周是老大，别名翔宇，李是老二，别名福景，吴最幼为老三，别名峙之。吴说这名字只有父母才称呼，现在结盟用此名也表示我们是兄弟关系。
　　 此一段时间，吴国桢的日记常提到周对他照顾备之，如“会长周翔宇君送吾之门前，祝吾凯旋归。”又如：“课余，与友人周翔宇谈及会事，翔宇曰：‘办理会事，当开诚布公之法，凡有益于会务者必当竭力为之，然后方能使会务发达。’余曰：‘非独此耶！治国者亦然，今袁项城以不诚待人，故至于死，此其明证。古语有云：以诚待人，以奇用兵，岂不信哉？’周翔宇闻言，颔首者再，且曰：‘善哉，汝言之。’”
　　 周与吴、李经常一起促膝谈心，共同研讨，相互切磋。
　　 1917年，周恩来毕业，东渡日本，后转勤工俭学留法。吴考入清华，1921年赴美留学，李福景留英学工程。三人分开，各奔前程，李不过问政治，周与吴在政治上走着不同道路，一个成为马列主义者、职业革命家，一个参加了国民党成为蒋介石宠臣。
　　 1926年，吴想念他的周大哥，四处探询，得知周成为中共有名人物。宁汉分裂又出现，周恩来在上海转入地下，常化装出入于上海闹市进行革命活动。中、军统撒开大网要抓捕周恩来，此时吴国桢在国民党政府上海交涉公署任交际科长。一天，吴乘电车去法租界，在途中碰见一个像周的人，似曾相识，走路、身段都像周恩来。但此人却似乎“不认识”吴国桢，并且有意地避开与吴直面相对。这时正是蒋介石在全国加强反共活动，正处于白色恐怖高潮时期。此时的周恩来，正在上海领导指挥特科进行地下斗争。吴国桢向那酷似周恩来的人喊了一声“翔宇兄！”但那人有意无意地瞟了吴国桢一眼，却没有应声答理他。此时电车到了一个站停了下来，那人匆匆下车，一下便消失在滚滚人流之中。
　　 吴国桢怔了一下，心中暗忖：难道我是认错了人？应当不会呀。可他为什么不答理我呢？他突然明白了这其中的原因，不由对周的安全而耽心。
　　 学校分手后，吴国桢与周恩来在上海电车上的偶然邂逅而又因政治原因而形如陌路，直到国共合作共同抗战。1938年，吴国桢被委为汉口市长，南京政府撤退武汉，此时周恩来是国民政府军事委员会政治部上将副部长（陈诚任部长，上将是国民党军衔最高一级，蒋介石是五星上将）。
　　 这一天，周恩来突然到吴国桢市长官邸来拜访吴，不巧吴不在，周留下一张名片走了。吴国桢回来看到名片喜出望外，立即驱车到“日租界”（已将日租界收回，空房都给南京撤退单位使用）的十八集团军办事处。
　　 相别20年之久的挚友重逢。“峙之！峙之！”“翔宇！翔宇！”两人快步迎向对方，热烈握手、拥抱，对视良久，一切尽在不言中。
　　 吴国桢道：“我们20多年没见面了，今日重逢十分兴奋。我是汉口市长，该尽地主之谊，为大哥接风洗尘。请你订一个时间，不请外客，只请南开同学为陪。”
　　 吴国桢回家，把这个消息告诉夫人黄卓群。黄也十分高兴。
　　 在吴宴请以后，周恩来也回请了吴国桢夫妇。一来一往，双方又恢复了往日在学校的亲切友谊。不过大家谈的都是学生时代和留学的往事，从不涉及两党和本职的事情。
　　 1938年10月25日上午9时，日军侵入武汉。此前半个月，是吴国桢这个武汉市长最空闲的一段日子，市府机关已全部撤离，并停止办公。吴妻及子女已去昆明娘家（黄为福建人，其父母迁昆）；吴作为市长，不得提前撤退，只留了一个厨师。周给吴打来电话：“你的厨子还在吗？”“在。”吴答道：“他年纪较大，不愿远走，我给他在法租界作了安排，现在他每天给我做饭吃。如果你愿意，欢迎你来吃便饭。”周回答：“好极了，从今天起我每天来吃饭。”周果然每天的中、晚餐都上吴处吃饭。两人吃饭中天南地北都谈，只不谈及两党的事。
　　 在撤退的前一天，周恩来打电话给吴国桢：“中午我打算带一个朋友上你那儿去吃饭，不知欢迎不欢迎？方便不？”吴国桢当即表示欢迎。周恩来中午果然把这个朋友带来了。这个朋友身材不高，但很壮实，浓眉虎目，方面大耳，给人以威武、庄重、敦厚、沉稳之感。周恩来望了吴一眼还没有介绍，吴国桢便向那人伸出手去，非常恭敬地说：“欢迎！欢迎！朱总司令。”周恩来笑道：“我还没介绍，你就认识了！”原来吴并未见过朱德，只是看过朱德的像片有印象，见来人的容貌和轩昂的气宇，加上判断，便肯定来人是朱德。
　　 饭后出门，周对吴说：“今晚在汉口是最后一餐，我要带一瓶酒来。”晚上周恩来果然带了一瓶法国陈年香槟。周告诉吴，这是从法租界巴黎公司买来的，作为今日庆祝之用。
　　 吴国桢有些惊讶地道：“今晚我的市长结束了，还庆祝吗？”周大笑道：“怎么连自己的生日都忘了！”吴闻言一愣，方也笑道：“真糊涂，今天农历九月初二，真是我的生日。”20年前，他们要结拜兄弟前互相交换了一张生辰八字的帖子，上面有出生年月日。周恩来却记的清清楚楚，吴感动不已。
　　 在吃饭中，周恩来问：“你们计划如何撤退？”吴这次却详细告诉周，哪些已先撤退，还剩下小车三辆，卡车三辆，作为市府所属机关留守人员撤退，今晚大家集中在市一中校舍内，清晨六时准时出发，由汉口至宜昌西撤。周恩来说：“我们从汉阳走，不同路。”
　　 次晨5时，周恩来给吴国桢打电话道：“峙之，我们一道走好吗？”吴国桢说：“好极了，你来吧，我们车座很空……。”周说：“我的意思是你跟我们走！”吴警惕地答道：“翔宇兄，不行。我这里还有一批人，群龙无首怎么行。”
　　 吴国桢当过蒋介石侍从室秘书，蒋介石演讲时还要吴当翻译。尤其得宠于宋美龄。吴妻更为宋美龄所倚重。吴到重庆后由蒋派他担任最高国防委员会（蒋任主席）政务处长，重庆直辖市升格为陪都，蒋发表吴为首任陪都市长。市长办公桌上有一座侍从室专线电话，可以与蒋直接通话。故被人称为“侍从派”，又因留美学生，又受到宋美龄信任，人又称为“夫人派”。
　　 与此同时，周恩来除“政治部”副部长外，为中共驻渝代表团团长；邓颖超为“国民参政员”，也是中共代表团主要成员。吴妻黄卓群则与邓颖超也是由宋美龄担任主任委员的妇女指导委员会的委员。
　　 黄卓群与邓颖超都知道吴国桢与周恩来的关系，她们第一次是在重庆妇女指导委员会见面。两人握手，会心一笑，彼此知道，心照不宣。
　　 吴国桢后来又出任国民政府外交部代理部长、国民党中宣部部长，抗日战争胜利后任上海市长。1949年任台湾省主席。
　　 到重庆以后，周恩来放弃对吴的争取，没有汉口时期那种常来常往的关系，只有在南开校庆碰头，握手之后谈一点寒暄之类的话。但是相互很谅解，也很尊重，多次在老校长张伯苓家中相遇，此时与汉口情况不同，没有再回避“国共”之间的问题。吴是抱着“各为其主”的立场为蒋介石辩护，吹嘘美国一套“自由民主”；周也一一驳斥，双方多有争论。但吴对周十分尊重，表示：他不攻击共产党，也不反对共产党，但坚持他本人一套英美式民主自由思想。两个对立的思想体系，吴国桢在蒋介石反共战车上不得不反共。
　　 1949年12月，吴国桢出任台湾省主席，反对蒋氏父子“特务式”的统治，主张民主、法制。美国白宫方面、包括在美国美病的宋美龄都支持吴继承蒋介石。这就犯了大忌。蒋经国还发动一次“反美游行”，原因在此。
　　 蒋介石从抗日战争时期后期就决定以蒋经国为接班人。为此不惜牺牲对他忠心耿耿的老部属。曾先后三次铲除小蒋上升的障碍。第一次是1945年，派三青团组织处长康泽去美国，使小蒋夺得三青团全部权力；第二次是1950年，小蒋领导国民党改造委员会，蒋限期陈立夫离开台湾，使小蒋掌握了国民党实权；第三次是面临接班之际，迫使吴国桢出走，小蒋为罗织罪名，造了一些不利吴国桢的言论。为了平息台湾的舆论，结果使吴国桢反击，造成隔海大战的舆论战。江南访问吴国桢后写了一本蒋经国的书，揭露了许多人所不知的事。小蒋利用帮会在美暗杀了江南，也是恐吓吴国桢。
　　 对于祖国，吴国桢十分怀念。1982年冬，吴国桢的长婿俞益元从大陆带回一张吴与周恩来在南开中学结拜兄弟的照片。吴见此67年前之珍贵照片，一时百感交集，回顾亡友之友谊，信笔题词：
　　 七十年事，今又目睹；
　　 约为兄弟，后乃异主；
　　 龙腾虎变，风风雨雨；
　　 趋途虽殊，旨同匡辅；
　　 我志未酬，君化洒土；
　　 人生无常，泪断沙埔。
　　 此一时期，他对中国大陆进一步研究，对《邓小平文选》认真阅读。他与在北京原国民党天津市市长、南开同学、全国政协委员杜建时有书信往来，信中他说：“小平先生想做之事，是扭转乾坤之事，就历史而言能成此种大事者一定要先见得到；二是要后做得到。……锲而不舍，百折不回，则何事难成之有！弟不禁为国家为民族企望其早日成功。”
　　 1984年春，应全国政协主席邓颖超和中共中央统战部长杨静仁联合邀请，拟于9月回国参观，并参加新中国成立35周年庆祝活动。兴奋不已的吴国桢，突然于6月6日病逝美国萨凡纳寓所，终年82岁。