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[摘要] 目的 探讨胃肠间质瘤（GIST）的诊断及治疗。 方法 回顾性分析解放军第八十八医院普外科2007年1月～2011年1月，经手术病理证实的24例GIST临床资料。 结果 肿瘤发生于胃部11例，十二指肠1例，小肠8例，结肠2例，直肠2例。行腹腔镜下胃肿瘤切除和小肠肿瘤切除术5例；2例直肠GIST经肛门切除；17例行开腹手术，无广泛转移病例，无手术死亡病例。术后仅有4例患者按疗程口服伊马替尼辅助治疗，其余患者均未服药，22例获随访，中位随访时间26个月，均未见肿瘤复发转移。 结论 外科手术是GIST治疗的首选，对恶性或潜在恶性的胃肠间质瘤患者需行伊马替尼辅助治疗，但因伊马替尼价格昂贵，对于无远处转移及局部广泛浸润转移患者，外科根治性手术切除意义重大。
[关键词] 胃肠间质瘤；外科手术；甲磺酸伊马替尼
[中图分类号] R735 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2013）16-142-03
胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）是一类非定向分化的胃肠道原始间质干细胞起源的消化道间叶组织肿瘤，以往因受病理检测技术的限制，曾被认为是平滑肌瘤、平滑肌肉瘤或神经源性肿瘤，近年来，对GIST生物学和基础病理学研究的不断发展，临床上对该病的发病机制和诊疗认识都较以前有了显著进展，本研究回顾性分析解放军第八十八医院普外科自2007年1月～2011年1月手术切除并通过病理和免疫组化证实为GIST病例24例，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本研究回顾性分析2007年1月～2011年1月解放军第八十八医院普外科收治的24例胃肠GIST患者的临床资料。其中男17例，女7例。年龄32～77岁，中位年龄53岁。肿瘤发生于胃部11例，十二指肠1例，小肠8例，结肠2例，直肠2例。临床表现有消化道出血9例（37.5%），腹痛或腹部不适5例（20.8%），消化道梗阻4例（16.6%），腹部肿块3例（12.5%）。体检发现3例（12.5%）。
1.2 手术及治疗方法
行腹腔镜下胃部分切除和小肠部分切除术5例；2例直肠GIST经肛门切除；17例行开腹手术，其中4例胃肿瘤直径>5cm的行近端或远端胃大部切除术，其余3例行胃部分切除术，5例行小肠部分切除术，2例行结肠部分切除术，1例十二指肠外生性肿瘤行局部肿瘤切除术。无广泛转移病例，无手术死亡病例。术后仅有4例患者按疗程口服伊马替尼辅助治疗，其余患者均未服药，22例获随访，中位随访时间26个月。
2 结果
肿块直径2.5～7.2cm，平均4.1cm，≥5cm者9例，均无淋巴结转移，术后免疫组化示：CD117（+）（24/24），CD34（+）（22/24），SMA（+）（17/24）。所有手术切除标本均行病理检查确诊，其中良性5例，恶性7例，潜在恶性12例，术后仅有4例恶性患者按疗程口服伊马替尼辅助治疗，其余患者均未服药，22例获随访，中位随访时间26个月，均未见肿瘤复发转移。
3 讨论
上世纪80年代以前，胃肠间质瘤一直被认为都是平滑肌来源的，1983年Mazur和Clark通过电镜技术和免疫组化重新评估了胃肠间质瘤的组织来源，提出了胃肠间质瘤（GIST）概念[1]。直到1998年由Hirota等通过免疫组化的方法发现了起源于腹腔的或消化道的间质细胞，表达kit蛋白（CD117）抗体阳性，原癌基因发生功能获得性突变导致kit蛋白表达[2]。目前被普遍接受的GIST的定义[3]：GIST是一种来源于胃肠道原始间质细胞的缺乏分化或未定向分化的非上皮性肿瘤，一种免疫表达型上表达C-kit蛋白（CD117）染色阳性，遗传学上存在频发C-kit基因突变，组织学上富于梭形细胞和上皮样细胞为特征的胃肠间叶性肿瘤。
3.1 诊断
GIST的诊断目前多以影像学为主，但本组患者多因伴有腹痛不适、消化道出血、肠梗阻等消化道症状就诊，胃肠镜检查能发现黏膜异常隆起，肿瘤多位于胃肠黏膜下，导致内镜检查常不能取得病理，进一步的腹部CT检查可以发现占位性病变，所以内镜检查还是必需的，既能与上皮来源的肿瘤鉴别，又能为下一步检查指明方向。本组病例以胃镜+CT诊断为主，CT检查的诊断价值：（1）可清楚显示肿瘤的生长方式，肿瘤与胃肠道的关系；（2）CT检查可清楚的显示肿瘤密度情况；（3）CT检查可显示肿瘤形态、大小、与周围组织关系及是否存在远处转移；（4）增强CT检查可清楚的显示肿瘤的强化特征，有利于指导临床制定合理的治疗方案和评估预后。另外，超声内镜可以很好的区分胃肠壁的各层结构，对胃肠GIST的来源层次、形态和大小的确诊有很大的帮助。胃肠GIST经手术完整切除后，可以依据肿瘤的形态学特征分为3种：良性，交界性和恶性，一般认为，良性肿瘤（肿瘤直径<2cm，核分裂象≤5/50HPF），交界性肿瘤（2cm≤肿瘤直径<5cm，或5/50HPF<核分裂象≤10/50HPF），恶性肿瘤（肿瘤直径>5cm或核分裂象>10/50HPF）。
3.2 手术
目前外科手术根治性切除仍是治疗GIST的首选方法。手术要做到肿瘤完整性切除和切缘阴性，才能有效的防止局部复发或因肿瘤破裂引起的腹腔种植转移和播散，存在周围脏器的局限性浸润转移者，必要时需行联合脏器切除术。GIST与上皮来源肿瘤不同，很少发生区域淋巴结转移，因而淋巴清扫不作为常规手术方式，仅在周围区域淋巴结有明显侵犯时才清扫。目前并没有统一标准术式，因肿瘤位于黏膜下，胃肠镜很难取到病理，术前对于肿瘤恶性程度和术后危险性评估比较困难，大多依据肿瘤的大小及肿瘤与周围组织关系来判断肿瘤良恶性，本组病例中，对于胃间质瘤，肿瘤直径<5cm的7例行胃肿瘤切除术或楔形切除术（包括腹腔镜手术），4例肿瘤直径>5cm的行近端或远端胃大部切除术，1例十二指肠肿瘤行局部肿瘤切除术。小肠和结肠GIST切除尽量选择行局部肠段切除术，避免单纯切除肿瘤引起肠腔狭窄，切缘要距肿瘤>5cm并要求切缘阴性。直肠GIST，国内外文献报道暂无统一标准，本组病例亦较少，主要根据肿瘤大小、部位和肿瘤距肛缘距离来决定手术方式，一般说来，与上皮组织来源肿瘤不同，手术只要保证肿瘤的完整切除和切缘阴性即可，肿瘤较大，与周围组织关系密切，需行直肠前切除或腹会阴联合切除术，本组直肠间质瘤因肿瘤较小，均采用肿瘤局部切除。对于胃肠GIST的腹腔镜手术，目前仍存在较大争议。季加孚等[4]认为：腹腔镜手术不适合治疗胃肠GIST，原因在于腹腔镜手术发生瘤体破裂和继发腹腔种植的风险要高于开腹手术。但Matthews等[5-6]认为胃肠GIST腹腔镜手术是安全可行的，特别是Nguyen等[7]于2006年对43例腹腔镜胃肠GIST手术进行回顾性分析，肿瘤平均直径4.6/3.7cm（胃/小肠），手术时间46～336min，平均手术时间143min，同样提示该手术安全可行。本组患者中有5例腹腔镜胃肠GIST手术，肿瘤直径2.5～5.0cm，平均直径3.6cm，均获得成功，术后随访期间未见明显肿瘤复发转移。因此，我们也认为胃肠GIST不是腹腔镜手术的禁忌，相反在肿瘤来源和位置欠明确的情况下，腹腔镜探查较之开腹手术优势明显，腹腔镜微创直观的全腹腔探查，避免盲目的开腹手术增加创伤，符合目前微创外科发展理念。 3.3 药物治疗
甲磺酸伊马替尼对于GIST的治疗具有里程碑的意义，于2001年被批准开始应用于临床治疗GIST，通过10余年的临床应用和研究，目前以甲磺酸伊马替尼为代表的靶向药物治疗在胃肠GIST治疗中有着非常重要的作用，尤其对于恶性程度较高，手术无法根治性切除，或已有远处转移及周围组织浸润患者，效果确切。作为信号传导阻滞剂的甲磺酸伊马替尼，主要是通过阻断CD117上结合的三磷酸腺苷的位点治疗胃肠GIST。通过阻断CD117的异常活化，甲磺酸伊马替尼可以终止酪氨酸激酶介导的细胞内信号传导，从对GIST细胞的增殖有抑制作用，并对GIST细胞的凋亡起到促进作用。在2009版NCCN有关胃肠GIST的指南中，对于肿瘤完整切除的术后高危复发、肿瘤部分切除的或已有远处转移患者第1次明确建议给予甲磺酸伊马替尼辅助治疗。2009版的NCCN指南对于无法切除或术后复发的胃肠GIST患者也首次明确建议可先给予甲磺酸伊马替尼辅助治疗后再行Ⅱ期手术。近年来，随着研究的不断深入，Heinrich等[8]发现在部分胃肠GIST患者（约5%）中存在酪氨酸激酶受体血小板衍生生长因子受体α（PDGFR.α）的活化突变，但缺乏c.Kit基因的突变，从而推断该肿瘤的另一致病因素可能是PDGFR.a突变。作为新一代的多靶点的酪氨酸激酶抑制剂的舒尼替尼，对血管内皮生长因子受体（VEGFR），Kit受体和PDGFR.α均有显著抑制作用。经Ⅲ期临床试验及随访，舒尼替尼对于伊马替尼治疗失败、出现耐药或不能耐受的患者，在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面均有显著延长，降低约50%的死亡风险[9]。目前，舒尼替尼已日渐成为胃肠GIST靶向药物治疗的又一新的选择。
综上所述，随着胃肠GIST的临床特点、诊治研究、病理及免疫组化特征研究的不断发展，实现了由单一的传统外科手术模式向利用外科手术和靶向治疗的个体化综合治疗模式转变[10]，以甲磺酸伊马替尼、舒尼替尼为代表的靶向药物治疗改变了传统外科治疗的策略，同时外科治疗对于靶向药物治疗的疗效有促进作用，但由于甲磺酸伊马替尼等靶向药物，药费昂贵，治疗周期长，所以对于良性，潜在恶性患者及恶性无转移患者，我们仍然认为，根治性切除仍是首要治疗，术后坚持定期的复查随访，对于早期发现术后复发病例有很重要的作用。
[参考文献]
[1] 朱雄增，侯英勇.对胃肠间质瘤的再认识[J].中华病理学，2004，33（1）：3-5.
[2] 张信华，何裕隆，詹文华，等.胃肠间质瘤135例临床诊治析[J].中华胃肠外科杂志，2007，10（1）：17-20.
[3] 沈镭，刘之中，成之铮.胃肠间质瘤的概念和诊治方法的演变[J].国外医学消化系统分册，2005，25（3）：160-162.
[4] 季加孚.小肠间质瘤的外科治疗[J].中国实用外科杂志，2006，26（8）：582-584
[5] Matthews BD，walsh RM，Kercher KW，et al.Lapaloscopic vs openresection of gastric stromal tumors[J].Surg Endosc，2002，16（5）：803-807.
[6] Mochizuki Y，Koreda Y，Fujiwara M，et al.Laparoscopic wedge re-section for gastrointestinal stromal tumors of stomach initial ex-perience[J].Surg Today，2006，36（4）：341-347.
[7] Nguyen SQ，Divino CM，Wang JL，et al.Lapatoscopic managementof gastrointestinal stromal tumors[J].Surg Endosc，2006，20（5）：713-716.
[8] Heinrich MC，Corless CL，Duensing A，et al.PDGFR-A activatingmutations in gastrointestinal stromal tumors[J].Science，2003，299（5607）：708-710.
[9] Ian R Junson.Prognosis，imatinib dose， and benefit of Sunitinibin GIST：knowing the genotype[J].J Clin Oncol，2008，26（33）：5322-5325.
[10] 师英强，王春萌.胃肠间质瘤近代治疗中的若干问题[J].肿瘤研究与临床，2010，22（2）：74-75.
（收稿日期：2013-06-28）
[关键词] 胃肠间质瘤；外科手术；甲磺酸伊马替尼
[中图分类号] R735 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2013）16-142-03
胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）是一类非定向分化的胃肠道原始间质干细胞起源的消化道间叶组织肿瘤，以往因受病理检测技术的限制，曾被认为是平滑肌瘤、平滑肌肉瘤或神经源性肿瘤，近年来，对GIST生物学和基础病理学研究的不断发展，临床上对该病的发病机制和诊疗认识都较以前有了显著进展，本研究回顾性分析解放军第八十八医院普外科自2007年1月～2011年1月手术切除并通过病理和免疫组化证实为GIST病例24例，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本研究回顾性分析2007年1月～2011年1月解放军第八十八医院普外科收治的24例胃肠GIST患者的临床资料。其中男17例，女7例。年龄32～77岁，中位年龄53岁。肿瘤发生于胃部11例，十二指肠1例，小肠8例，结肠2例，直肠2例。临床表现有消化道出血9例（37.5%），腹痛或腹部不适5例（20.8%），消化道梗阻4例（16.6%），腹部肿块3例（12.5%）。体检发现3例（12.5%）。
1.2 手术及治疗方法
行腹腔镜下胃部分切除和小肠部分切除术5例；2例直肠GIST经肛门切除；17例行开腹手术，其中4例胃肿瘤直径>5cm的行近端或远端胃大部切除术，其余3例行胃部分切除术，5例行小肠部分切除术，2例行结肠部分切除术，1例十二指肠外生性肿瘤行局部肿瘤切除术。无广泛转移病例，无手术死亡病例。术后仅有4例患者按疗程口服伊马替尼辅助治疗，其余患者均未服药，22例获随访，中位随访时间26个月。
2 结果
肿块直径2.5～7.2cm，平均4.1cm，≥5cm者9例，均无淋巴结转移，术后免疫组化示：CD117（+）（24/24），CD34（+）（22/24），SMA（+）（17/24）。所有手术切除标本均行病理检查确诊，其中良性5例，恶性7例，潜在恶性12例，术后仅有4例恶性患者按疗程口服伊马替尼辅助治疗，其余患者均未服药，22例获随访，中位随访时间26个月，均未见肿瘤复发转移。
3 讨论
上世纪80年代以前，胃肠间质瘤一直被认为都是平滑肌来源的，1983年Mazur和Clark通过电镜技术和免疫组化重新评估了胃肠间质瘤的组织来源，提出了胃肠间质瘤（GIST）概念[1]。直到1998年由Hirota等通过免疫组化的方法发现了起源于腹腔的或消化道的间质细胞，表达kit蛋白（CD117）抗体阳性，原癌基因发生功能获得性突变导致kit蛋白表达[2]。目前被普遍接受的GIST的定义[3]：GIST是一种来源于胃肠道原始间质细胞的缺乏分化或未定向分化的非上皮性肿瘤，一种免疫表达型上表达C-kit蛋白（CD117）染色阳性，遗传学上存在频发C-kit基因突变，组织学上富于梭形细胞和上皮样细胞为特征的胃肠间叶性肿瘤。
3.1 诊断
GIST的诊断目前多以影像学为主，但本组患者多因伴有腹痛不适、消化道出血、肠梗阻等消化道症状就诊，胃肠镜检查能发现黏膜异常隆起，肿瘤多位于胃肠黏膜下，导致内镜检查常不能取得病理，进一步的腹部CT检查可以发现占位性病变，所以内镜检查还是必需的，既能与上皮来源的肿瘤鉴别，又能为下一步检查指明方向。本组病例以胃镜+CT诊断为主，CT检查的诊断价值：（1）可清楚显示肿瘤的生长方式，肿瘤与胃肠道的关系；（2）CT检查可清楚的显示肿瘤密度情况；（3）CT检查可显示肿瘤形态、大小、与周围组织关系及是否存在远处转移；（4）增强CT检查可清楚的显示肿瘤的强化特征，有利于指导临床制定合理的治疗方案和评估预后。另外，超声内镜可以很好的区分胃肠壁的各层结构，对胃肠GIST的来源层次、形态和大小的确诊有很大的帮助。胃肠GIST经手术完整切除后，可以依据肿瘤的形态学特征分为3种：良性，交界性和恶性，一般认为，良性肿瘤（肿瘤直径<2cm，核分裂象≤5/50HPF），交界性肿瘤（2cm≤肿瘤直径<5cm，或5/50HPF<核分裂象≤10/50HPF），恶性肿瘤（肿瘤直径>5cm或核分裂象>10/50HPF）。
3.2 手术
目前外科手术根治性切除仍是治疗GIST的首选方法。手术要做到肿瘤完整性切除和切缘阴性，才能有效的防止局部复发或因肿瘤破裂引起的腹腔种植转移和播散，存在周围脏器的局限性浸润转移者，必要时需行联合脏器切除术。GIST与上皮来源肿瘤不同，很少发生区域淋巴结转移，因而淋巴清扫不作为常规手术方式，仅在周围区域淋巴结有明显侵犯时才清扫。目前并没有统一标准术式，因肿瘤位于黏膜下，胃肠镜很难取到病理，术前对于肿瘤恶性程度和术后危险性评估比较困难，大多依据肿瘤的大小及肿瘤与周围组织关系来判断肿瘤良恶性，本组病例中，对于胃间质瘤，肿瘤直径<5cm的7例行胃肿瘤切除术或楔形切除术（包括腹腔镜手术），4例肿瘤直径>5cm的行近端或远端胃大部切除术，1例十二指肠肿瘤行局部肿瘤切除术。小肠和结肠GIST切除尽量选择行局部肠段切除术，避免单纯切除肿瘤引起肠腔狭窄，切缘要距肿瘤>5cm并要求切缘阴性。直肠GIST，国内外文献报道暂无统一标准，本组病例亦较少，主要根据肿瘤大小、部位和肿瘤距肛缘距离来决定手术方式，一般说来，与上皮组织来源肿瘤不同，手术只要保证肿瘤的完整切除和切缘阴性即可，肿瘤较大，与周围组织关系密切，需行直肠前切除或腹会阴联合切除术，本组直肠间质瘤因肿瘤较小，均采用肿瘤局部切除。对于胃肠GIST的腹腔镜手术，目前仍存在较大争议。季加孚等[4]认为：腹腔镜手术不适合治疗胃肠GIST，原因在于腹腔镜手术发生瘤体破裂和继发腹腔种植的风险要高于开腹手术。但Matthews等[5-6]认为胃肠GIST腹腔镜手术是安全可行的，特别是Nguyen等[7]于2006年对43例腹腔镜胃肠GIST手术进行回顾性分析，肿瘤平均直径4.6/3.7cm（胃/小肠），手术时间46～336min，平均手术时间143min，同样提示该手术安全可行。本组患者中有5例腹腔镜胃肠GIST手术，肿瘤直径2.5～5.0cm，平均直径3.6cm，均获得成功，术后随访期间未见明显肿瘤复发转移。因此，我们也认为胃肠GIST不是腹腔镜手术的禁忌，相反在肿瘤来源和位置欠明确的情况下，腹腔镜探查较之开腹手术优势明显，腹腔镜微创直观的全腹腔探查，避免盲目的开腹手术增加创伤，符合目前微创外科发展理念。 3.3 药物治疗
甲磺酸伊马替尼对于GIST的治疗具有里程碑的意义，于2001年被批准开始应用于临床治疗GIST，通过10余年的临床应用和研究，目前以甲磺酸伊马替尼为代表的靶向药物治疗在胃肠GIST治疗中有着非常重要的作用，尤其对于恶性程度较高，手术无法根治性切除，或已有远处转移及周围组织浸润患者，效果确切。作为信号传导阻滞剂的甲磺酸伊马替尼，主要是通过阻断CD117上结合的三磷酸腺苷的位点治疗胃肠GIST。通过阻断CD117的异常活化，甲磺酸伊马替尼可以终止酪氨酸激酶介导的细胞内信号传导，从对GIST细胞的增殖有抑制作用，并对GIST细胞的凋亡起到促进作用。在2009版NCCN有关胃肠GIST的指南中，对于肿瘤完整切除的术后高危复发、肿瘤部分切除的或已有远处转移患者第1次明确建议给予甲磺酸伊马替尼辅助治疗。2009版的NCCN指南对于无法切除或术后复发的胃肠GIST患者也首次明确建议可先给予甲磺酸伊马替尼辅助治疗后再行Ⅱ期手术。近年来，随着研究的不断深入，Heinrich等[8]发现在部分胃肠GIST患者（约5%）中存在酪氨酸激酶受体血小板衍生生长因子受体α（PDGFR.α）的活化突变，但缺乏c.Kit基因的突变，从而推断该肿瘤的另一致病因素可能是PDGFR.a突变。作为新一代的多靶点的酪氨酸激酶抑制剂的舒尼替尼，对血管内皮生长因子受体（VEGFR），Kit受体和PDGFR.α均有显著抑制作用。经Ⅲ期临床试验及随访，舒尼替尼对于伊马替尼治疗失败、出现耐药或不能耐受的患者，在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面均有显著延长，降低约50%的死亡风险[9]。目前，舒尼替尼已日渐成为胃肠GIST靶向药物治疗的又一新的选择。
综上所述，随着胃肠GIST的临床特点、诊治研究、病理及免疫组化特征研究的不断发展，实现了由单一的传统外科手术模式向利用外科手术和靶向治疗的个体化综合治疗模式转变[10]，以甲磺酸伊马替尼、舒尼替尼为代表的靶向药物治疗改变了传统外科治疗的策略，同时外科治疗对于靶向药物治疗的疗效有促进作用，但由于甲磺酸伊马替尼等靶向药物，药费昂贵，治疗周期长，所以对于良性，潜在恶性患者及恶性无转移患者，我们仍然认为，根治性切除仍是首要治疗，术后坚持定期的复查随访，对于早期发现术后复发病例有很重要的作用。
[参考文献]
[1] 朱雄增，侯英勇.对胃肠间质瘤的再认识[J].中华病理学，2004，33（1）：3-5.
[2] 张信华，何裕隆，詹文华，等.胃肠间质瘤135例临床诊治析[J].中华胃肠外科杂志，2007，10（1）：17-20.
[3] 沈镭，刘之中，成之铮.胃肠间质瘤的概念和诊治方法的演变[J].国外医学消化系统分册，2005，25（3）：160-162.
[4] 季加孚.小肠间质瘤的外科治疗[J].中国实用外科杂志，2006，26（8）：582-584
[5] Matthews BD，walsh RM，Kercher KW，et al.Lapaloscopic vs openresection of gastric stromal tumors[J].Surg Endosc，2002，16（5）：803-807.
[6] Mochizuki Y，Koreda Y，Fujiwara M，et al.Laparoscopic wedge re-section for gastrointestinal stromal tumors of stomach initial ex-perience[J].Surg Today，2006，36（4）：341-347.
[7] Nguyen SQ，Divino CM，Wang JL，et al.Lapatoscopic managementof gastrointestinal stromal tumors[J].Surg Endosc，2006，20（5）：713-716.
[8] Heinrich MC，Corless CL，Duensing A，et al.PDGFR-A activatingmutations in gastrointestinal stromal tumors[J].Science，2003，299（5607）：708-710.
[9] Ian R Junson.Prognosis，imatinib dose， and benefit of Sunitinibin GIST：knowing the genotype[J].J Clin Oncol，2008，26（33）：5322-5325.
[10] 师英强，王春萌.胃肠间质瘤近代治疗中的若干问题[J].肿瘤研究与临床，2010，22（2）：74-75.
（收稿日期：2013-06-28）