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摘要：小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）肿瘤细胞分化差，倍增快、恶性程度高、预后差，尽管对初始治疗非常敏感，但大多数的广泛期SCLC患者初始治疗后出现复发及耐药，进一步接受二线化疗中位生存时间只有4-5个月，后续进展后缺乏标准治疗方案及其缓解时间较短。虽目前尚未找到SCLC的治疗有效靶点，单近期研究表明抗血管生成治疗在晚期SCLC中可見一定疗效。甲磺酸阿帕替尼时我国自主研发的新型抗肿瘤血管生成药物，除胃癌外，阿帕替尼在肺癌中亦可见一定效果。结合河北省衡水市第二人民医院肿瘤内科经治的一例广泛期SCLC患者，浅谈阿帕替尼在多程治疗后的广泛期小细胞肺癌的疗效。
关键词：小细胞肺癌;抗血管生成;爱阿帕替尼
【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2020）07-115-02
1 病历资料
患者男性，61岁，因“确诊右肺小细胞肺癌9天”入院。患者2018年8月初无明显诱因出现咳嗽，咳量粘痰，伴胸闷气短，无发热、胸痛，休息后，症状无缓解，于我院查胸部CT（2018-08-28），结果显示：内多发增大淋巴结，部分融合;2.右肺上叶前段外侧前段支气管外侧条形软组织密度影;3.心包积液;4.右侧锁骨多发致密影。锁骨上淋巴结超声显示：锁骨上多发低回声，考虑淋巴结肿大可能。既往：自诉30年前因外伤致脾破裂行手术治疗。术后间断肠梗阻4次，3次行保守治疗。2015年患者因肠扭转导致梗阻于我院行手术治疗。无吸烟、饮酒史。自诉“抑郁”病史多年，规律治疗。
后于北京医科院肿瘤医院行右锁骨上淋巴结穿刺，病理回报（病理号 F148771 2018-09-17）：小细胞性恶性肿瘤细胞，考虑为小细胞癌细胞。河北衡水省四院穿刺右锁骨上淋巴结病理（18-07552，2018-08-29）考虑为小细胞癌转移。综合上述检查，诊断为右肺小细胞肺癌 局限期。穿刺后返回我院，查心脏超声：右房增大、二尖瓣少量反流、三尖瓣少-中量反流左室舒张功能减低、心包积液。24小时动态心电图示：1.窦性心动过缓;2.偶发房性早搏伴成对出现、短阵房性心动过速;3.HRV：SD>50ms。心内科会诊：不除外病态窦房结综合征。遂2018-10-08于心内科行心脏永久起搏器植入术。
结合患者上诉情况，一线予以EC方案化疗6周期（2018-11-10至2019-02-14），2个周期及4个周期化疗后效果评估均为PR。建议行肺部病变及淋巴引流区放疗，因植有心脏起搏器，患者拒绝放射治疗。6个周期复查影像学较4个周期后肿瘤无明显缩小，患者自习口服依托泊苷胶囊50mg1/日治疗2个月，复查肺内肿块较前增大，效果评估均为PD。予以二线紫杉醇单药化疗6周期（2019-05-14至2019-08-15），期间评效为SD。2019年10月，即患者二线紫杉醇化疗5周期后，患者出现腰痛，影像学考虑腰2椎体压缩性骨折。2019年9月8日行腰椎骨活检+腰椎椎体成形术。2019年9月10日腰2椎体骨组织穿刺病理显示（腰2椎体骨组织）骨髓组织见退变的挤压严重的上皮样细胞，不除外小细胞癌转移。考虑患者肿瘤恶性度大，紫杉醇化疗期间最佳评效：SD。患者为肺癌已进展为广泛期，肿瘤复发较快，且治疗期间出现骨转移，2019年10月7日患者开始口服安罗替尼12mg1/日治疗，服药3天后，出现喘憋、胸闷、心前区不适，咳嗽加重，停服安罗替尼后症状好转;停服7天后，继续予以安罗替尼仍出现上诉反应，停服后症状好转，考虑安罗替尼不耐受。2019年11月，患者肿瘤进行性增大，予以四线伊立替康化疗，化疗第1天后，患者喘憋不适加重、伴平衡障碍、腹泻3度，无法耐受副反应，遂停用。至2020年02月27日，患者出现喘憋不适，影像学显示，纵隔肿块、右肺完全压缩、右侧大量胸腔积液，胸膜可见结节。考虑肿瘤全面复发，胸水送检未找到肿瘤细胞，后患者胸腔引流管自行脱落，观察后胸水未明显增长。本院多学科会诊后，考虑患者既往接受多线化疗及放疗，ECOG评分为2分，可选方案有限，建议口服阿帕替尼单药治疗。患者2020年2月28日开始口服阿帕替尼 250mg 1/日治疗，期间出现手掌、足掌及会阴部湿疹，皮肤科治疗后痊愈。口服阿帕替尼50天，可见影像学纵隔、肺内及胸膜肿瘤较前明显缩小，患者临床症状干咳症状明显改善。遂见双侧肾上腺结节影，不能出外转移，但考虑患者后续可选治疗方案有限，且无肾上腺转移相关临床症状，考虑可继续口服阿帕替尼治疗。
图1 影像学评价【从左至右依次为阿帕替尼治疗前（2020-02-04），治疗第50天（2020-04-17）】可见纵隔淋巴结、肺门肿瘤、右侧胸膜下转移肿瘤较前明显所小。
图2 影像学评价【从左至右依次为阿帕替尼治疗前（2020-02-04），治疗130天后（2020-06-13）】可见纵隔淋巴结、肺门肿瘤、右侧胸膜下转移肿瘤较前仍有缩小。
至2020年6月13日患者纵隔肿块较前有所增大，余病变未见增长，所观察部位双侧肾上腺区病变随访3次，无变化。遂将阿帕替尼调整为500mg 1/日治疗，患者无不适，目前未见药物副反应。
2.思考
SCLC发病率约占肺癌的13%-17%，其恶性程度高、早期极易出现远处转移，确诊时多为晚期，预后极差。尽管SCLC对初始化疗非常敏感，但大多数的广泛期SCLC患者初始治疗后容易出现复发及耐药，进一步接受二线化疗中位生存时间只有4-5个月，后续进展后缺乏标准治疗方案缓解且时间较短。二线治疗后用药的选择仍是一个难题。在我国，CSCO小细胞肺癌诊疗指南将安罗替尼列为三线治疗I级推介。阿帕替尼是我国自主研发、国内第一个抑制多靶点的小分子靶向要求，作用于血管内皮生长因子受体2酪氨酸激酶，对PDGFR（血小板衍生生长因子受体）、c-Kit（干细胞因子受体）、RET原癌基因等 也有抑制作用。另一些研究表明，阿帕替尼针对骨转移、脑转移等部位亦有效。汪卫等在2016年WCLC中提出阿帕替尼治疗二线或三线化疗失败后广泛期SCLC单中心回顾性研究中可见在可评估的11例患者中，疾病总控制率为81.8%（9/11），其中PR患者占18.2%（2/11），可见阿帕替尼对于多线治疗后SCLC仍有一定疗效。刘雨桃教授在2016年11月10日至2018年4月18日期间，将22例既往接受过二线及以上化疗的晚期SCLS患者进行阿帕替尼500mg qd治疗，主要研究终点为PFS，其中可评估患者19粒，dcr率为84.11%，PR率0.052&（1/19），SD率为0.789%（15/19），所有患者靶病灶均有缩小，其中3-4级AES（不良事件）较少，均可控。考虑在晚期SCLC三系或四线治疗中，阿帕替尼显示出确定的疗效，且安全性良好，将来需要进一步开展多中心大样本II期研究以验证该结果。 本报道中SCLC病例为多线治疗后使用阿帕替尼治疗，回顾治疗过程，可见患者治疗期间最佳疗效为PR，但缓解时间短，耐药时间短，无法耐受三线安羅替尼副反应，化疗药物种类选择及其有效，予以阿帕替尼小剂量治疗后，患者虽然出现手足、会阴部位湿疹，但副反应可控，目前延长患者生存期近5个月，虽影像学不能排除肿瘤再次增长趋势，予以加量为500mg qd治疗，待观察患者后续治疗效果。
参考文献
[1]王伙刚、洪波、林文楚.小细胞肺癌靶向治疗研究进展[J]. 中国药理学通报，2017，33（10）;1333-1337. DOI：10.3969 / j.issn.1001-1978 / 2017. 10.001
[2]朱以香，李峻岭.广泛期小细胞肺癌的维持真理研究进展[J]. 癌症进展，2017，15（9）：990-993. DOI：10.11877 / j.issn.1672-1535. 2017. 15. 09. 04
[3]曲范杰，于韦韦，张捷.阿帕替尼联合化疗治疗晚期小细胞肺癌1例报告及文献复习.中国肿瘤生物治疗杂志，2017，24（8）：923-925.DOI：10.3872/j.issn.1007-385X.2017.08.019
[4]Yutao Liu，Xingsheng Hu，Jun Jiang ，Lin Ying ，Shengyu Zhou ，Peng Liu，Juning Li ，Yan wang ，Xuezhi Hao ，Yuankai Shi.A Prospective Study of Apatinib in Patients with Extensive-Stage Small Cell Cancer After Failure of Two or More Lines of Chemotherapy.The oncnlogist.2020，25（5）;833-842.DOI：10.1634 / theoncologist. 2019. 0391
[5]王海莉、巩天晓、周士霞、梅家转、张中冕.甲磺酸阿帕替尼三线真理晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性分析.中国临床药理学与治疗学. 2019. 24（5）：567-572. DOI：10.12092 / j.issn. 1009 -2501. 2019. 05. 014
[6]李芳芳、陶海涛.中国肺癌杂志.2018.21（7）：565-570. DOI：10.3779 / j. issn. 1009- 3419. 2018. 07. 11
关键词：小细胞肺癌;抗血管生成;爱阿帕替尼
【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2020）07-115-02
1 病历资料
患者男性，61岁，因“确诊右肺小细胞肺癌9天”入院。患者2018年8月初无明显诱因出现咳嗽，咳量粘痰，伴胸闷气短，无发热、胸痛，休息后，症状无缓解，于我院查胸部CT（2018-08-28），结果显示：内多发增大淋巴结，部分融合;2.右肺上叶前段外侧前段支气管外侧条形软组织密度影;3.心包积液;4.右侧锁骨多发致密影。锁骨上淋巴结超声显示：锁骨上多发低回声，考虑淋巴结肿大可能。既往：自诉30年前因外伤致脾破裂行手术治疗。术后间断肠梗阻4次，3次行保守治疗。2015年患者因肠扭转导致梗阻于我院行手术治疗。无吸烟、饮酒史。自诉“抑郁”病史多年，规律治疗。
后于北京医科院肿瘤医院行右锁骨上淋巴结穿刺，病理回报（病理号 F148771 2018-09-17）：小细胞性恶性肿瘤细胞，考虑为小细胞癌细胞。河北衡水省四院穿刺右锁骨上淋巴结病理（18-07552，2018-08-29）考虑为小细胞癌转移。综合上述检查，诊断为右肺小细胞肺癌 局限期。穿刺后返回我院，查心脏超声：右房增大、二尖瓣少量反流、三尖瓣少-中量反流左室舒张功能减低、心包积液。24小时动态心电图示：1.窦性心动过缓;2.偶发房性早搏伴成对出现、短阵房性心动过速;3.HRV：SD>50ms。心内科会诊：不除外病态窦房结综合征。遂2018-10-08于心内科行心脏永久起搏器植入术。
结合患者上诉情况，一线予以EC方案化疗6周期（2018-11-10至2019-02-14），2个周期及4个周期化疗后效果评估均为PR。建议行肺部病变及淋巴引流区放疗，因植有心脏起搏器，患者拒绝放射治疗。6个周期复查影像学较4个周期后肿瘤无明显缩小，患者自习口服依托泊苷胶囊50mg1/日治疗2个月，复查肺内肿块较前增大，效果评估均为PD。予以二线紫杉醇单药化疗6周期（2019-05-14至2019-08-15），期间评效为SD。2019年10月，即患者二线紫杉醇化疗5周期后，患者出现腰痛，影像学考虑腰2椎体压缩性骨折。2019年9月8日行腰椎骨活检+腰椎椎体成形术。2019年9月10日腰2椎体骨组织穿刺病理显示（腰2椎体骨组织）骨髓组织见退变的挤压严重的上皮样细胞，不除外小细胞癌转移。考虑患者肿瘤恶性度大，紫杉醇化疗期间最佳评效：SD。患者为肺癌已进展为广泛期，肿瘤复发较快，且治疗期间出现骨转移，2019年10月7日患者开始口服安罗替尼12mg1/日治疗，服药3天后，出现喘憋、胸闷、心前区不适，咳嗽加重，停服安罗替尼后症状好转;停服7天后，继续予以安罗替尼仍出现上诉反应，停服后症状好转，考虑安罗替尼不耐受。2019年11月，患者肿瘤进行性增大，予以四线伊立替康化疗，化疗第1天后，患者喘憋不适加重、伴平衡障碍、腹泻3度，无法耐受副反应，遂停用。至2020年02月27日，患者出现喘憋不适，影像学显示，纵隔肿块、右肺完全压缩、右侧大量胸腔积液，胸膜可见结节。考虑肿瘤全面复发，胸水送检未找到肿瘤细胞，后患者胸腔引流管自行脱落，观察后胸水未明显增长。本院多学科会诊后，考虑患者既往接受多线化疗及放疗，ECOG评分为2分，可选方案有限，建议口服阿帕替尼单药治疗。患者2020年2月28日开始口服阿帕替尼 250mg 1/日治疗，期间出现手掌、足掌及会阴部湿疹，皮肤科治疗后痊愈。口服阿帕替尼50天，可见影像学纵隔、肺内及胸膜肿瘤较前明显缩小，患者临床症状干咳症状明显改善。遂见双侧肾上腺结节影，不能出外转移，但考虑患者后续可选治疗方案有限，且无肾上腺转移相关临床症状，考虑可继续口服阿帕替尼治疗。
图1 影像学评价【从左至右依次为阿帕替尼治疗前（2020-02-04），治疗第50天（2020-04-17）】可见纵隔淋巴结、肺门肿瘤、右侧胸膜下转移肿瘤较前明显所小。
图2 影像学评价【从左至右依次为阿帕替尼治疗前（2020-02-04），治疗130天后（2020-06-13）】可见纵隔淋巴结、肺门肿瘤、右侧胸膜下转移肿瘤较前仍有缩小。
至2020年6月13日患者纵隔肿块较前有所增大，余病变未见增长，所观察部位双侧肾上腺区病变随访3次，无变化。遂将阿帕替尼调整为500mg 1/日治疗，患者无不适，目前未见药物副反应。
2.思考
SCLC发病率约占肺癌的13%-17%，其恶性程度高、早期极易出现远处转移，确诊时多为晚期，预后极差。尽管SCLC对初始化疗非常敏感，但大多数的广泛期SCLC患者初始治疗后容易出现复发及耐药，进一步接受二线化疗中位生存时间只有4-5个月，后续进展后缺乏标准治疗方案缓解且时间较短。二线治疗后用药的选择仍是一个难题。在我国，CSCO小细胞肺癌诊疗指南将安罗替尼列为三线治疗I级推介。阿帕替尼是我国自主研发、国内第一个抑制多靶点的小分子靶向要求，作用于血管内皮生长因子受体2酪氨酸激酶，对PDGFR（血小板衍生生长因子受体）、c-Kit（干细胞因子受体）、RET原癌基因等 也有抑制作用。另一些研究表明，阿帕替尼针对骨转移、脑转移等部位亦有效。汪卫等在2016年WCLC中提出阿帕替尼治疗二线或三线化疗失败后广泛期SCLC单中心回顾性研究中可见在可评估的11例患者中，疾病总控制率为81.8%（9/11），其中PR患者占18.2%（2/11），可见阿帕替尼对于多线治疗后SCLC仍有一定疗效。刘雨桃教授在2016年11月10日至2018年4月18日期间，将22例既往接受过二线及以上化疗的晚期SCLS患者进行阿帕替尼500mg qd治疗，主要研究终点为PFS，其中可评估患者19粒，dcr率为84.11%，PR率0.052&（1/19），SD率为0.789%（15/19），所有患者靶病灶均有缩小，其中3-4级AES（不良事件）较少，均可控。考虑在晚期SCLC三系或四线治疗中，阿帕替尼显示出确定的疗效，且安全性良好，将来需要进一步开展多中心大样本II期研究以验证该结果。 本报道中SCLC病例为多线治疗后使用阿帕替尼治疗，回顾治疗过程，可见患者治疗期间最佳疗效为PR，但缓解时间短，耐药时间短，无法耐受三线安羅替尼副反应，化疗药物种类选择及其有效，予以阿帕替尼小剂量治疗后，患者虽然出现手足、会阴部位湿疹，但副反应可控，目前延长患者生存期近5个月，虽影像学不能排除肿瘤再次增长趋势，予以加量为500mg qd治疗，待观察患者后续治疗效果。
参考文献
[1]王伙刚、洪波、林文楚.小细胞肺癌靶向治疗研究进展[J]. 中国药理学通报，2017，33（10）;1333-1337. DOI：10.3969 / j.issn.1001-1978 / 2017. 10.001
[2]朱以香，李峻岭.广泛期小细胞肺癌的维持真理研究进展[J]. 癌症进展，2017，15（9）：990-993. DOI：10.11877 / j.issn.1672-1535. 2017. 15. 09. 04
[3]曲范杰，于韦韦，张捷.阿帕替尼联合化疗治疗晚期小细胞肺癌1例报告及文献复习.中国肿瘤生物治疗杂志，2017，24（8）：923-925.DOI：10.3872/j.issn.1007-385X.2017.08.019
[4]Yutao Liu，Xingsheng Hu，Jun Jiang ，Lin Ying ，Shengyu Zhou ，Peng Liu，Juning Li ，Yan wang ，Xuezhi Hao ，Yuankai Shi.A Prospective Study of Apatinib in Patients with Extensive-Stage Small Cell Cancer After Failure of Two or More Lines of Chemotherapy.The oncnlogist.2020，25（5）;833-842.DOI：10.1634 / theoncologist. 2019. 0391
[5]王海莉、巩天晓、周士霞、梅家转、张中冕.甲磺酸阿帕替尼三线真理晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性分析.中国临床药理学与治疗学. 2019. 24（5）：567-572. DOI：10.12092 / j.issn. 1009 -2501. 2019. 05. 014
[6]李芳芳、陶海涛.中国肺癌杂志.2018.21（7）：565-570. DOI：10.3779 / j. issn. 1009- 3419. 2018. 07. 11