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急性早幼粒细胞白血病(APL)是急性非淋巴细胞白血病的M3亚型,发病机制是由染色体异位导致t(15:17(q22;q21)形成PML/RARα融合基因,干扰了维甲酸作用的信号传导,ATRA活性受到抑制导致中性粒细胞分化被阻滞在早幼粒细胞阶段,APL易发生弥漫性血管内凝血(DIC)[1]。维甲酸为维生素A的衍生物。1986年上海瑞金医院首创应用全反式维甲酸(ATRA)诱导分化APL取得成功。ATAR系作用于PML/RARα融合基因,使APL细胞异常RARα基因转录下调,从而启动APL细胞分化。张鹏等报道亚砷酸(ATO)可用于复发和难治的APL患者,其完全缓解率达52.3%。ATO与ARTA可以通过不同的途径作用于PML/RARα融合蛋白,两者联合有协同效应,且没有交叉耐药,化疗在治疗APL的作用机制上与ATO与ARTA不同,因此我们在2007年10月到2014年5月以ATO与ARTA联合中剂量阿糖胞苷、高三尖杉酯碱(HA)或柔红霉素(DA)方案治疗17例急性早幼粒细胞白血病,結果分析如下。
1.对象和方法
1.1临床对象 17例急性早幼粒细胞白血病均经形态学、免疫学及细胞遗传学确诊。其中男性患者10例,女性患者7例,年龄16-70岁,中位年龄40岁,入院时血常规WBC>10.0×109/L2例,合并弥漫性血管内凝血3例,初发病例16例,1次复发1例,1例入院时合并肺部感染,其余治疗前肝、肾功能、血糖、心电图、胸片均正常。
1.2治疗方法 诱导缓解 亚砷酸10mg/d连续静脉注射28天,或亚砷酸10mg/d连续静脉注射28天联合维甲酸30mg/d口服,WBC>10.0×109/L时加用米托蒽醌5mg/d、柔红霉素40mg/d或阿克拉霉素10mg/d和阿糖胞苷100mg/d联合化疗。
1.3巩固治疗 获得完全缓解后序贯治疗,及至少2个疗程的含蒽环类药物的化疗,待融合基因转阴后进入序贯维持治疗,即ATO/ATRA/化疗(DA/HA/中剂量Ara-c)交替治疗。
1.4诊断及疗效判断 根据张之南主编的血液病诊断及疗效标准[2]。完全缓解:骨髓象显示(原始粒细胞+早幼粒细胞)≤5%;血常规中血红蛋白≥100g/L(男)或≥90g/L(女及儿童),中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L,血小板计数≥100×109/L,分类中无白血病细胞;临床上无白血病浸润所致的症状和体征,生活正常或接近正常。
2.结果
2.1临床疗效 17例中,完全缓解14例,为82.4%,部分缓解2例,为11.8%,死亡1例,为5.8%。
2.2不良反应 在维甲酸(ATRA)和亚砷酸(ATO)诱导缓解过程中3例患者出现白细胞升高,2例出现肝功能异常,1例出现心肌损伤,2例出现维甲酸综合征。
2.3复发 获得缓解的患者,2例在诱导缓解后5年复发,1例在诱导缓解后20个月复发。
3.讨论
维甲酸(ATRA)和亚砷酸(ATO)治疗急性早幼粒细胞白血病是我国的创举,它一反药物杀伤肿瘤细胞的传统机制,而使用药物诱导肿瘤细胞的分化及促进肿瘤细胞的凋亡[3]。维甲酸(ATRA)和亚砷酸(ATO)虽然均作用于PML/RARα融合蛋白,但两者在分子水平分别作用于PML和RARα,ATO诱导APLNB4细胞凋亡,其作用机制与下调Bcl22的mRNA及蛋白表达水平和调节PML/RARα融合蛋白有关[4]。ATRA的副作用主要是白细胞过高相关的维甲酸综合征,用ATO诱导所致的白细胞数增高远较ARTA低,药物副作用小,完全缓解后ATO治疗骨髓抑制不明显。且ATO与ARTA两种药物联合具有协同促分化作用,亚砷酸与维甲酸对白细胞没有交叉耐药性,反而可以促进相互之间的敏感性。此次总结的17例急性早幼粒细胞白血病患者总的有效率为94.2%,与同期报道的有效率相似。目前APL的治疗研究焦点仍是诱导缓解后治疗,如何减少复发、获得更长的生存是热点。维甲酸(ATRA)联合亚砷酸(ATO)诱导缓解率高,达到完全缓解时间短。诱导缓解后以ATRA、ATO、蒽环类药物为主的化疗方案序贯治疗为主要手段,复发率低,长期生存率高,可使急性早幼粒细胞白血病患者更多受益。
参考文献:
[1]古健,陈焯文. ATO和ATRA联合化疗治疗急性早幼粒细胞白血病效果观察[B].中国热带医学,2010,10(4):486~487.
[2]张之南.白血病诊断与疗效标准[M].第2版.北京:科学出版社,1998,171.
[3]李绪香,三氧化二砷联合全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病的临床疗效观察[J].中国医药导报报,2007,4(23):55~56.
[4]Takeshita A,Shinjo K Efficacy of gemtuzumab oaogamicin on ARTA-and arsenic-resistant acute promyelocytic leukemia(APL)cells[J].Leukemia.2005,19(8):1306~1311.
1.对象和方法
1.1临床对象 17例急性早幼粒细胞白血病均经形态学、免疫学及细胞遗传学确诊。其中男性患者10例,女性患者7例,年龄16-70岁,中位年龄40岁,入院时血常规WBC>10.0×109/L2例,合并弥漫性血管内凝血3例,初发病例16例,1次复发1例,1例入院时合并肺部感染,其余治疗前肝、肾功能、血糖、心电图、胸片均正常。
1.2治疗方法 诱导缓解 亚砷酸10mg/d连续静脉注射28天,或亚砷酸10mg/d连续静脉注射28天联合维甲酸30mg/d口服,WBC>10.0×109/L时加用米托蒽醌5mg/d、柔红霉素40mg/d或阿克拉霉素10mg/d和阿糖胞苷100mg/d联合化疗。
1.3巩固治疗 获得完全缓解后序贯治疗,及至少2个疗程的含蒽环类药物的化疗,待融合基因转阴后进入序贯维持治疗,即ATO/ATRA/化疗(DA/HA/中剂量Ara-c)交替治疗。
1.4诊断及疗效判断 根据张之南主编的血液病诊断及疗效标准[2]。完全缓解:骨髓象显示(原始粒细胞+早幼粒细胞)≤5%;血常规中血红蛋白≥100g/L(男)或≥90g/L(女及儿童),中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L,血小板计数≥100×109/L,分类中无白血病细胞;临床上无白血病浸润所致的症状和体征,生活正常或接近正常。
2.结果
2.1临床疗效 17例中,完全缓解14例,为82.4%,部分缓解2例,为11.8%,死亡1例,为5.8%。
2.2不良反应 在维甲酸(ATRA)和亚砷酸(ATO)诱导缓解过程中3例患者出现白细胞升高,2例出现肝功能异常,1例出现心肌损伤,2例出现维甲酸综合征。
2.3复发 获得缓解的患者,2例在诱导缓解后5年复发,1例在诱导缓解后20个月复发。
3.讨论
维甲酸(ATRA)和亚砷酸(ATO)治疗急性早幼粒细胞白血病是我国的创举,它一反药物杀伤肿瘤细胞的传统机制,而使用药物诱导肿瘤细胞的分化及促进肿瘤细胞的凋亡[3]。维甲酸(ATRA)和亚砷酸(ATO)虽然均作用于PML/RARα融合蛋白,但两者在分子水平分别作用于PML和RARα,ATO诱导APLNB4细胞凋亡,其作用机制与下调Bcl22的mRNA及蛋白表达水平和调节PML/RARα融合蛋白有关[4]。ATRA的副作用主要是白细胞过高相关的维甲酸综合征,用ATO诱导所致的白细胞数增高远较ARTA低,药物副作用小,完全缓解后ATO治疗骨髓抑制不明显。且ATO与ARTA两种药物联合具有协同促分化作用,亚砷酸与维甲酸对白细胞没有交叉耐药性,反而可以促进相互之间的敏感性。此次总结的17例急性早幼粒细胞白血病患者总的有效率为94.2%,与同期报道的有效率相似。目前APL的治疗研究焦点仍是诱导缓解后治疗,如何减少复发、获得更长的生存是热点。维甲酸(ATRA)联合亚砷酸(ATO)诱导缓解率高,达到完全缓解时间短。诱导缓解后以ATRA、ATO、蒽环类药物为主的化疗方案序贯治疗为主要手段,复发率低,长期生存率高,可使急性早幼粒细胞白血病患者更多受益。
参考文献:
[1]古健,陈焯文. ATO和ATRA联合化疗治疗急性早幼粒细胞白血病效果观察[B].中国热带医学,2010,10(4):486~487.
[2]张之南.白血病诊断与疗效标准[M].第2版.北京:科学出版社,1998,171.
[3]李绪香,三氧化二砷联合全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病的临床疗效观察[J].中国医药导报报,2007,4(23):55~56.
[4]Takeshita A,Shinjo K Efficacy of gemtuzumab oaogamicin on ARTA-and arsenic-resistant acute promyelocytic leukemia(APL)cells[J].Leukemia.2005,19(8):1306~1311.