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【关键词】维持性血液透析;尿毒症;微炎症状态
【中图分类号】R312 【文献标识码】B 【文章编号】2095―8439（2015）05―0189―02
维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）是尿毒症的主要治疗方法。1999 年，Stenvinkel 等[1] 提出了营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合征，论述了尿毒症患者炎症状态与营养不良、动脉粥样硬化及高死亡率之间的关系，其核心是微炎症反应状态，它通过不同的机制严重影响血管硬化、营养不良、贫血，影响患者预后。近年的研究证实，透析患者普遍存在微炎症状态，文献报道约占35%-65%[2]。炎症标志物C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平与营养不良、动脉硬化存在明显相关性，且CRP 水平、营养不良、动脉粥样硬化是影响透析患者预后的强烈预测因子[3]。本文就微炎症状态的原因、后果及检测进行综述。
1 微炎症状态的概念
MHD 患者的微炎症状态是指一种由非病原微生物引起的、表现为全身循环中炎性蛋白、炎性细胞因子升高，导致患者出现各种并发症的非显性炎症状态，具有持续及相对隐匿性，其实质是免疫性炎症。其主要标志物包括：CRP、血清淀粉样蛋白A、IL-1、IL-6、TNFa等急性时相反应蛋白。
2 微炎症状态的原因
研究表明，微炎症的发生与肾衰竭本身及其代谢产物蓄积、血液透析治疗、静脉铁剂的应用、遗传等多种因素有关。
2.1 肾衰竭本身因素 Panich 等[4] 发现，透析前的慢性肾衰竭患者有25% 出现CRP 和IL-6 升高，其升高的程度与肾功能呈负相关。Ortega 等[5] 对66 例透析前患者血清CRP 进行为期一年的跟踪检测，发现23 例（35%）CRP 升高，表明肾衰竭患者透析前即存在明显的炎症状态。随着肾功能减退，对毒素的清除减少，使体内糖基化终产物（AGEs）和晚期蛋白氧化产物（AOPPs）大量堆积是产生微炎症的主要原因[6]。代谢性酸中毒是尿毒症最常见的并发症，研究表明，酸中毒可加速趋化因子、IL-6 对机体的损伤[7]，也是引起微炎症状态的原因之一。另外，透析前患者体内的高容量负荷、心力衰竭，可导致体内内毒素水平增加，并进一步刺激机体炎症细胞活化、细胞因子水平上调，产生炎症反应[8]。
2.2 透析因素 在HD 过程中，患者的血液与透析膜、透析液相接触，可促进炎症的发生、发展。Stenvinkle 从一些研究中归纳出，未行HD 的患者中有35%CRP 水平增高，而HD 患者50% 升高，提示HD 可加重炎症状态[9]。
2.2.1 透析通路：血管通路甚至动静脉内瘘可致炎性细胞激活，合成大量细胞因子，使患者长期处于慢性炎症状态，尤其静脉留置管反复的感染可使炎症反复活动。
2.2.2 透析通量大小：Panich 等[10] 证实，低透析通量的MHD患者血清CRP、IL-6 浓度高于高通量透析的患者，考虑与高通量透析排除较多炎症因子有关。
2.2.3 透析膜的生物相容性：Memoli 等[11] 研究发现，使用生物相容性较差的透析膜（铜仿膜）的患者血清CRP、IL-6 水平显著高于使用生物相容性好的膜（聚砜膜）的患者。
2.2.4 透析液污染：Boenisch 等[12] 认为，普通的碳酸氢盐透析液易被革兰氏阴性菌污染，可产生致热源，刺激单核细胞释放大量炎症因子，诱导体内产生一种亚临床的炎症反应。
2.3 静脉铁剂治疗 静脉补铁时铁直接进入血循环，通过Fentun 反应，引起脂类和蛋白的过氧化，刺激血管内皮细胞产生炎症因子，激活炎症细胞，加重微炎症状态。
2.4 遗传因素 研究表明，亚洲血统的透析患者具有较低的炎症发生率和较高的生存率。
3 微炎症状态存在的后果
近年来的研究认为，心血管疾病、营养不良、贫血是维持性血液透析患者高死亡率和住院率的主要危险因素，而炎症与上述并发症的发生、发展密切相关。
3.1 微炎症与心血管疾病 微炎症状态是反应心血管事件危险性的标志之一。近来一项较大的横断面研究证实，即使血中炎症细胞因子或急性时相反应蛋白较小幅度的升高都会提示血管损害的发生。
3.2 微炎症与营养不良 营养不良是MHD患者的常见并发症，是影响患者生存率的独立危险因素。炎症状态（CRP 水平）与血清白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白呈负相关，血浆CRP水平升高的HD 患者营养不良的发生率及严重程度明显高于正常的患者[13]。国内MHD 患者营养不良的发生率高达77%[14]，老龄患者达91.67%[15]。
3.3 微炎症与贫血 微炎症状态在ESRD 患者贫血的产生过程中起重要作用，同时又与促红素抵抗密切相关。Gunnell 等研究认为，CRP 升高是透析患者促红素抵抗的预测因子。
4 微炎症状态的检测
CRP 是相对分子质量为115-140KD 的一种血清β 球蛋白，因能和肺炎双球菌的细胞壁的C 多糖起沉淀反应而得名。正常人血清中含量极微（平均3.5mg/L），是机体受感染、肿瘤、免疫损伤及理化等因素刺激后，生成大量细胞因子，进而介导机体产生急性时相反应，由肝脏大量合成的一种急性时相蛋白。其半衰期短（19h），反应快（6h），短期内浓度增长100-1000 倍，升高幅度与感染程度成正比，炎症治愈后迅速下降，一般7-12 天可恢复正常，是急性时相蛋白中变化最显著、最重要的一种蛋白质，是机体存在细胞因子激活的标志。持续增高提示机体存在慢性炎症或自身免疫性疾病，其变化不受个体差异、机体状态和治疗药物影响，是目前公认的反应体内炎症状态的可靠、精确、特异的炎症标志物。CRP 的检测基于免疫透射或散射比浊方法，检测能力在3-5mg/L 以上，对于低浓度CRP 水平的变化缺乏敏感性。近年来采用超敏感的方法（ELISA、乳胶增强免疫透射或散射比浊技术）可检测出低水平的CRP 浓度（0.05-1mg/L），被称为超敏CRP（high sensitive CRP，hs-CRP）。它是低水平炎症的敏感标志物，水平连续轻度增高（<10-15mg/L）即可诊断微炎症状态。因透析病人更多的是存在一种微炎症状态，应用hs-CRP 敏感性更高，能更早的反应HD 患者存在的微炎症状态。因此，目前临床广泛使用hs-CRP 作为微炎症的标志物。 5 小结
MHD 患者普遍存在微炎症状态，其发生与肾衰竭本身及其代谢产物蓄积、血液透析治疗、静脉铁剂的应用、遗传等多种因素有关，并通过不同的机制影响血管硬化、营养不良、贫血，影响患者预后。检测血清hs-CRP 有助于早期发现微炎症状态。
[1]Stenvinkel P，Heimburger O，Paulter F，et al.Strong association between malnutrition，inflammation，and atherosclerosis in chronic renal failure[J].Kidny Int，1999，55（5）：1899-1911.
[2]Stenvinkel P.Inflammatory and atherosclerotic interractions in the depleted uremic patients[J].Blood Purif，2001，19（1）：53-61.
[3]Sezer S，Ozdemir FN，Arat Z，et al.Triad of malnutrition，inflammation，and atherosclerosis in hemodialysis patients[J].Nephron，2002，91（3）：456-462.
[4]Panichi V，Migliori M，De Pietro S，et al.C-reactive protein as amarker of chronic inflammation in uremic patients[J].Blood Purif，2000，18（3）：183-190.
[5]Ortega O，Rodriguez L，Gallar P，et al.Significance of high C-reactive protein levels in pre-dialysis patients[J].Nephrol dial Transplant，2002，17（6）：1105-1109.
[6]Witko-Sarsat V，Fridlander M，Khoa TN，et al.Andanced oxidation protein products as novel mediators of inflammation and monocyte activation in chronic renal failure[J].J Immunol，1998，161（5）：2524-2532.
[7]Miller DT，Ridker PM，Libby P，et al.Atherosclerosis：the path from genomics to therapeutics[J].J Am Coll Cardiol，2007，49（15）：1589-1599.
[8]崔文俊，夏振炜，张雪洪，等. 人体血红素加氧酶-1 的研究进展[J]. 生命科学，2002，14（4）：204-208.
[9]Stenvinkel P.Inflammation in end-stage renal disease：could it be treated[J]. Nephroldial Transplant，2002，17（1）：33-38.
[10]Panichi V，Migliori M，De Pietro S，et al.C-reactive protein and interleukin-6 levels are related to renal function in predialytic chronic renal failure[J].Nephron，2002，91（4）：594-600.
[11]Memoli B，Minutolo R，Bisesti V，et al.Changes of serum albumin and C-reactive protein are related to changes of interleukin-6 release by peripheral blood mononuclear cells in hemodialysis patients treated with different membranes[J].Am J Kidney Dis，2002，39（2）：266-273.
[12]Boenisch O，Ehmke KD，Heddergott A，et al.C-reactive protein and cytokine plasma levels in hemodialysis patients[J].JNephrol，2002，15（5）：547-551.
[13]张冬，陈香美，魏日胞，等. 血液透析患者超敏C- 反应蛋白水平与营养状况及心室结构的相关研究[J]. 中国血液净化，2005，4（2）：62-64.
[14]徐洪实.尿毒症维持性血液透析患者营养不良状况分析[J].中华内科杂志，1998，3：183.
[15]王文龙，王会玲，陆石，等. 老龄维持性血液透析患者营养不良及炎症状态的临床分析[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2009，10（7）：599-603.
【中图分类号】R312 【文献标识码】B 【文章编号】2095―8439（2015）05―0189―02
维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）是尿毒症的主要治疗方法。1999 年，Stenvinkel 等[1] 提出了营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合征，论述了尿毒症患者炎症状态与营养不良、动脉粥样硬化及高死亡率之间的关系，其核心是微炎症反应状态，它通过不同的机制严重影响血管硬化、营养不良、贫血，影响患者预后。近年的研究证实，透析患者普遍存在微炎症状态，文献报道约占35%-65%[2]。炎症标志物C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平与营养不良、动脉硬化存在明显相关性，且CRP 水平、营养不良、动脉粥样硬化是影响透析患者预后的强烈预测因子[3]。本文就微炎症状态的原因、后果及检测进行综述。
1 微炎症状态的概念
MHD 患者的微炎症状态是指一种由非病原微生物引起的、表现为全身循环中炎性蛋白、炎性细胞因子升高，导致患者出现各种并发症的非显性炎症状态，具有持续及相对隐匿性，其实质是免疫性炎症。其主要标志物包括：CRP、血清淀粉样蛋白A、IL-1、IL-6、TNFa等急性时相反应蛋白。
2 微炎症状态的原因
研究表明，微炎症的发生与肾衰竭本身及其代谢产物蓄积、血液透析治疗、静脉铁剂的应用、遗传等多种因素有关。
2.1 肾衰竭本身因素 Panich 等[4] 发现，透析前的慢性肾衰竭患者有25% 出现CRP 和IL-6 升高，其升高的程度与肾功能呈负相关。Ortega 等[5] 对66 例透析前患者血清CRP 进行为期一年的跟踪检测，发现23 例（35%）CRP 升高，表明肾衰竭患者透析前即存在明显的炎症状态。随着肾功能减退，对毒素的清除减少，使体内糖基化终产物（AGEs）和晚期蛋白氧化产物（AOPPs）大量堆积是产生微炎症的主要原因[6]。代谢性酸中毒是尿毒症最常见的并发症，研究表明，酸中毒可加速趋化因子、IL-6 对机体的损伤[7]，也是引起微炎症状态的原因之一。另外，透析前患者体内的高容量负荷、心力衰竭，可导致体内内毒素水平增加，并进一步刺激机体炎症细胞活化、细胞因子水平上调，产生炎症反应[8]。
2.2 透析因素 在HD 过程中，患者的血液与透析膜、透析液相接触，可促进炎症的发生、发展。Stenvinkle 从一些研究中归纳出，未行HD 的患者中有35%CRP 水平增高，而HD 患者50% 升高，提示HD 可加重炎症状态[9]。
2.2.1 透析通路：血管通路甚至动静脉内瘘可致炎性细胞激活，合成大量细胞因子，使患者长期处于慢性炎症状态，尤其静脉留置管反复的感染可使炎症反复活动。
2.2.2 透析通量大小：Panich 等[10] 证实，低透析通量的MHD患者血清CRP、IL-6 浓度高于高通量透析的患者，考虑与高通量透析排除较多炎症因子有关。
2.2.3 透析膜的生物相容性：Memoli 等[11] 研究发现，使用生物相容性较差的透析膜（铜仿膜）的患者血清CRP、IL-6 水平显著高于使用生物相容性好的膜（聚砜膜）的患者。
2.2.4 透析液污染：Boenisch 等[12] 认为，普通的碳酸氢盐透析液易被革兰氏阴性菌污染，可产生致热源，刺激单核细胞释放大量炎症因子，诱导体内产生一种亚临床的炎症反应。
2.3 静脉铁剂治疗 静脉补铁时铁直接进入血循环，通过Fentun 反应，引起脂类和蛋白的过氧化，刺激血管内皮细胞产生炎症因子，激活炎症细胞，加重微炎症状态。
2.4 遗传因素 研究表明，亚洲血统的透析患者具有较低的炎症发生率和较高的生存率。
3 微炎症状态存在的后果
近年来的研究认为，心血管疾病、营养不良、贫血是维持性血液透析患者高死亡率和住院率的主要危险因素，而炎症与上述并发症的发生、发展密切相关。
3.1 微炎症与心血管疾病 微炎症状态是反应心血管事件危险性的标志之一。近来一项较大的横断面研究证实，即使血中炎症细胞因子或急性时相反应蛋白较小幅度的升高都会提示血管损害的发生。
3.2 微炎症与营养不良 营养不良是MHD患者的常见并发症，是影响患者生存率的独立危险因素。炎症状态（CRP 水平）与血清白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白呈负相关，血浆CRP水平升高的HD 患者营养不良的发生率及严重程度明显高于正常的患者[13]。国内MHD 患者营养不良的发生率高达77%[14]，老龄患者达91.67%[15]。
3.3 微炎症与贫血 微炎症状态在ESRD 患者贫血的产生过程中起重要作用，同时又与促红素抵抗密切相关。Gunnell 等研究认为，CRP 升高是透析患者促红素抵抗的预测因子。
4 微炎症状态的检测
CRP 是相对分子质量为115-140KD 的一种血清β 球蛋白，因能和肺炎双球菌的细胞壁的C 多糖起沉淀反应而得名。正常人血清中含量极微（平均3.5mg/L），是机体受感染、肿瘤、免疫损伤及理化等因素刺激后，生成大量细胞因子，进而介导机体产生急性时相反应，由肝脏大量合成的一种急性时相蛋白。其半衰期短（19h），反应快（6h），短期内浓度增长100-1000 倍，升高幅度与感染程度成正比，炎症治愈后迅速下降，一般7-12 天可恢复正常，是急性时相蛋白中变化最显著、最重要的一种蛋白质，是机体存在细胞因子激活的标志。持续增高提示机体存在慢性炎症或自身免疫性疾病，其变化不受个体差异、机体状态和治疗药物影响，是目前公认的反应体内炎症状态的可靠、精确、特异的炎症标志物。CRP 的检测基于免疫透射或散射比浊方法，检测能力在3-5mg/L 以上，对于低浓度CRP 水平的变化缺乏敏感性。近年来采用超敏感的方法（ELISA、乳胶增强免疫透射或散射比浊技术）可检测出低水平的CRP 浓度（0.05-1mg/L），被称为超敏CRP（high sensitive CRP，hs-CRP）。它是低水平炎症的敏感标志物，水平连续轻度增高（<10-15mg/L）即可诊断微炎症状态。因透析病人更多的是存在一种微炎症状态，应用hs-CRP 敏感性更高，能更早的反应HD 患者存在的微炎症状态。因此，目前临床广泛使用hs-CRP 作为微炎症的标志物。 5 小结
MHD 患者普遍存在微炎症状态，其发生与肾衰竭本身及其代谢产物蓄积、血液透析治疗、静脉铁剂的应用、遗传等多种因素有关，并通过不同的机制影响血管硬化、营养不良、贫血，影响患者预后。检测血清hs-CRP 有助于早期发现微炎症状态。
[1]Stenvinkel P，Heimburger O，Paulter F，et al.Strong association between malnutrition，inflammation，and atherosclerosis in chronic renal failure[J].Kidny Int，1999，55（5）：1899-1911.
[2]Stenvinkel P.Inflammatory and atherosclerotic interractions in the depleted uremic patients[J].Blood Purif，2001，19（1）：53-61.
[3]Sezer S，Ozdemir FN，Arat Z，et al.Triad of malnutrition，inflammation，and atherosclerosis in hemodialysis patients[J].Nephron，2002，91（3）：456-462.
[4]Panichi V，Migliori M，De Pietro S，et al.C-reactive protein as amarker of chronic inflammation in uremic patients[J].Blood Purif，2000，18（3）：183-190.
[5]Ortega O，Rodriguez L，Gallar P，et al.Significance of high C-reactive protein levels in pre-dialysis patients[J].Nephrol dial Transplant，2002，17（6）：1105-1109.
[6]Witko-Sarsat V，Fridlander M，Khoa TN，et al.Andanced oxidation protein products as novel mediators of inflammation and monocyte activation in chronic renal failure[J].J Immunol，1998，161（5）：2524-2532.
[7]Miller DT，Ridker PM，Libby P，et al.Atherosclerosis：the path from genomics to therapeutics[J].J Am Coll Cardiol，2007，49（15）：1589-1599.
[8]崔文俊，夏振炜，张雪洪，等. 人体血红素加氧酶-1 的研究进展[J]. 生命科学，2002，14（4）：204-208.
[9]Stenvinkel P.Inflammation in end-stage renal disease：could it be treated[J]. Nephroldial Transplant，2002，17（1）：33-38.
[10]Panichi V，Migliori M，De Pietro S，et al.C-reactive protein and interleukin-6 levels are related to renal function in predialytic chronic renal failure[J].Nephron，2002，91（4）：594-600.
[11]Memoli B，Minutolo R，Bisesti V，et al.Changes of serum albumin and C-reactive protein are related to changes of interleukin-6 release by peripheral blood mononuclear cells in hemodialysis patients treated with different membranes[J].Am J Kidney Dis，2002，39（2）：266-273.
[12]Boenisch O，Ehmke KD，Heddergott A，et al.C-reactive protein and cytokine plasma levels in hemodialysis patients[J].JNephrol，2002，15（5）：547-551.
[13]张冬，陈香美，魏日胞，等. 血液透析患者超敏C- 反应蛋白水平与营养状况及心室结构的相关研究[J]. 中国血液净化，2005，4（2）：62-64.
[14]徐洪实.尿毒症维持性血液透析患者营养不良状况分析[J].中华内科杂志，1998，3：183.
[15]王文龙，王会玲，陆石，等. 老龄维持性血液透析患者营养不良及炎症状态的临床分析[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2009，10（7）：599-603.