论文部分内容阅读
摘要：参数放行定义为：基于最终灭菌批次或者灭菌产品，与已确定的关键灭菌参数（在灭菌测试下未被执行的要求）的兼容性放行。当灭菌模式被理解为：过程的物理参数是可预见的、可测量的、关键的。通过使用合适的使用生物指示剂进行微生物验证，或者是经过了电力辐射测试，或微生物测试和剂量测定测试，那么参数放行就成为了一种可能性。灭菌工艺使用参数放行需要由FDA事先批准。可以预期，管理部门评估参数放行的内容包括：参数放行产品的使用，要坚持有充分的灭菌工艺的科学原理以及充分的文件验证资料来支持。管理部门将会确保任何市场化的产品样本将会被灭菌。
关键词：参数放行；灭菌工艺；分析
参数放行介绍
在评估最终灭菌产品的过程中，考虑灭菌测试的限制是非常重要的。关于灭菌测试的敏感性和评估最终灭菌产品统计方面的限制，这些超过了污染的最低可能性。因此，一旦灭菌工艺被充分验证，并且操作保持一致。组合物理灭菌数据，例如：用累计致死率或者测量学与其它方法，又例如负载探测器（比如生物指示器、热化学指示器、或者物理化学积分仪）可以提供比灭菌测试更精确的信息，尽管对于市场而言，这是最终灭菌产品的放行。
在理论上和实践中有四种灭菌模式可以使参数放行更有质量：湿热灭菌、干热灭菌、环氧乙烷灭菌和电离辐射灭菌。这些信息章节首先可以包含一般的关于参数放行的观点，尽管有灭菌模式，也要讨论一些特殊的灭菌模式。
最终灭菌产品表达了最低风险的灭菌制药产品目录。不像无菌产品在微生物控制环境下制造，最终灭菌产品依附于灭菌工艺，灭菌工艺给予了可测试的最小灭菌确认等级，或者SAL。因为无菌工艺依靠排除微生物污染，并且不基于产品密封容器的致死率。这不可能评价SAL。标注无菌工艺是很重要的，SAL仅从介质的灌装污染率或者其他风险评价来进行评估的。在最终灭菌中，计算最小SAL或者无菌可能性的精确度是可能的。因此，当描述最终工艺而非无菌工艺时，在SAL的条款中有不同的联系，重要的是这些不同点能够被工作在这些灭菌产品制造和控制领域的科学家和工程师充分理解。PNS和SAL条款经常用作互换交换。
最终灭菌一定不能比百万分之一个生产单元更多的无菌可能性。这经常标注为PNS或者SAL的10-6个，或者在任何一个比百万分之一更小的单个单元中，产品生物负载存活的可能性。通过几个不同的发展中灭菌循环的方法，可以证明依附于10-6个PNS的最终灭菌产品就可以达到。这些方法应用的可能性需要广泛的科学知识，至于灭菌方法的选择要根据产品的特殊性。
当产品通过惰性药剂进行完全灭菌，并且灭菌循环过程中没有损失任何属性与质量，那么过度杀灭工艺就可以经常使用。当使用这一工艺时，某些生物负载的知识应该可以确认灭菌前材料中没有渗入次级品，这些数据应该包括产品生物负载计量数据，以及关于产芽孢细菌流行性的知识。这一工艺的数据库不需要像生物负载数据库一样宽泛，生物负载数据库需要生物负载工艺或者生物指示器/生物负载工艺。一般来说，工艺抵御性的生物指示器包含大约10-6个孢子来建立灭菌工艺的效果。然而，一个N0的孢子数量可以通过适合的杀灭性来确认。过度杀灭一般定义为一种工艺，这种工艺是能够在12分钟内传递最小的F0的个数，并且可以给予校准生物指示器中孢子数量的减少来展示生物性。
灭菌模式
湿热灭菌
药品的湿热灭菌包括几种类型的灭菌环境和灭菌媒介。饱和蒸汽、热水喷淋和浸没热水工艺都被认为是湿热灭菌环境。不同工艺通过湿热，可能用于灭菌产品，它们包括间断类型、灭菌器和连续类型灭菌器。
关键控制参数
在无菌工艺说明书中，一份已确定的关键工艺参数列表和它们各自控制的限制都已被定义和建立。关键控制参数是完全必要的，它们可以确保产品灭菌达到10-6PNS。关键控制参数列举可能包括，但不限于：停滞时间限制、最大和最小工艺峰值湿度限制、平均峰值温度，以及导致一炉或一批放行测试。所有这些满足CFR Part211的要求（例如：来自实验室的负载监控）。当温度和时间的关系被很好的确定，F0可能仅用作关键参数，其余已测试的参数可能是第二（或非关键）参数，这可能包含达到峰值的最大和最小時间、腔体压力，以及如果合适，腔体水平线、灭菌水时间高于定义温度限制，那么要重新寻回水泵压力差别。
环氧乙烷灭菌
通过使用环氧乙烷的灭菌药品参数放行的应用，其难度远高于使用湿热工艺的灭菌产品的参数放行。环氧乙烷（ETO）灭菌的关键参数的相互关系比湿热灭菌工艺更为复杂。
关键控制参数
关键参数可能包含以下：温度、大量的相对湿度、环氧乙烷浓度、完全暴露时间、产品和负载密度以及气体渗透性因素。
如果对关键参数，使用自动化的测试系统，而且灭菌负载被定义，以及严重了相关产品类型、密度、包装材料和所有负载结构，那么药品参数放行就能够完成。一个测试关键因素的例子可能考虑参数放行，在工艺持续阶段它将用已校准的ETO压力记录来提供ETO浓度的评估，或者使用直接测试法，通过IR或者气相色谱分析法测试、ETO浓度。在灭菌期间，因为关键参数可能发生变化，所以参数放行没有广泛使用ETO进行产品灭菌。
然而，为了确保参数放行，除了完成环氧乙烷灭菌、生物指示剂（灭菌工艺之后的灭菌测试）或者为了环氧乙烷而使用物理化学积分器之外，经常用作辅助监控（关键参数），还是为了确保参数放行。
辐射灭菌
两种辐射灭菌工艺被使用：伽马灭菌或者电子束灭菌（比如电离辐射）。某些制药产品，不论容量体积或者成品，已经使用辐射灭菌了。关于讨论辐射灭菌的关键参数对参数放行的必要性时，通常都是参考参数放行来作为剂量放行的。剂量放行假定是使用化学放射量测定器来测定最小特定辐射剂量的转移，这一剂量已经显示了产品灭菌的最小剂量是10-6PNS。
总结
用参数放行代替产品的灭菌测试，如前章描述“灭菌测试”，需要由FDA优先批准。参数放行对于最终灭菌是有益的。需要更广泛的数据建立参数放行它缺少对低等级微生物的污染的敏感度，而更广泛数据可以达到更精确的以及更可靠的无菌产品的可能性。
关键词：参数放行；灭菌工艺；分析
参数放行介绍
在评估最终灭菌产品的过程中，考虑灭菌测试的限制是非常重要的。关于灭菌测试的敏感性和评估最终灭菌产品统计方面的限制，这些超过了污染的最低可能性。因此，一旦灭菌工艺被充分验证，并且操作保持一致。组合物理灭菌数据，例如：用累计致死率或者测量学与其它方法，又例如负载探测器（比如生物指示器、热化学指示器、或者物理化学积分仪）可以提供比灭菌测试更精确的信息，尽管对于市场而言，这是最终灭菌产品的放行。
在理论上和实践中有四种灭菌模式可以使参数放行更有质量：湿热灭菌、干热灭菌、环氧乙烷灭菌和电离辐射灭菌。这些信息章节首先可以包含一般的关于参数放行的观点，尽管有灭菌模式，也要讨论一些特殊的灭菌模式。
最终灭菌产品表达了最低风险的灭菌制药产品目录。不像无菌产品在微生物控制环境下制造，最终灭菌产品依附于灭菌工艺，灭菌工艺给予了可测试的最小灭菌确认等级，或者SAL。因为无菌工艺依靠排除微生物污染，并且不基于产品密封容器的致死率。这不可能评价SAL。标注无菌工艺是很重要的，SAL仅从介质的灌装污染率或者其他风险评价来进行评估的。在最终灭菌中，计算最小SAL或者无菌可能性的精确度是可能的。因此，当描述最终工艺而非无菌工艺时，在SAL的条款中有不同的联系，重要的是这些不同点能够被工作在这些灭菌产品制造和控制领域的科学家和工程师充分理解。PNS和SAL条款经常用作互换交换。
最终灭菌一定不能比百万分之一个生产单元更多的无菌可能性。这经常标注为PNS或者SAL的10-6个，或者在任何一个比百万分之一更小的单个单元中，产品生物负载存活的可能性。通过几个不同的发展中灭菌循环的方法，可以证明依附于10-6个PNS的最终灭菌产品就可以达到。这些方法应用的可能性需要广泛的科学知识，至于灭菌方法的选择要根据产品的特殊性。
当产品通过惰性药剂进行完全灭菌，并且灭菌循环过程中没有损失任何属性与质量，那么过度杀灭工艺就可以经常使用。当使用这一工艺时，某些生物负载的知识应该可以确认灭菌前材料中没有渗入次级品，这些数据应该包括产品生物负载计量数据，以及关于产芽孢细菌流行性的知识。这一工艺的数据库不需要像生物负载数据库一样宽泛，生物负载数据库需要生物负载工艺或者生物指示器/生物负载工艺。一般来说，工艺抵御性的生物指示器包含大约10-6个孢子来建立灭菌工艺的效果。然而，一个N0的孢子数量可以通过适合的杀灭性来确认。过度杀灭一般定义为一种工艺，这种工艺是能够在12分钟内传递最小的F0的个数，并且可以给予校准生物指示器中孢子数量的减少来展示生物性。
灭菌模式
湿热灭菌
药品的湿热灭菌包括几种类型的灭菌环境和灭菌媒介。饱和蒸汽、热水喷淋和浸没热水工艺都被认为是湿热灭菌环境。不同工艺通过湿热，可能用于灭菌产品，它们包括间断类型、灭菌器和连续类型灭菌器。
关键控制参数
在无菌工艺说明书中，一份已确定的关键工艺参数列表和它们各自控制的限制都已被定义和建立。关键控制参数是完全必要的，它们可以确保产品灭菌达到10-6PNS。关键控制参数列举可能包括，但不限于：停滞时间限制、最大和最小工艺峰值湿度限制、平均峰值温度，以及导致一炉或一批放行测试。所有这些满足CFR Part211的要求（例如：来自实验室的负载监控）。当温度和时间的关系被很好的确定，F0可能仅用作关键参数，其余已测试的参数可能是第二（或非关键）参数，这可能包含达到峰值的最大和最小時间、腔体压力，以及如果合适，腔体水平线、灭菌水时间高于定义温度限制，那么要重新寻回水泵压力差别。
环氧乙烷灭菌
通过使用环氧乙烷的灭菌药品参数放行的应用，其难度远高于使用湿热工艺的灭菌产品的参数放行。环氧乙烷（ETO）灭菌的关键参数的相互关系比湿热灭菌工艺更为复杂。
关键控制参数
关键参数可能包含以下：温度、大量的相对湿度、环氧乙烷浓度、完全暴露时间、产品和负载密度以及气体渗透性因素。
如果对关键参数，使用自动化的测试系统，而且灭菌负载被定义，以及严重了相关产品类型、密度、包装材料和所有负载结构，那么药品参数放行就能够完成。一个测试关键因素的例子可能考虑参数放行，在工艺持续阶段它将用已校准的ETO压力记录来提供ETO浓度的评估，或者使用直接测试法，通过IR或者气相色谱分析法测试、ETO浓度。在灭菌期间，因为关键参数可能发生变化，所以参数放行没有广泛使用ETO进行产品灭菌。
然而，为了确保参数放行，除了完成环氧乙烷灭菌、生物指示剂（灭菌工艺之后的灭菌测试）或者为了环氧乙烷而使用物理化学积分器之外，经常用作辅助监控（关键参数），还是为了确保参数放行。
辐射灭菌
两种辐射灭菌工艺被使用：伽马灭菌或者电子束灭菌（比如电离辐射）。某些制药产品，不论容量体积或者成品，已经使用辐射灭菌了。关于讨论辐射灭菌的关键参数对参数放行的必要性时，通常都是参考参数放行来作为剂量放行的。剂量放行假定是使用化学放射量测定器来测定最小特定辐射剂量的转移，这一剂量已经显示了产品灭菌的最小剂量是10-6PNS。
总结
用参数放行代替产品的灭菌测试，如前章描述“灭菌测试”，需要由FDA优先批准。参数放行对于最终灭菌是有益的。需要更广泛的数据建立参数放行它缺少对低等级微生物的污染的敏感度，而更广泛数据可以达到更精确的以及更可靠的无菌产品的可能性。