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摘要：为在真正意义上实现对产品质量的保障我们必须借助必要的手段与措施实现对生物制品原辅料质量的有效控制，本文主要对生物制品原辅料分类以及质量控制进行阐述，这对质量控制工作的顺利开展有着相当重要的作用。相关部门以及企业必须提高对上述工作的重视程度，并在结合实际的基础上借助必要的措施与手段从根本上实现对质量的保障，这也是生物制药工作顺利开展的基础与前提。
关键词：生物制品；原辅材料；质量标准
与一般药品相比较后可以发现生物制品具有一定的特性，从生产用起始原材
料到成品的全过程质量控制是这类产品在实际进行质量控制的过程中所必须遵循的国家标准与原则。生物变异性以及成分复杂性是生物制品的明显特征，在特殊情况下生物制品的质量评估工作不能单纯的依靠成品检验进行，因此在实际生产过程中针对原辅材料进行一系列的质量控制工作可从根本上实现对生物制品安全性以及有效性的保证。
一、生物制品原辅料分类
《中国药典》2011年版三部凡例中有对生物制品原辅料进行明确定义，国FDA的相关技术指南更是有针对的详细说明药品生产过程中原辅料等，药品生产过程中涉及的物质包括原料（药）、原材料、中间体（组分）、辅料、内包材等是该指南所明确提出的制药用生物原辅料。通过对以上两者的综合我们可实现对生物制品原辅料的有效概括，下面我们对其进行仔细分析。
1.原料（药）
原料主要是指各种药物质，化学合成、植物提取或者生物技术是获取各种药物质的主要途径。在对各种药物质进行加工的基础上可实现对各种剂型药品的有效获取，最终在应用于临床中。现阶段中国生物制品注册管理办法的有关规定还没有生物制品原料药处于一种单独批准上市的状态。
2.原材料
在实际生产过程中不可避免所涉及的生物材料以及化学材料都在原材料的涵盖范围之内。原料血浆、动物（马、猪、兔）免疫血清、单抗生产用小鼠腹水、细胞基质、菌毒种等都属于生物制品原材料。部分培养基成分需要在细胞、病毒以及细菌培养过程中进行使用，这类物质都在原材料的涵盖范围之内，也就是说在实际进行原材料质量监控工作的过程中必须实现对上述因素的综合考虑。
生物源性材料是生物制品生产用原材料出现的基础与前提，《中国药典》三部中有对质量控制要求做出过明确规定。从本质上来说生物制品主要是化学材料以及生物材料，其中化学材料分为有机以及无机两种，主要是在细胞基质、病毒及细菌等微生物培养的过程中进行使用，最后在制品或者纯化后呈现出一种被清除的现象。
3.辅料（Subsidiarymaterials）
系指生产药品和调配处方时所用的赋型剂和附加剂。辅料是特别添加到剂型处方中的非有效成分，用于增加配方的效果，能够使药物产品制造更为容易，能够保持产品完整性、改善配方外观等。按照其使用的目的和意义，可将生物制品常用辅料分为以下几类：
（1）佐剂
用于疫苗制品中以提高其免疫原性和有效性的物质，目前疫苗生产中常用的佐剂为铝盐。
（2）稳定剂或保护剂
用于生物制品中以稳定或保护其有效成分、防止其降解或失去活性的物质，如人血白蛋白，各种糖和氨基酸等。
（3）防腐剂
用于生物制品中以抑制微生物生长、防止微生物污染的物质，生物制品常用防腐剂包括硫柳汞、三氯甲烷、问甲酚、苯酚、抗生素等。
（4）赋形剂
用于冻干制品中使药品成型、起支架作用的物质，如明胶、糖类等。
（5）助溶剂
用于增加药品溶解性的物质，如聚山梨酯80等。
（6）矫味剂
用于改善口服药品口感的物质，如全脂奶粉、奶油等。
（7）稀释剂、缓冲剂
用于溶解、稀释制品，调整制品酸碱度的物质，如注射用水、氯化钠注射液、磷酸盐缓冲液（PBS）等。生物制品常用辅料大多在《中国药典》中有相应的质量标准要求。
二、生物制品原辅料国家标准的现状分析
生物制品是由微生物、细胞、动物或人源组织和体液等生物活性材料加工制成，且不能在最终容器内灭菌处理，原材料的质量对于其最终产品质量和安全性具有非常重要的作用，当采用人或动物来源的组织、细胞为起始原材料进行生产时，外源因子（包括外源病毒和其他微生物）污染所导致的产品安全性风险是需要重点考虑的质量控制要求。
因此，对于这类起始原材料，如原料血浆、动物（马、猪、兔）免疫血清、细胞基质、菌毒种等，国家标准（《中国药典》三部）中对其安全性和质量等方面均有明确和严格的要求。
生物制品制各过程中用于提取或纯化的化学、生物原材料，以及灭活剂等，其中一些可通过产品的提取和纯化进一步被去除，使最终成品中的残留量达到国家标准规定的安全限度；对于化学原材料的质量控制，重点考虑其满足具体产品生产所需的含量和纯度（杂质）要求，以及针对不同生产阶段和不同生产工艺对微生物、热原质污染以及毒性的要求。
目前使用的相当一部分化学原材料并无药用国家标准可以参照，生产企业应根据其产品特性和工艺验证，以及对原材料供应商的评估情况，在其注册标准中对质量控制的要求予以规定。
辅料是生物制品生产过程中为了特定目的而加入到制品配方中的物质，应无毒无害，在药理学上为惰性，不得干扰治疗功效和配方的质量检测。国家标准对制剂中使用的辅料有严格的规定，除需经国务院药品监督管理部门批准外，其质量还应符合《中国药典》的标准，药典未收载者，必须制定符合药用要求的标准。
三、生物制品原辅料质量标准提高的探讨
生物制品生产过程中的生物源性原材料（包括来源于人和动物的原材料）和辅料的质量控制是生物制品监管和控制的重點，尽管目前国内、外相关技术法规（包括WHO、FDA、各国药典等）都有严格的质量控制要求，国家标准应高度关注，并不断完善和提高相关质量标准。
生物制品生产过程中使用的化学原材料种类繁多，同一种化学试剂用于不同产品或不同生产工艺时，其质量要求不完全相同，难以建立统一的国家标准进行控制，建议可参照WHO技术规范和国外药典，不针对某个化学原材料制定相应的技术标准，但在相关技术指南中给出原则性要求；同时，建议生产企业根据自身产品的特点和要求进行质量控制，包括建立原材料质量控制标准、对原材料供应商的评估和考核等。尽管中国药典对常用的生物源性原材料已有明确的规定，但整体而言，目前尚无全面、系统的要求。
结语：
在USP通则中，将用于细胞、基因和组织工程产品的辅助材料按照风险等级、产品质量控制情况分为4类，并确定不同类别的材料用于上述生物制品产品生产中所需采取的降低风险的控制措施，包括对来源的控制、供应商的审核和评估、需要检测的项目，同时对高风险材料的使用还要求证明在产品生产过程中对该材料的去处和残留物对终产品安全性、有效性及稳定性影响的评估。
关键词：生物制品；原辅材料；质量标准
与一般药品相比较后可以发现生物制品具有一定的特性，从生产用起始原材
料到成品的全过程质量控制是这类产品在实际进行质量控制的过程中所必须遵循的国家标准与原则。生物变异性以及成分复杂性是生物制品的明显特征，在特殊情况下生物制品的质量评估工作不能单纯的依靠成品检验进行，因此在实际生产过程中针对原辅材料进行一系列的质量控制工作可从根本上实现对生物制品安全性以及有效性的保证。
一、生物制品原辅料分类
《中国药典》2011年版三部凡例中有对生物制品原辅料进行明确定义，国FDA的相关技术指南更是有针对的详细说明药品生产过程中原辅料等，药品生产过程中涉及的物质包括原料（药）、原材料、中间体（组分）、辅料、内包材等是该指南所明确提出的制药用生物原辅料。通过对以上两者的综合我们可实现对生物制品原辅料的有效概括，下面我们对其进行仔细分析。
1.原料（药）
原料主要是指各种药物质，化学合成、植物提取或者生物技术是获取各种药物质的主要途径。在对各种药物质进行加工的基础上可实现对各种剂型药品的有效获取，最终在应用于临床中。现阶段中国生物制品注册管理办法的有关规定还没有生物制品原料药处于一种单独批准上市的状态。
2.原材料
在实际生产过程中不可避免所涉及的生物材料以及化学材料都在原材料的涵盖范围之内。原料血浆、动物（马、猪、兔）免疫血清、单抗生产用小鼠腹水、细胞基质、菌毒种等都属于生物制品原材料。部分培养基成分需要在细胞、病毒以及细菌培养过程中进行使用，这类物质都在原材料的涵盖范围之内，也就是说在实际进行原材料质量监控工作的过程中必须实现对上述因素的综合考虑。
生物源性材料是生物制品生产用原材料出现的基础与前提，《中国药典》三部中有对质量控制要求做出过明确规定。从本质上来说生物制品主要是化学材料以及生物材料，其中化学材料分为有机以及无机两种，主要是在细胞基质、病毒及细菌等微生物培养的过程中进行使用，最后在制品或者纯化后呈现出一种被清除的现象。
3.辅料（Subsidiarymaterials）
系指生产药品和调配处方时所用的赋型剂和附加剂。辅料是特别添加到剂型处方中的非有效成分，用于增加配方的效果，能够使药物产品制造更为容易，能够保持产品完整性、改善配方外观等。按照其使用的目的和意义，可将生物制品常用辅料分为以下几类：
（1）佐剂
用于疫苗制品中以提高其免疫原性和有效性的物质，目前疫苗生产中常用的佐剂为铝盐。
（2）稳定剂或保护剂
用于生物制品中以稳定或保护其有效成分、防止其降解或失去活性的物质，如人血白蛋白，各种糖和氨基酸等。
（3）防腐剂
用于生物制品中以抑制微生物生长、防止微生物污染的物质，生物制品常用防腐剂包括硫柳汞、三氯甲烷、问甲酚、苯酚、抗生素等。
（4）赋形剂
用于冻干制品中使药品成型、起支架作用的物质，如明胶、糖类等。
（5）助溶剂
用于增加药品溶解性的物质，如聚山梨酯80等。
（6）矫味剂
用于改善口服药品口感的物质，如全脂奶粉、奶油等。
（7）稀释剂、缓冲剂
用于溶解、稀释制品，调整制品酸碱度的物质，如注射用水、氯化钠注射液、磷酸盐缓冲液（PBS）等。生物制品常用辅料大多在《中国药典》中有相应的质量标准要求。
二、生物制品原辅料国家标准的现状分析
生物制品是由微生物、细胞、动物或人源组织和体液等生物活性材料加工制成，且不能在最终容器内灭菌处理，原材料的质量对于其最终产品质量和安全性具有非常重要的作用，当采用人或动物来源的组织、细胞为起始原材料进行生产时，外源因子（包括外源病毒和其他微生物）污染所导致的产品安全性风险是需要重点考虑的质量控制要求。
因此，对于这类起始原材料，如原料血浆、动物（马、猪、兔）免疫血清、细胞基质、菌毒种等，国家标准（《中国药典》三部）中对其安全性和质量等方面均有明确和严格的要求。
生物制品制各过程中用于提取或纯化的化学、生物原材料，以及灭活剂等，其中一些可通过产品的提取和纯化进一步被去除，使最终成品中的残留量达到国家标准规定的安全限度；对于化学原材料的质量控制，重点考虑其满足具体产品生产所需的含量和纯度（杂质）要求，以及针对不同生产阶段和不同生产工艺对微生物、热原质污染以及毒性的要求。
目前使用的相当一部分化学原材料并无药用国家标准可以参照，生产企业应根据其产品特性和工艺验证，以及对原材料供应商的评估情况，在其注册标准中对质量控制的要求予以规定。
辅料是生物制品生产过程中为了特定目的而加入到制品配方中的物质，应无毒无害，在药理学上为惰性，不得干扰治疗功效和配方的质量检测。国家标准对制剂中使用的辅料有严格的规定，除需经国务院药品监督管理部门批准外，其质量还应符合《中国药典》的标准，药典未收载者，必须制定符合药用要求的标准。
三、生物制品原辅料质量标准提高的探讨
生物制品生产过程中的生物源性原材料（包括来源于人和动物的原材料）和辅料的质量控制是生物制品监管和控制的重點，尽管目前国内、外相关技术法规（包括WHO、FDA、各国药典等）都有严格的质量控制要求，国家标准应高度关注，并不断完善和提高相关质量标准。
生物制品生产过程中使用的化学原材料种类繁多，同一种化学试剂用于不同产品或不同生产工艺时，其质量要求不完全相同，难以建立统一的国家标准进行控制，建议可参照WHO技术规范和国外药典，不针对某个化学原材料制定相应的技术标准，但在相关技术指南中给出原则性要求；同时，建议生产企业根据自身产品的特点和要求进行质量控制，包括建立原材料质量控制标准、对原材料供应商的评估和考核等。尽管中国药典对常用的生物源性原材料已有明确的规定，但整体而言，目前尚无全面、系统的要求。
结语：
在USP通则中，将用于细胞、基因和组织工程产品的辅助材料按照风险等级、产品质量控制情况分为4类，并确定不同类别的材料用于上述生物制品产品生产中所需采取的降低风险的控制措施，包括对来源的控制、供应商的审核和评估、需要检测的项目，同时对高风险材料的使用还要求证明在产品生产过程中对该材料的去处和残留物对终产品安全性、有效性及稳定性影响的评估。