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[摘要]目的：探讨酸枣仁汤加味治疗肝阴亏虚型失眠的疗效及主要药理成分对单胺类递质的影响，旨在为其临床诊疗提供参考。方法：选取肝阴亏虚型失眠症患者120例，以随机数字表法分为观察组与对照组，每组各60例。对照组给予艾司唑仑治疗，观察组给予酸枣仁汤加味治疗，两组均治疗2个疗程（4周）。比较两组治疗前后的PSQI评分及HAMA评分，以及外周血单胺类递质水平，包括5-HT5-HIAA、B-EP水平。疗程结束及停药7天后比较两组的睡眠质量疗效，记录治疗过程中的药物不良反应，治疗前后检测血、尿常规、肝肾功能及心电图。结果：对照组与观察组有效受试者分别为56例、58例。治疗后，除对照组催眠药物项评分外，两组PSQI各项评分及总分、HAMA各因子评分及总分均较治疗前降低（t=4.39～8.11，P<0.05或P<0.01）。观察组与对照组总有效率分别为89.66%、75.00%（x2=4.23，P<0.05）。结论：酸枣仁汤加味治疗肝阴亏虚型失眠具有较好的临床疗效，其主要药物成分有效改善了患者的睡眠情况、焦虑状况，促进了单胺类递质恢复平衡状态，且具有较高的安全性，优于艾司唑仑的治疗效果，这对于肝阴亏虚型失眠患者的临床治疗具有一定的指导或借鉴意义。
[关键词]失眠症;单胺类递质;酸枣仁汤;中医药理学
[中图分类号]R453 [文献标识码]A [文章编号]2107-2306（2020）04-299-02
文献[1]报道成年人失眠症的患病率约为20%～38%。失眠症属中医“不寐”、“不得眠”等范畴"，常由外感或内伤等多种原因所致，肝阴亏虚是其临床常见证型之一。本文依中医辨证论治的精髓，施以酸枣仁汤加味治疗，取得较好疗效。
1资料与方法
1.1一般资料于2015年7月～2016年12月在本院神经内科就诊的失眠症患者中选取符合条件的研究对象。纳入标准：①西医符合《中国精神障碍分类与诊断标准（第3版）》（CCMD-3）[3]关于失眠症的诊断标准;中医符合《中药新药临床研究指导原则》[4]关于“不寐”的诊断标准;辨证分型符合《中医诊断学》[5]关于肝阴亏虚的标准;②年龄18～65岁;③匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分8～18分。排除标准：①严重的躯体性疾病、成瘾物质滥用、精神病及神经症等明确原因伴发的失眠及继发性失眠症患者;②近2周内使用过抗精神病药、抗抑郁药等作用于中枢神经系统的药物者;③近1年内有酒精及药物依赖、滥用;④过敏体质者;⑤孕妇、哺乳期妇女;⑥伴有肿瘤，严重的循环、呼吸、消化等系统疾病者;⑦同期参与其他临床试验研究者。中止和脱落标准：①自行退出研究或失访者;②未按既定方案诊疗者;③资料不全，影响观察指标评价者;④研究中出现严重不良事件者。按照纳入、排除标准，纳入患者120例，采用随机数字表法将受试者分入观察组与对照组，每组各60例。观察组中，男26例，女34例;年龄23～65岁，平均（43.6±7.8）岁;病程3个月～8年，平均（3.5±1.2）年;文化程度：文盲9例，小学1l例，初中15例，高中及中专10例，大学（含大专）及以上15例。对照组中，男23例，女37例;年龄21～65岁，平均（42.7±6.9）岁;病程3个月～8.2年，平均（3.6±1.4）年;文化程度：文盲7例，小学12例，初中13例，高中及中专15例，大学（含大专）及以上13例。本研究符合赫尔辛基宣言及中国临床试验法规。2组患者的一般资料比较，具有可比性。
1.2方法指导患者养成良好的睡眠习惯和晚餐饮食习惯，予以心理情志护理，在此基础上予以药物治疗。
1.2.1对照组给予艾司唑仑片（华中药业股份有限公司产品，批号20150327）治疗，lmg/次，每日睡前30min口服。
1.2.2观察组给予酸枣仁汤加味治疗。中药组方：炒酸枣仁30g，茯苓、知母、夜交藤、合欢皮、远志各15g，川芎10g，甘草5go对症加减：心脾两虚者，加熟地、当归各15g;痰热扰心者，加竹茹15g、法半夏10g;肝郁脾虚者，加柴胡、郁金、白术各10g;肾阳不足者，加补骨脂、仙灵脾、巴戟天各10g。每日1剂，以水500ml煎煮，取汁300ml，分早晚2次饭前温服，每2周為1个疗程，治疗2个疗程。
1.3观察指标分别于治疗前、治疗2个疗程后评定。
1.3.1量表评分①PSQI评分：包括7个子项目，即睡眠质量、人睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能，每个子项目按0～3分4级计分，累积得分为PSQI总分，总分0～21，得分越高表示睡眠质量越差;②汉密顿焦虑量表（HAMA）评分：采用0～4分等级评分，HAMA>15分为阳性，总分越高，焦虑症状越严重。PSQI评分、HAMA评分表均由患者自己填写，并当场收回。
1.3.2单胺类递质检测于清晨空腹状态下，采集受试者静脉血5ml，EDTA抗凝，3000r/min离心5min，分离血清，置-80C冰箱保持待检。以酶联免疫吸附法（ELISA）检测受试者单胺类递质水平，包括5-羟色胺（5-HT）、5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）、p内啡肽（B-EP）水平，5-HT、5-HIAA试剂盒购自于美国ALPCO公司，B-EP试剂盒购自于上海恪敏生物科技有限公司。
1.3.3睡眠质量疗效2个疗程结束及停药7天后，综合临床症状及PSQI总分减分率进行睡眠质量疗效评定，分为：①临床治愈：失眠及伴随症状消失，PSQI总分减分率≥76%，使用催眠药物<2次周，患者对睡眠质量满意;②显效：睡眠质量和睡眠效率改善明显，PSQI总分减分率为51%～75%，使用催眠药物<既往1/3剂量;③好转：睡眠质量和睡眠效率有所提高，PSQI总分减分率为25%～50%，催眠药物使用量减少（<既往1/2剂量）;④无效：临床症状无明显改观，甚或更严重，PSQI总分减分率<25%。PSQI减分率=[（治疗前评分-2个疗程治疗后评分）]/治疗前评分x100%。将临床治愈、显效计入总有效率。 1.3.4安全性记录治疗过程中出现的药物不良反应，治疗前后检测血、尿常规、肝肾功能及心电图。
1.4统计学方法采用SPSS20.0软件行数据处理，计量资料以X±s表示，比较采用t检验，率的比较用x'检验，等级资料用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1PSQI、HAMA評分研究期间，对照组2例患者失访、1例患者未按既定方案诊疗、1例患者资料不全;观察组1例患者失访、1例患者未按既定方案诊疗，均计为脱落患者。对照组与观察组有效受试者分别为56例、58例。治疗前，两组患者PSQI各项评分及总分、HAMA各因子评分及总分比较，差异均无统计学意义（t=0.00～1.23，P>0.05）;治疗2个疗程后，除对照组催眠药物项评分外，两组PSQI各项评分及总分、HAMA各因子评分及总分均较治疗前降低（t=4.39～8.11，P<0.05或P<0.01）;与对照组比较，观察组PSQI各项评分及总分、HAMA各因子评分及总分均低于对照组相应水平（t=3.96～5.75，P<0.05），见表1、表2。
表1两组患者治疗前后PSQI各项评分及总分比较（分，x±s）
治疗后，观察组与对照组比较，cP<0.05
2.2单胺类递质水平治疗前，两组患者血清5-HT、5-HIAA、p一EP水平比较，差异均无统计学意义（t=0.00～0.35，P>0.05）;治疗2个疗程后，对照组血清5-HT、5-HIAA、B-EP水平未见明显改变（t=0.61～0.90，P>0.05）;观察组5-HT、B-EP水平升高，5-HIAA水平降低（t=4.87～5.06，P<0.05）;与对照组比较，观察组5-HT、B-EP水平均高于对照组，5-HIAA水平低于对照组（t=3.55～4.63，P<0.05），见表3。
2.3睡眠质量疗效对照组临床治愈15例、显效27例、好转8例、无效6例;观察组临床治愈33例、显效19例、好转4例、无效2例;观察组总有效率高于对照组（89.66%vs.75.00%，x2=4.23，P<0.05）。
2.4安全性治疗期间，对照组1例患者述乏力、头胀，1例述口干;观察组1例患者右上臂出现一过性红斑、瘙痒;上述患者症状均轻微，并于2h内自行消失，均未行特殊处理，未影响其后的治疗。治疗前后，两组患者的血、尿常规、肝肾功能及心电图未见明显改变。
3讨论
临床失眠症以苯二氮草类药物治疗较为普遍，治疗作用良好，但多有日间镇静、顺行性遗忘等副反应[6];患者普遍反应尽管夜间睡眠时间及深度增加，但白天仍感疲乏;此外，长期用此类药物治疗患者易出现依赖性、成瘾性或失眠反复，故限制了其临床应用。
中医认为，不寐的病机总属阴阳失调、阳不交阴，具体包括有肝血亏虚、肝郁血瘀、肝郁气滞和肝胃不和等，本文所选择的肝阴亏虚型也是临床较为常见的类型之一，而现代研究认为其发病机制在于单胺类神经递质的化学传递紊乱所致[7。基于此，本文选用PSQI评分、单胺类神经递质检测作为疗效评价的主要客观指标。5-HT、5-HIAA、B-EP均参与了睡眠觉醒周期的调节，可用于判断，人体神经系统的功能，反映机体的睡眠状态[8]。
结果显示，治疗2个疗程后，两组PSQI各项评分及总分（对照组催眠药物项评分除外）、HAMA各因子评分及总分均较治疗前降低（P<0.05或P<0.01），表明两组方法在改善患者睡眠情况及焦虑状况方面均具有定的效果。在单胺类递质水平方面，对照组改变不明显，观察组5-HT、B-EP水平升高，5-HIAA水平降低（P<0.05）。组间比较，观察组PSQI各项评分及总分HAMA各因子评分及总分均低于对照组相应水平（P<0.05），观察组5HT、B-EP水平均高于对照组，5-HIAA水平低于对照组（P<0.05），这提示观察组在改善患者睡眠情况、焦虑状况以及促进单胺类递质恢复平衡方面具有更好的效果，这在睡眠质量疗效的比较方面也得到了佐证。在安全性方面，两组仅个别患者发生了轻微的不良反应，这也可能与研究随访时间较短有关。
综上，酸枣仁汤加味治疗肝阴亏虚型失眠具有较好的临床疗效，其主要药物成分有效改善了患者的睡眠情况、焦虑状况，促进了单胺类递质恢复平衡状态，且具有较高的安全性，优于艾司唑仑的治疗效果，这对于肝阴亏虚型失眠患者的临床治疗具有一定的指导或借鉴意义。
参考文献
[1]张丽萍，夏猛.失眠症的治疗现状分析及思考].环球中医药，2011，4（1）：66-68.
[2]黄曼论中医心与不寐的关系[J]天津中医药，2012，29（3）;256-257.
[3]中华医学会精神科分会.中国精神障碍分类与诊断标准第三版（CCMD-3）[M]济南：山东科学技术出版社，2001：53-54.
[4]郑筱萸中药新药临床研究指导原则[M]北京：中国医药科技出版社，2002：107-108.
[5]邓铁涛.中医诊断学[M]上海：上海科学技术出版社，2000：56-58.
[6]朱兰，邓丽影.新型催眠药的临床应用D].中国老年学杂，2015，（8）：2298-2300.
[7]Babson KA， Sottile J， Morabito D. Cannabis，Cannabinoids，and Sleep： a Review of theLiterature[J].Curr PsychiatryRep，2017，19（4）：23.
[8]Delcourte S， Abrial E， Etiévant A， et al. Asenapine modulatesmood-relatedbehaviorsand .5-HT<sub> lA/7</sub>receptors-mediatedneurotransmission[J].CNS Neurosci Ther，2017，23（6）：518-525.
作者简介：王国康，讲师，本科，研究方向：药理学教学与神经药理学研究
[关键词]失眠症;单胺类递质;酸枣仁汤;中医药理学
[中图分类号]R453 [文献标识码]A [文章编号]2107-2306（2020）04-299-02
文献[1]报道成年人失眠症的患病率约为20%～38%。失眠症属中医“不寐”、“不得眠”等范畴"，常由外感或内伤等多种原因所致，肝阴亏虚是其临床常见证型之一。本文依中医辨证论治的精髓，施以酸枣仁汤加味治疗，取得较好疗效。
1资料与方法
1.1一般资料于2015年7月～2016年12月在本院神经内科就诊的失眠症患者中选取符合条件的研究对象。纳入标准：①西医符合《中国精神障碍分类与诊断标准（第3版）》（CCMD-3）[3]关于失眠症的诊断标准;中医符合《中药新药临床研究指导原则》[4]关于“不寐”的诊断标准;辨证分型符合《中医诊断学》[5]关于肝阴亏虚的标准;②年龄18～65岁;③匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分8～18分。排除标准：①严重的躯体性疾病、成瘾物质滥用、精神病及神经症等明确原因伴发的失眠及继发性失眠症患者;②近2周内使用过抗精神病药、抗抑郁药等作用于中枢神经系统的药物者;③近1年内有酒精及药物依赖、滥用;④过敏体质者;⑤孕妇、哺乳期妇女;⑥伴有肿瘤，严重的循环、呼吸、消化等系统疾病者;⑦同期参与其他临床试验研究者。中止和脱落标准：①自行退出研究或失访者;②未按既定方案诊疗者;③资料不全，影响观察指标评价者;④研究中出现严重不良事件者。按照纳入、排除标准，纳入患者120例，采用随机数字表法将受试者分入观察组与对照组，每组各60例。观察组中，男26例，女34例;年龄23～65岁，平均（43.6±7.8）岁;病程3个月～8年，平均（3.5±1.2）年;文化程度：文盲9例，小学1l例，初中15例，高中及中专10例，大学（含大专）及以上15例。对照组中，男23例，女37例;年龄21～65岁，平均（42.7±6.9）岁;病程3个月～8.2年，平均（3.6±1.4）年;文化程度：文盲7例，小学12例，初中13例，高中及中专15例，大学（含大专）及以上13例。本研究符合赫尔辛基宣言及中国临床试验法规。2组患者的一般资料比较，具有可比性。
1.2方法指导患者养成良好的睡眠习惯和晚餐饮食习惯，予以心理情志护理，在此基础上予以药物治疗。
1.2.1对照组给予艾司唑仑片（华中药业股份有限公司产品，批号20150327）治疗，lmg/次，每日睡前30min口服。
1.2.2观察组给予酸枣仁汤加味治疗。中药组方：炒酸枣仁30g，茯苓、知母、夜交藤、合欢皮、远志各15g，川芎10g，甘草5go对症加减：心脾两虚者，加熟地、当归各15g;痰热扰心者，加竹茹15g、法半夏10g;肝郁脾虚者，加柴胡、郁金、白术各10g;肾阳不足者，加补骨脂、仙灵脾、巴戟天各10g。每日1剂，以水500ml煎煮，取汁300ml，分早晚2次饭前温服，每2周為1个疗程，治疗2个疗程。
1.3观察指标分别于治疗前、治疗2个疗程后评定。
1.3.1量表评分①PSQI评分：包括7个子项目，即睡眠质量、人睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能，每个子项目按0～3分4级计分，累积得分为PSQI总分，总分0～21，得分越高表示睡眠质量越差;②汉密顿焦虑量表（HAMA）评分：采用0～4分等级评分，HAMA>15分为阳性，总分越高，焦虑症状越严重。PSQI评分、HAMA评分表均由患者自己填写，并当场收回。
1.3.2单胺类递质检测于清晨空腹状态下，采集受试者静脉血5ml，EDTA抗凝，3000r/min离心5min，分离血清，置-80C冰箱保持待检。以酶联免疫吸附法（ELISA）检测受试者单胺类递质水平，包括5-羟色胺（5-HT）、5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）、p内啡肽（B-EP）水平，5-HT、5-HIAA试剂盒购自于美国ALPCO公司，B-EP试剂盒购自于上海恪敏生物科技有限公司。
1.3.3睡眠质量疗效2个疗程结束及停药7天后，综合临床症状及PSQI总分减分率进行睡眠质量疗效评定，分为：①临床治愈：失眠及伴随症状消失，PSQI总分减分率≥76%，使用催眠药物<2次周，患者对睡眠质量满意;②显效：睡眠质量和睡眠效率改善明显，PSQI总分减分率为51%～75%，使用催眠药物<既往1/3剂量;③好转：睡眠质量和睡眠效率有所提高，PSQI总分减分率为25%～50%，催眠药物使用量减少（<既往1/2剂量）;④无效：临床症状无明显改观，甚或更严重，PSQI总分减分率<25%。PSQI减分率=[（治疗前评分-2个疗程治疗后评分）]/治疗前评分x100%。将临床治愈、显效计入总有效率。 1.3.4安全性记录治疗过程中出现的药物不良反应，治疗前后检测血、尿常规、肝肾功能及心电图。
1.4统计学方法采用SPSS20.0软件行数据处理，计量资料以X±s表示，比较采用t检验，率的比较用x'检验，等级资料用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1PSQI、HAMA評分研究期间，对照组2例患者失访、1例患者未按既定方案诊疗、1例患者资料不全;观察组1例患者失访、1例患者未按既定方案诊疗，均计为脱落患者。对照组与观察组有效受试者分别为56例、58例。治疗前，两组患者PSQI各项评分及总分、HAMA各因子评分及总分比较，差异均无统计学意义（t=0.00～1.23，P>0.05）;治疗2个疗程后，除对照组催眠药物项评分外，两组PSQI各项评分及总分、HAMA各因子评分及总分均较治疗前降低（t=4.39～8.11，P<0.05或P<0.01）;与对照组比较，观察组PSQI各项评分及总分、HAMA各因子评分及总分均低于对照组相应水平（t=3.96～5.75，P<0.05），见表1、表2。
表1两组患者治疗前后PSQI各项评分及总分比较（分，x±s）
治疗后，观察组与对照组比较，cP<0.05
2.2单胺类递质水平治疗前，两组患者血清5-HT、5-HIAA、p一EP水平比较，差异均无统计学意义（t=0.00～0.35，P>0.05）;治疗2个疗程后，对照组血清5-HT、5-HIAA、B-EP水平未见明显改变（t=0.61～0.90，P>0.05）;观察组5-HT、B-EP水平升高，5-HIAA水平降低（t=4.87～5.06，P<0.05）;与对照组比较，观察组5-HT、B-EP水平均高于对照组，5-HIAA水平低于对照组（t=3.55～4.63，P<0.05），见表3。
2.3睡眠质量疗效对照组临床治愈15例、显效27例、好转8例、无效6例;观察组临床治愈33例、显效19例、好转4例、无效2例;观察组总有效率高于对照组（89.66%vs.75.00%，x2=4.23，P<0.05）。
2.4安全性治疗期间，对照组1例患者述乏力、头胀，1例述口干;观察组1例患者右上臂出现一过性红斑、瘙痒;上述患者症状均轻微，并于2h内自行消失，均未行特殊处理，未影响其后的治疗。治疗前后，两组患者的血、尿常规、肝肾功能及心电图未见明显改变。
3讨论
临床失眠症以苯二氮草类药物治疗较为普遍，治疗作用良好，但多有日间镇静、顺行性遗忘等副反应[6];患者普遍反应尽管夜间睡眠时间及深度增加，但白天仍感疲乏;此外，长期用此类药物治疗患者易出现依赖性、成瘾性或失眠反复，故限制了其临床应用。
中医认为，不寐的病机总属阴阳失调、阳不交阴，具体包括有肝血亏虚、肝郁血瘀、肝郁气滞和肝胃不和等，本文所选择的肝阴亏虚型也是临床较为常见的类型之一，而现代研究认为其发病机制在于单胺类神经递质的化学传递紊乱所致[7。基于此，本文选用PSQI评分、单胺类神经递质检测作为疗效评价的主要客观指标。5-HT、5-HIAA、B-EP均参与了睡眠觉醒周期的调节，可用于判断，人体神经系统的功能，反映机体的睡眠状态[8]。
结果显示，治疗2个疗程后，两组PSQI各项评分及总分（对照组催眠药物项评分除外）、HAMA各因子评分及总分均较治疗前降低（P<0.05或P<0.01），表明两组方法在改善患者睡眠情况及焦虑状况方面均具有定的效果。在单胺类递质水平方面，对照组改变不明显，观察组5-HT、B-EP水平升高，5-HIAA水平降低（P<0.05）。组间比较，观察组PSQI各项评分及总分HAMA各因子评分及总分均低于对照组相应水平（P<0.05），观察组5HT、B-EP水平均高于对照组，5-HIAA水平低于对照组（P<0.05），这提示观察组在改善患者睡眠情况、焦虑状况以及促进单胺类递质恢复平衡方面具有更好的效果，这在睡眠质量疗效的比较方面也得到了佐证。在安全性方面，两组仅个别患者发生了轻微的不良反应，这也可能与研究随访时间较短有关。
综上，酸枣仁汤加味治疗肝阴亏虚型失眠具有较好的临床疗效，其主要药物成分有效改善了患者的睡眠情况、焦虑状况，促进了单胺类递质恢复平衡状态，且具有较高的安全性，优于艾司唑仑的治疗效果，这对于肝阴亏虚型失眠患者的临床治疗具有一定的指导或借鉴意义。
参考文献
[1]张丽萍，夏猛.失眠症的治疗现状分析及思考].环球中医药，2011，4（1）：66-68.
[2]黄曼论中医心与不寐的关系[J]天津中医药，2012，29（3）;256-257.
[3]中华医学会精神科分会.中国精神障碍分类与诊断标准第三版（CCMD-3）[M]济南：山东科学技术出版社，2001：53-54.
[4]郑筱萸中药新药临床研究指导原则[M]北京：中国医药科技出版社，2002：107-108.
[5]邓铁涛.中医诊断学[M]上海：上海科学技术出版社，2000：56-58.
[6]朱兰，邓丽影.新型催眠药的临床应用D].中国老年学杂，2015，（8）：2298-2300.
[7]Babson KA， Sottile J， Morabito D. Cannabis，Cannabinoids，and Sleep： a Review of theLiterature[J].Curr PsychiatryRep，2017，19（4）：23.
[8]Delcourte S， Abrial E， Etiévant A， et al. Asenapine modulatesmood-relatedbehaviorsand .5-HT<sub> lA/7</sub>receptors-mediatedneurotransmission[J].CNS Neurosci Ther，2017，23（6）：518-525.
作者简介：王国康，讲师，本科，研究方向：药理学教学与神经药理学研究