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【摘要】背景与目的探讨在无放化疗状态下蟾蝓保元汤对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的生存期影响。方法 19例NSCLC用蟾蝓保元汤治疗3~38个月。另从2005~2007年未用放化疗的139例晚期NSCLC患者中选出19例作为配对试验组进行比较。同时研究了蟾蝓保元汤对患者的毒性反应。结果蟾蝓保元汤组的生存期明显长于对照组（生存率：1年0.579 vs 0.105，2年 0.347 vs 0， t=4.8959,P< 0.001）.治疗3个月的前后血液学指标无统计学差异，体重保持不变。肝肾功能未受影响，PS好转有显著差异（P< 0.01）结论蟾蝓保元汤能显著延长晚期肺癌患者的生存期,且无人体的毒害作用。
【关键词】蟾蝓保元汤， 晚期非小细胞肺癌，生存期，临床毒性。
Clinical Observation on without radiotherapy and chemotherapy for 19 Patients with Advanced-stage NSCLC by Chanyubaoyuan Decoction
SU Eryun1 ZHANGYongkui2 LE Hanpo2 CHENGZhijun2 ZHANGBinji2 XU Guili2
【Abstract】ObjectiveTo investigate the effect of this treatment for the survival time for the patients with advanced-stage lung cancer. Methods19 NSCLC patients were treated by Chanyubaoyuan Decoction for 3-38 months. The survival time of these patients were compared with 19 paired patients from without chemoradiotherapy for 139 patients with advanced NSCLC during the corresponding period (2005-2007). At the same time, the toxicant responses of Chanyubaoyuan Decoction were researched on the patients. ResultsThe survival time of the patients with Chanyubaoyuan Decoction had longer than the control group significantly (survival rate : 1 yr: 0.579 vs 0.105, 2 yrs: 0.347 vs 0, t = 4.8959,P< 0.001)The hematopoietic toxicity, hepatotoxicity and nephrotoxicity was not observed after 3 months treatment. The body weight of the patients remained the same and PS was improved during the treatment with Chanyubaoyuan Decoction.ConclusionThesurvival time of the patients with advanced-stage lung cancer was increased after the treatment with Chanyubaoyuan Decoction.
KeywordsChanyubaoyuan Decoction；advanced-stage NSCLC；survival time, clinical toxicities
【中图分类号】R263【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)02-0001-02
肺癌是导致死亡的首位恶性肿瘤。大多数患者检出时已是不能手术的晚期病人。其自然病史生存期极短，中位数生存期只有1~4个月。通常对晚期肺癌的化疗是以铂为基础的联合化疗。但非小细胞性肺癌（NSCLC）本身对化疗的不敏感性导致疗效难以提高，且化疗的临床毒性限制了化疗应用的完整性。晚期肺癌患者大多是老年患者，在中国，多数的老年患者及其家属对放化疗毒副作用的忧虑远胜过治疗。他们获知肺癌后，往往寻找中医治疗。所以对晚期肺癌, 研究控制其发展，延长生存期，毒性又低的中医药治疗，迫在眉间。我们在长期的临床工作中自创蟾蝓保元汤治疗晚期肺癌获得较好的疗效，现报道如下。
1 材料与方法
1.1 一般资料:19例患者来自2005年6月到2007年12月来舟山医院的初诊病人。其中男17例，女2例，年龄36~80岁，中位年龄62岁。均经舟山医院胸外科接诊，病理确诊。治疗前肝，肾功能，心电图，血象均在正常范围。按1997年国际抗癌联盟T N M分期：IIIb期9例,IV期10例。 另选择2005~2007年在本院住院的19例与中医组相匹配的未行放化疗患者为对照组（见表一）。
1.2 治疗方法:蟾蝓保元汤方组：干蟾皮18，蛞蝓10条，生南星15，生半夏15，生地90，生黄芪60，当归18，生晒参10，白花蛇舌草60等。据临床辩证，给予加减。每日一剂，每帖头煎2小时以上，水煎2次分服。
1.3 实验室检查 用蟾蝓保元汤治疗前检查患者的颅脑，胸部，肝，骨骼，肾上腺的CT检查，称体重，检查血象，肝肾功能等。中药治疗后3个月复查，以比较治疗前后的变化。
1.4 对照组生存率调查 调查了2005年到2007年在舟山医院治疗的所有有病案可查的IIIb和IV期病人的生存期限，共245例患者。其中未放化疗者139例。我们在这139例中寻找与中医治疗组中性别，年龄，病理诊断，分期及转移部位都大致相应的配对患者，选出19例，通过电话随访或家访，明确他们的生存期。并与中医组的生存期作比较。
1.5 毒副反应评价标准 按照WHO 抗癌药物毒性分级标准分为0-IV度。
1.6 统计学方法 治疗前后各项指标的比较采用t试验，生存率计算采用寿命表法，两组生存率配对比较采用t试验，P＜0.05为统计学差异显著。
2 结果
2.1 疗效:19例经蟾蝓保元汤治疗3-32个月，17例神疲乏力，咳嗽胸痛，心悸气喘等症状体征明显改善。血象在治疗前后大多在正常值范围，有4例患者治疗前有白血球升高（大于10.0×109/L）经中医治疗3个月后，白血球恢复到正常范围。AST治疗后明显比治疗前指标下降，但两者均在正常范围内。PS则是有明显好转（见表2）。蟾蝓保元汤组的无疾病进展生存期（PFS）为10±6.3个月。由于对照组患者都是死亡后的电话随访，所以无法计算。
2例在2个月和4个月死亡的患者未计算在内。
确切的PFS。蟾蝓保元汤组的中位生存期14个月，对照组的中位生存期4个月。两组的年生存率见表3。
2.2 毒副反应:全组没有出现血液学毒性，及肝肾功能损害，治疗后的AST指标下降，提示该方可能对肝脏有保护作用。而PS的改善提示蟾蝓保元汤对体质的恢复有肯定的效果。
3 讨论
晚期肺癌的治疗始终是全世界面临的棘手问题。晚期肺癌自然病程中位生存期1-4个月；虽然从70年代的6只化疗药开始到目前的第3代联合化疗，生存期有所延长，但进展非常缓慢。10年前用含铂联合化疗中位生存期4-6个月；近年来第三代细胞毒药物与铂类联合化疗中位生存期上升到8-14[1]。许多研究者从各个角度来研究提高生存期，Paul L等试用化疗间隔缩短来延长生存期，但其结果只减轻了毒副作用，而不能延长生存期[2]。更多的研究者希望从靶向药物方面能有所建树，但生存期也没有显著的延长。Gupta R 等用Meta分析了27篇多中心研究报道，吉菲替尼的中位生存期在5.4~18个月，大多数集中在9~10月[3]。要想对晚期肺癌的治疗有所突破，延长生存期是关键。
我们在长期临床工作中发现，大多数治疗方法（手术，化疗，放疗）对晚期肺癌患者的PFS影响都难以把握，即放化疗后6个月能保证癌症不发展？不少患者出现边化疗边转移的现象。近来，汤钊猷院士也对肿瘤的传统治疗提出异议[4]。Marinello R等的前瞻性研究提示化疗的相关并发症，包括死亡是生存期延长难以突破的实质[5]。从而，我们探索单用中医治疗晚期肺癌延长生存期的临床研究。
我们的研究发现，蟾蝓保元汤有较好地延长生存期作用。经蟾蝓保元汤治疗后，PFS为10±6.3个月，中位生存期14个月，1年生存率57.9%，与自然病史的对照组有显著的差异（见表3）。已与目前疗效较好的化疗结果相似。
中医认为，肺癌乃邪毒犯肺，肺失宣降，积聚成核，内热熬阴，终成肺癌。肺癌虽有各种辩证，但气阴两虚，毒热内结是其根本的病理机制。肺癌的五大症状，咳嗽，血痰，胸痛，发热及气促均可归纳为气阴两虚，毒热内结所致。故我们以大剂量生地，生黄芪，当归，生晒参补肺气而滋肾阴，扶正祛邪。现代药理研究发现，上述这些补气滋阴药不但能调节内环境平衡，还有抗癌效应[6~7]，其抑制强度随剂量增加和作用时间延长而增强。有些除传统的细胞毒作用外，同时具有对血管内皮细胞生长因子（VEGF）的抑制功能[8]，以及更深层次的信号传导异常的调整。如地黄多糖使Lewis肺癌组织内p53基因表达明显增加[9].蟾，蝓二物清热祛风，消肿解毒，破瘀通经。蟾蜍的抗癌作用已广为人知.。蛞蝓很少用于处方药，但其有很特殊的治疗肺癌效应。王钊等研究证明，蛞蝓在体外实验，高浓度粗提物（0.8%）使肺癌细胞H14出现凋亡，而低浓度粗提物（0.4%）诱导肺癌细胞分化来实现抗癌效应[10]。白花蛇舌草清热解毒，活血利湿，泻肺热，治癌肿。单保恩等实验发现，白花蛇舌草刺激B细胞产生抗体，增强T细胞的细胞毒活性，刺激单核细胞产生细胞因子及增强单核细胞吞噬肿瘤细胞作用，提示白花蛇舌草在体内的抗癌效应是通过增强免疫功能而实现的。而谭宁华等从白花蛇舌草的乙醇提取物中分离出3种甾醇类化合物有细胞毒活性[11]。说明白花蛇舌草的抗癌作用有多靶点效应。生南星，生半夏味皆辛温，辛温能散能润，消痞散结，利膈攻坚，化痰治积。用于肺癌多有捷效。郑国灿等研究显示，半夏酒精提取物对动物体内实验有抑制癌细胞生长，生存期延长，体外实验结果则显示有明显的癌细胞杀伤作用[12]。综上所述，蟾蝓保元汤以法统药，配伍严谨，结合现代药理学，对肺癌的各个层面，多个靶点进行治疗。患者即能处于一种内环境平衡的良好生活质量下生活，又能对肺癌的细胞毒作用，细胞凋亡，NK细胞吞噬功能增强，VEGF的抑制，p53基因增加 等等。使肺癌细胞较长时间处于静止状态，从而显著延长晚期肺癌患者的生存期。
参考文献
[1]乔荣. 晚期非小细胞肺癌一线化疗的变迁[J]. 中国肺癌杂志，2008，11(2)：276~281
[2] Paul L, Penella J W, O'Brien MER, et al.Randomized phase III trail of dose-dense chemotherapy supported by whole-blood hematopoietic progenitors in better prognosis small-cell lung cancer[J].Journal of the National Cancer Institute2005,97(9): 666~674
[3] Gupta R, Dastane A M, Mckenna R, et al.The predietive value of epidermal growth factor receptor tests in patients with pulmonary adenocarcinoma: review of current “best evidence” with meta-analysis[J].Human Pathology2009,40: 356-365
[4] 汤钊猷.从肝癌看癌症临床研究[J]. 肿瘤，2009，29{1}：1~4
[5] Marinello R, Marenco D,Roglia D, et al.Predictors of treatment failures during chemotherapy: A prospective study on 110 older cancer patients. Arch Geronto Geriatr 2009, 48:222~226
[6] 王润田，单保恩，李巧霞，等. 黄芪提取物免疫调节活性的体外实验研究[J]. 中国中西医结合杂志，2002，22（6）：453~456
[7] [郑敏，王亚平. 当归多糖对K562细胞增殖抑制与诱导分化的实验研究. ] 中国中西医结合杂志，2002，22（1）：54~57
[8] 刘娜，朴虎日，李宁等. 原人参二醇及其衍生物的化学与抗癌活性研究进展. 中国药物化学杂志，2008，18（5）：384~388
[9] 李勇，凌昌全. 中药对肿瘤发生过程中信号转导异常的调整作用. 中国中西医结合杂志，2003，23（11）：876~879
[10] 王钊，王欢. 蛞蝓粗提物对H14细胞抑制作用的药效研究[J]. 中药材，2004，27（1）：33~35
[11] 谭宁华，王双明，杨亚滨，等. 白花蛇舌草的抗肿瘤活性和初步化学研究[J]. 天然产物研究与开发，2002，14（5）：33~36
[12] 郑国灿. 半夏提取液的抗肿瘤性研究[J]. 四川中医，2004，22（9）：9~11.]
作者单位：310014 浙江工业大学1
316004 舟山,浙江省舟山医院2
【关键词】蟾蝓保元汤， 晚期非小细胞肺癌，生存期，临床毒性。
Clinical Observation on without radiotherapy and chemotherapy for 19 Patients with Advanced-stage NSCLC by Chanyubaoyuan Decoction
SU Eryun1 ZHANGYongkui2 LE Hanpo2 CHENGZhijun2 ZHANGBinji2 XU Guili2
【Abstract】ObjectiveTo investigate the effect of this treatment for the survival time for the patients with advanced-stage lung cancer. Methods19 NSCLC patients were treated by Chanyubaoyuan Decoction for 3-38 months. The survival time of these patients were compared with 19 paired patients from without chemoradiotherapy for 139 patients with advanced NSCLC during the corresponding period (2005-2007). At the same time, the toxicant responses of Chanyubaoyuan Decoction were researched on the patients. ResultsThe survival time of the patients with Chanyubaoyuan Decoction had longer than the control group significantly (survival rate : 1 yr: 0.579 vs 0.105, 2 yrs: 0.347 vs 0, t = 4.8959,P< 0.001)The hematopoietic toxicity, hepatotoxicity and nephrotoxicity was not observed after 3 months treatment. The body weight of the patients remained the same and PS was improved during the treatment with Chanyubaoyuan Decoction.ConclusionThesurvival time of the patients with advanced-stage lung cancer was increased after the treatment with Chanyubaoyuan Decoction.
KeywordsChanyubaoyuan Decoction；advanced-stage NSCLC；survival time, clinical toxicities
【中图分类号】R263【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)02-0001-02
肺癌是导致死亡的首位恶性肿瘤。大多数患者检出时已是不能手术的晚期病人。其自然病史生存期极短，中位数生存期只有1~4个月。通常对晚期肺癌的化疗是以铂为基础的联合化疗。但非小细胞性肺癌（NSCLC）本身对化疗的不敏感性导致疗效难以提高，且化疗的临床毒性限制了化疗应用的完整性。晚期肺癌患者大多是老年患者，在中国，多数的老年患者及其家属对放化疗毒副作用的忧虑远胜过治疗。他们获知肺癌后，往往寻找中医治疗。所以对晚期肺癌, 研究控制其发展，延长生存期，毒性又低的中医药治疗，迫在眉间。我们在长期的临床工作中自创蟾蝓保元汤治疗晚期肺癌获得较好的疗效，现报道如下。
1 材料与方法
1.1 一般资料:19例患者来自2005年6月到2007年12月来舟山医院的初诊病人。其中男17例，女2例，年龄36~80岁，中位年龄62岁。均经舟山医院胸外科接诊，病理确诊。治疗前肝，肾功能，心电图，血象均在正常范围。按1997年国际抗癌联盟T N M分期：IIIb期9例,IV期10例。 另选择2005~2007年在本院住院的19例与中医组相匹配的未行放化疗患者为对照组（见表一）。
1.2 治疗方法:蟾蝓保元汤方组：干蟾皮18，蛞蝓10条，生南星15，生半夏15，生地90，生黄芪60，当归18，生晒参10，白花蛇舌草60等。据临床辩证，给予加减。每日一剂，每帖头煎2小时以上，水煎2次分服。
1.3 实验室检查 用蟾蝓保元汤治疗前检查患者的颅脑，胸部，肝，骨骼，肾上腺的CT检查，称体重，检查血象，肝肾功能等。中药治疗后3个月复查，以比较治疗前后的变化。
1.4 对照组生存率调查 调查了2005年到2007年在舟山医院治疗的所有有病案可查的IIIb和IV期病人的生存期限，共245例患者。其中未放化疗者139例。我们在这139例中寻找与中医治疗组中性别，年龄，病理诊断，分期及转移部位都大致相应的配对患者，选出19例，通过电话随访或家访，明确他们的生存期。并与中医组的生存期作比较。
1.5 毒副反应评价标准 按照WHO 抗癌药物毒性分级标准分为0-IV度。
1.6 统计学方法 治疗前后各项指标的比较采用t试验，生存率计算采用寿命表法，两组生存率配对比较采用t试验，P＜0.05为统计学差异显著。
2 结果
2.1 疗效:19例经蟾蝓保元汤治疗3-32个月，17例神疲乏力，咳嗽胸痛，心悸气喘等症状体征明显改善。血象在治疗前后大多在正常值范围，有4例患者治疗前有白血球升高（大于10.0×109/L）经中医治疗3个月后，白血球恢复到正常范围。AST治疗后明显比治疗前指标下降，但两者均在正常范围内。PS则是有明显好转（见表2）。蟾蝓保元汤组的无疾病进展生存期（PFS）为10±6.3个月。由于对照组患者都是死亡后的电话随访，所以无法计算。
2例在2个月和4个月死亡的患者未计算在内。
确切的PFS。蟾蝓保元汤组的中位生存期14个月，对照组的中位生存期4个月。两组的年生存率见表3。
2.2 毒副反应:全组没有出现血液学毒性，及肝肾功能损害，治疗后的AST指标下降，提示该方可能对肝脏有保护作用。而PS的改善提示蟾蝓保元汤对体质的恢复有肯定的效果。
3 讨论
晚期肺癌的治疗始终是全世界面临的棘手问题。晚期肺癌自然病程中位生存期1-4个月；虽然从70年代的6只化疗药开始到目前的第3代联合化疗，生存期有所延长，但进展非常缓慢。10年前用含铂联合化疗中位生存期4-6个月；近年来第三代细胞毒药物与铂类联合化疗中位生存期上升到8-14[1]。许多研究者从各个角度来研究提高生存期，Paul L等试用化疗间隔缩短来延长生存期，但其结果只减轻了毒副作用，而不能延长生存期[2]。更多的研究者希望从靶向药物方面能有所建树，但生存期也没有显著的延长。Gupta R 等用Meta分析了27篇多中心研究报道，吉菲替尼的中位生存期在5.4~18个月，大多数集中在9~10月[3]。要想对晚期肺癌的治疗有所突破，延长生存期是关键。
我们在长期临床工作中发现，大多数治疗方法（手术，化疗，放疗）对晚期肺癌患者的PFS影响都难以把握，即放化疗后6个月能保证癌症不发展？不少患者出现边化疗边转移的现象。近来，汤钊猷院士也对肿瘤的传统治疗提出异议[4]。Marinello R等的前瞻性研究提示化疗的相关并发症，包括死亡是生存期延长难以突破的实质[5]。从而，我们探索单用中医治疗晚期肺癌延长生存期的临床研究。
我们的研究发现，蟾蝓保元汤有较好地延长生存期作用。经蟾蝓保元汤治疗后，PFS为10±6.3个月，中位生存期14个月，1年生存率57.9%，与自然病史的对照组有显著的差异（见表3）。已与目前疗效较好的化疗结果相似。
中医认为，肺癌乃邪毒犯肺，肺失宣降，积聚成核，内热熬阴，终成肺癌。肺癌虽有各种辩证，但气阴两虚，毒热内结是其根本的病理机制。肺癌的五大症状，咳嗽，血痰，胸痛，发热及气促均可归纳为气阴两虚，毒热内结所致。故我们以大剂量生地，生黄芪，当归，生晒参补肺气而滋肾阴，扶正祛邪。现代药理研究发现，上述这些补气滋阴药不但能调节内环境平衡，还有抗癌效应[6~7]，其抑制强度随剂量增加和作用时间延长而增强。有些除传统的细胞毒作用外，同时具有对血管内皮细胞生长因子（VEGF）的抑制功能[8]，以及更深层次的信号传导异常的调整。如地黄多糖使Lewis肺癌组织内p53基因表达明显增加[9].蟾，蝓二物清热祛风，消肿解毒，破瘀通经。蟾蜍的抗癌作用已广为人知.。蛞蝓很少用于处方药，但其有很特殊的治疗肺癌效应。王钊等研究证明，蛞蝓在体外实验，高浓度粗提物（0.8%）使肺癌细胞H14出现凋亡，而低浓度粗提物（0.4%）诱导肺癌细胞分化来实现抗癌效应[10]。白花蛇舌草清热解毒，活血利湿，泻肺热，治癌肿。单保恩等实验发现，白花蛇舌草刺激B细胞产生抗体，增强T细胞的细胞毒活性，刺激单核细胞产生细胞因子及增强单核细胞吞噬肿瘤细胞作用，提示白花蛇舌草在体内的抗癌效应是通过增强免疫功能而实现的。而谭宁华等从白花蛇舌草的乙醇提取物中分离出3种甾醇类化合物有细胞毒活性[11]。说明白花蛇舌草的抗癌作用有多靶点效应。生南星，生半夏味皆辛温，辛温能散能润，消痞散结，利膈攻坚，化痰治积。用于肺癌多有捷效。郑国灿等研究显示，半夏酒精提取物对动物体内实验有抑制癌细胞生长，生存期延长，体外实验结果则显示有明显的癌细胞杀伤作用[12]。综上所述，蟾蝓保元汤以法统药，配伍严谨，结合现代药理学，对肺癌的各个层面，多个靶点进行治疗。患者即能处于一种内环境平衡的良好生活质量下生活，又能对肺癌的细胞毒作用，细胞凋亡，NK细胞吞噬功能增强，VEGF的抑制，p53基因增加 等等。使肺癌细胞较长时间处于静止状态，从而显著延长晚期肺癌患者的生存期。
参考文献
[1]乔荣. 晚期非小细胞肺癌一线化疗的变迁[J]. 中国肺癌杂志，2008，11(2)：276~281
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[3] Gupta R, Dastane A M, Mckenna R, et al.The predietive value of epidermal growth factor receptor tests in patients with pulmonary adenocarcinoma: review of current “best evidence” with meta-analysis[J].Human Pathology2009,40: 356-365
[4] 汤钊猷.从肝癌看癌症临床研究[J]. 肿瘤，2009，29{1}：1~4
[5] Marinello R, Marenco D,Roglia D, et al.Predictors of treatment failures during chemotherapy: A prospective study on 110 older cancer patients. Arch Geronto Geriatr 2009, 48:222~226
[6] 王润田，单保恩，李巧霞，等. 黄芪提取物免疫调节活性的体外实验研究[J]. 中国中西医结合杂志，2002，22（6）：453~456
[7] [郑敏，王亚平. 当归多糖对K562细胞增殖抑制与诱导分化的实验研究. ] 中国中西医结合杂志，2002，22（1）：54~57
[8] 刘娜，朴虎日，李宁等. 原人参二醇及其衍生物的化学与抗癌活性研究进展. 中国药物化学杂志，2008，18（5）：384~388
[9] 李勇，凌昌全. 中药对肿瘤发生过程中信号转导异常的调整作用. 中国中西医结合杂志，2003，23（11）：876~879
[10] 王钊，王欢. 蛞蝓粗提物对H14细胞抑制作用的药效研究[J]. 中药材，2004，27（1）：33~35
[11] 谭宁华，王双明，杨亚滨，等. 白花蛇舌草的抗肿瘤活性和初步化学研究[J]. 天然产物研究与开发，2002，14（5）：33~36
[12] 郑国灿. 半夏提取液的抗肿瘤性研究[J]. 四川中医，2004，22（9）：9~11.]
作者单位：310014 浙江工业大学1
316004 舟山,浙江省舟山医院2