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摘 要 抗菌药物后效应(PAE)的新理论对临床合理使用抗菌药物具有重要意义。在减少给药次数、提高疗效、降低不良反应以及减轻患者经济负担等方面具有实用价值。
关键词 抗菌药物后效应 合理用药
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2010.15.008
抗菌药物后效应的产生机制
抗菌药物产生抗菌药物后效应的机制目前有两种学说:①抗菌药物与细菌短暂接触后,与细菌靶位持续性结合,引起细菌的非致死性损伤,从而延缓细菌正常功能的恢复,使细菌恢复生长。②应用抗菌药物后,细菌对人体白细胞的敏感性提高,使之更易受到吞噬,由此产生抗菌药物与细胞的协同作用。
抗菌药物后效应在临床合理使用抗菌药物中的应用
氨基糖苷类的合理使用:氨基糖苷类的PAE为药物从结合部位解离后,细菌恢复核糖体合成蛋白能力所需的时间,具有浓度依赖性,即在一定范围内,PAE的时间与抗菌药物血药浓度呈平行关系。体外试验表明该类药品对G+球菌PAE效应较小,而对G-杆菌PAE较大,尤其对大肠埃希氏菌和铜绿假单胞菌的PAE更明显,氨基糖苷类药物对各种细菌常有1～3小时的后效应[1]。在体内对金葡菌、肺炎杆菌及铜绿假单胞菌的PAE长于体外,可延长至4～8小时。抗生素的种类、浓度与细菌接触时间均可影响PAE。其中浓度及接触时间对PAE影响较明显同。氨基糖苷类药物仅在高于其MIC浓度时才产生PAE,对大肠埃希氏菌和铜绿假单胞菌呈明显剂量依赖关系,即随着药物浓度增加,其PAE随之增大。
氟喹诺酮类抗菌药物的合理使用:氟喹诺酮类抗菌药物的PAE呈明显的浓度依赖性,在一定范围内PAE值与浓度呈线性关系,随浓度的增加PAE值增大。另外,抗菌药物与细菌接触时间延长,其PAE也可延长。获取较高的峰浓度(4倍Mm),其PAE明显延长,可以更为迅速彻底地杀灭病原菌,但当血药浓度>4MIC,则不再明显延长,反而使药物毒不良反应增加,给患者造成不必要的损伤[2]。目前,该类药物新的品种如第四代产品,多采用每日1次的给药方案。喹诺酮类药物不同药物品种或对不同的细菌种类产生PAE也不同,如环丙沙星(3mg/L)对粪链球菌无PAE,而对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌PAE分别达到1.9小时和4.1小时。在1倍MIC时,氧氟沙星、培氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的PAE为1～2小时。PAE与杀菌活性有密切关系,在以上几种喹诺酮类药物中,环丙沙星杀菌活性最高,其PAE值亦最大,诺氟沙星的活性最低,其PAE值几乎为零。
PAE对于指导临床合理用药,设计给药方案具有重要意义。当血清和组织药物浓度低于MIC时,由于PAE存在,细菌生长仍可持续受到抑制,因而可以延长给药间隔。喹诺酮类的抗菌效果依赖于给药剂量而不是频繁给药有较长的PAE,即使在尿液中抗菌药物的抗菌活性降低的情况下仍表现出PAE,治疗单纯尿路感染时可以每日给药1次。
大环内酯类抗生素的合理使用
大环内酯类抗生素能与病原菌核糖体50S亚基可逆性结合,使细菌蛋白质合成受到抑制,促使细菌致死性损伤,从而产生PAE。只有在药物浓度≥MIC时,大环内酯类抗生素才对G+球菌及流感嗜血杆菌较长的PAE,尤其对金黄色葡萄球菌最为明显。对大环内酯类PAE研究发现,药物浓度≥MIC时才会出现PAE,且在5～10MIC时PAE最长,药物在体内代谢过程中,从峰浓度到谷浓度与MIC产生叠加的PAE,该类药物还能增强中性粒细胞吞噬力,有免疫协同作用,预测其在感染组织中将产生较长体内PAE。临床采用每日1次给药同样可以有良好效果。但对于半衰期和PAE较短的红霉素、琥乙红霉素和乙酰螺旋霉素等,临床应按半衰期推荐给药时间间隔给药,即每日4次。
β-内酰胺类抗生素的合理使用
β-内酰胺类抗生素PAE属典型的时间依赖型,其杀菌作用的发挥要求血和组织中药物浓度超过MIC的时间每日应>14小时。其PAE通常代表细菌再合成细胞壁所需的时间,不同种类的细菌在不同药物浓度时产生的PAE有很大差别,青霉素类和头孢菌素类对G+球菌有较长的PAE而对G-菌不产生PAE,第4代头孢菌素对G+球菌和G-菌均有明显的PAE[4]。为达到理想的治疗效果,目前主张适当增加给药剂量、快速静脉滴注(1小时内滴入)、相对减少给药次数(日2次)以获得最佳抗菌效果。对一些半衰期(T1/2)或PAE比较长的β-内酰胺类药物可以减少给药次数,如头孢曲松T1/2为8.5小时,给药1次就可维持血浆药物浓度而不降低疗效,头孢地尼同样适于每日1次的给药方案。对于G-杆菌感染,临床仍应用多次给药或持续静脉滴注方法维持血药浓度高于MIC。
其他抗生素的合理使用
碳青霉烯类的PAE较长,且有明显的浓度依赖性。亚胺培南/西司他丁对常见感染致病菌(如金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌、铜绿假单孢菌、肺炎克雷伯菌)能产生0.6～3.2小时的PAE,随着药物浓度增加接触时间延长,PAE延长,但有极限值,于10～20倍MIC接触2小时达最大值,PAE可达4.5小时。万古霉素对金黄色葡萄球菌PAE为1～2小时,对MRSA亦有明显PAE,对肠球菌PAE0.5～1.5小时,替考拉宁对金黄色葡萄球菌PAE较长,为2.4～4.1小时。新型四环素类药物替加环素的抗生素PAE比米诺环素长,当金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌分别暴露在替加环素与米诺环素8倍MIC下,替加环素的抗生素后效应超过米诺环素钠PAE0.6～2小时,对四环素敏感的金黄色葡萄球菌菌株来说,替加环素的PAE是4.1小时。
总之,抗菌药物后效应对临床合理使用抗菌药物具有重要义。我们在应用抗菌药物时应充分利用PAE的特点,结合药代动力学参数,使抗菌药物的应用更为合理。
参考文献
1 王睿.抗生素后效应与合理用药.现代医药卫生,2000,16(5):381.
2 朱齐兵.氟喹诺酮类药物抗生素后效应与临床合理用药.中国药业,2006,15(4):60.
3 张红云.抗生素后效应与临床合理用药.中国药房,2005,16(5):388-389.
关键词 抗菌药物后效应 合理用药
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2010.15.008
抗菌药物后效应的产生机制
抗菌药物产生抗菌药物后效应的机制目前有两种学说:①抗菌药物与细菌短暂接触后,与细菌靶位持续性结合,引起细菌的非致死性损伤,从而延缓细菌正常功能的恢复,使细菌恢复生长。②应用抗菌药物后,细菌对人体白细胞的敏感性提高,使之更易受到吞噬,由此产生抗菌药物与细胞的协同作用。
抗菌药物后效应在临床合理使用抗菌药物中的应用
氨基糖苷类的合理使用:氨基糖苷类的PAE为药物从结合部位解离后,细菌恢复核糖体合成蛋白能力所需的时间,具有浓度依赖性,即在一定范围内,PAE的时间与抗菌药物血药浓度呈平行关系。体外试验表明该类药品对G+球菌PAE效应较小,而对G-杆菌PAE较大,尤其对大肠埃希氏菌和铜绿假单胞菌的PAE更明显,氨基糖苷类药物对各种细菌常有1～3小时的后效应[1]。在体内对金葡菌、肺炎杆菌及铜绿假单胞菌的PAE长于体外,可延长至4～8小时。抗生素的种类、浓度与细菌接触时间均可影响PAE。其中浓度及接触时间对PAE影响较明显同。氨基糖苷类药物仅在高于其MIC浓度时才产生PAE,对大肠埃希氏菌和铜绿假单胞菌呈明显剂量依赖关系,即随着药物浓度增加,其PAE随之增大。
氟喹诺酮类抗菌药物的合理使用:氟喹诺酮类抗菌药物的PAE呈明显的浓度依赖性,在一定范围内PAE值与浓度呈线性关系,随浓度的增加PAE值增大。另外,抗菌药物与细菌接触时间延长,其PAE也可延长。获取较高的峰浓度(4倍Mm),其PAE明显延长,可以更为迅速彻底地杀灭病原菌,但当血药浓度>4MIC,则不再明显延长,反而使药物毒不良反应增加,给患者造成不必要的损伤[2]。目前,该类药物新的品种如第四代产品,多采用每日1次的给药方案。喹诺酮类药物不同药物品种或对不同的细菌种类产生PAE也不同,如环丙沙星(3mg/L)对粪链球菌无PAE,而对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌PAE分别达到1.9小时和4.1小时。在1倍MIC时,氧氟沙星、培氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的PAE为1～2小时。PAE与杀菌活性有密切关系,在以上几种喹诺酮类药物中,环丙沙星杀菌活性最高,其PAE值亦最大,诺氟沙星的活性最低,其PAE值几乎为零。
PAE对于指导临床合理用药,设计给药方案具有重要意义。当血清和组织药物浓度低于MIC时,由于PAE存在,细菌生长仍可持续受到抑制,因而可以延长给药间隔。喹诺酮类的抗菌效果依赖于给药剂量而不是频繁给药有较长的PAE,即使在尿液中抗菌药物的抗菌活性降低的情况下仍表现出PAE,治疗单纯尿路感染时可以每日给药1次。
大环内酯类抗生素的合理使用
大环内酯类抗生素能与病原菌核糖体50S亚基可逆性结合,使细菌蛋白质合成受到抑制,促使细菌致死性损伤,从而产生PAE。只有在药物浓度≥MIC时,大环内酯类抗生素才对G+球菌及流感嗜血杆菌较长的PAE,尤其对金黄色葡萄球菌最为明显。对大环内酯类PAE研究发现,药物浓度≥MIC时才会出现PAE,且在5～10MIC时PAE最长,药物在体内代谢过程中,从峰浓度到谷浓度与MIC产生叠加的PAE,该类药物还能增强中性粒细胞吞噬力,有免疫协同作用,预测其在感染组织中将产生较长体内PAE。临床采用每日1次给药同样可以有良好效果。但对于半衰期和PAE较短的红霉素、琥乙红霉素和乙酰螺旋霉素等,临床应按半衰期推荐给药时间间隔给药,即每日4次。
β-内酰胺类抗生素的合理使用
β-内酰胺类抗生素PAE属典型的时间依赖型,其杀菌作用的发挥要求血和组织中药物浓度超过MIC的时间每日应>14小时。其PAE通常代表细菌再合成细胞壁所需的时间,不同种类的细菌在不同药物浓度时产生的PAE有很大差别,青霉素类和头孢菌素类对G+球菌有较长的PAE而对G-菌不产生PAE,第4代头孢菌素对G+球菌和G-菌均有明显的PAE[4]。为达到理想的治疗效果,目前主张适当增加给药剂量、快速静脉滴注(1小时内滴入)、相对减少给药次数(日2次)以获得最佳抗菌效果。对一些半衰期(T1/2)或PAE比较长的β-内酰胺类药物可以减少给药次数,如头孢曲松T1/2为8.5小时,给药1次就可维持血浆药物浓度而不降低疗效,头孢地尼同样适于每日1次的给药方案。对于G-杆菌感染,临床仍应用多次给药或持续静脉滴注方法维持血药浓度高于MIC。
其他抗生素的合理使用
碳青霉烯类的PAE较长,且有明显的浓度依赖性。亚胺培南/西司他丁对常见感染致病菌(如金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌、铜绿假单孢菌、肺炎克雷伯菌)能产生0.6～3.2小时的PAE,随着药物浓度增加接触时间延长,PAE延长,但有极限值,于10～20倍MIC接触2小时达最大值,PAE可达4.5小时。万古霉素对金黄色葡萄球菌PAE为1～2小时,对MRSA亦有明显PAE,对肠球菌PAE0.5～1.5小时,替考拉宁对金黄色葡萄球菌PAE较长,为2.4～4.1小时。新型四环素类药物替加环素的抗生素PAE比米诺环素长,当金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌分别暴露在替加环素与米诺环素8倍MIC下,替加环素的抗生素后效应超过米诺环素钠PAE0.6～2小时,对四环素敏感的金黄色葡萄球菌菌株来说,替加环素的PAE是4.1小时。
总之,抗菌药物后效应对临床合理使用抗菌药物具有重要义。我们在应用抗菌药物时应充分利用PAE的特点,结合药代动力学参数,使抗菌药物的应用更为合理。
参考文献
1 王睿.抗生素后效应与合理用药.现代医药卫生,2000,16(5):381.
2 朱齐兵.氟喹诺酮类药物抗生素后效应与临床合理用药.中国药业,2006,15(4):60.
3 张红云.抗生素后效应与临床合理用药.中国药房,2005,16(5):388-389.