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摘要 目的：探讨吉非替尼治疗PS 4分重症晚期肺腺癌患者的疗效和安全性。 方法：对4例PS评分4分的重症肺腺癌患者，观察其服用吉非替尼250mg/d后1周及2个月后的PS评分及影像学改变并进行回顾性分析。 结果：所有患者的胸腔积液在10天内吸收；PS评分在服药后1周较前平均降低1分；2个月后PS评分较前平均降低2分，疗效评价4例均达到PR；2例基因突变患者的PFS达到8个月，2例基因状态不明的患者PFS已超过6个月，均无严重不良反应。 结论：对PS 4分EGFR突变的重症晚期肺腺癌患者，吉非替尼可用于抢救治疗，患者短期内得到良好治疗效果且安全性好；对于基因状态不明的重症肺腺癌患者，吉非替尼的诊断性治疗相比最佳支持治疗可能会给部分患者带来生存获益。
关键词： 吉非替尼 ECOG评分 晚期肺腺癌 胸腔积液
肺癌是当前肿瘤死亡的首要病因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总数的80%[1]，而且肺腺癌发病率逐年上升 [2]。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs，如：吉非替尼、厄罗替尼等）以其高效低毒的优势，给晚期EGFR突变的肺腺癌患者带来了长期的生存获益，并提高了生活质量[3-6]。美国国家综合癌症网络（NCCN）临床指南和中国肺癌临床指南都推荐EGFR-TKIs作为EGFR突变阳性患者一线治疗药物[7、8]。但目前大多数临床研究均针对美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）所制定的活动状态评分 （performance status，PS）0-2分[9]的患者，对于PS 3-4分的患者研究较少。我们对4例PS评分4分的晚期重症肺腺癌患者以吉非替尼进行治疗，患者病情在短期内得到良好效果且安全性好，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 4例肺腺癌患者来源于广医四院呼吸内科2012年1月-2013年12月期间的住院患者，住院前已明确诊断，且伴有大量胸腔积液并肺外转移，患者入院均病情危重需车床或轮椅运送入院，采用2009国际肺癌研究会（IASLC）第7版肺癌国际分期标准[10]，为cT4N3M1b，Ⅳ期；其中男性2例，女性2例；年龄53-69岁，平均60.75岁；PS评分为4分，无法耐受化疗。
1.2 治疗方法 所有患者行胸腔闭式引流术以缓解气促症状，2例（A、B）患者胸水标本送外院行EGFR检测，显示突变阳性（A：19外显子缺失delE746-A750；B：21外显子L858R），即予吉非替尼（易瑞沙，阿斯利康制药有限公司）250mg/d口服。另2例患者拒绝基因检测，给予最佳支持治疗效果欠佳，病情逐渐加重，患者家属自行购买吉非替尼250mg/d口服治疗。
1.3 评价指标 对患者服用吉非替尼前和服用后1周及2个月后的ECOG评分全称？？进行比较，并观察2个月后病灶的影像学变化，按RECIST 1.1评价标准[11]对肿瘤治疗效果进行评估及治疗随访。
2 结果
2.1 短期疗效：患者胸腔积液均在服药后10天内逐渐减少并拔除引流管。患者1周后PS评分均为3分，较服药前下降1分；2个月后PS评分除1例维持3分外，其余1例1分，2例2分（表1）。
2.2 影像学改变：患者治疗前胸部增强CT扫描均为肺腺癌并双肺转移，其中2例（A、B）原发病灶较大，最大直径分别为7.7cm和8.2cm，另外2例表现为患侧肺的大片实变并双肺弥漫小结节病灶（原发病灶不明确，转移病灶直径均<3cm）。吉非替尼治疗2个月后4例患者病灶均有不同程度的缩小（图1、图2），个别小转移灶消失（图3、图4），按RECIST 1.1评价标准为PR（基线病灶长径总和明显缩小）（表1）。
2.3 远期随访：胸水EGFR突变明确的2例（A、B）患者在服药后8个月进展复发，患者A接受紫杉醇脂质体联合顺铂化疗2程，与口服吉非替尼交替治疗共5个月，目前稳定；患者B复发后拒绝继续治疗，2个月后死亡。其余2例基因状态不明患者分别口服吉非替尼已超過6个月，目前情况良好未见转移复发。
2.4 副作用：所有患者均出现轻度腹泻，每天2-3次稀便；2例出现痤疮样皮疹，均可耐受未予特殊处理，未见其他严重不良反应。
3 讨论
3.1 目前研究表明，东亚非小细胞肺癌患者胸腔积液中EGFR突变率为26%～41%，且突变主要发生在19号外显子的缺失突变（19-del）（48%～81%）和21号外显子的点突变（L858R）（18%～52%），与组织标本中EGFR突变率及热点突变位点一致，因而胸水EGFR检测可作为临床肺腺癌分子诊断的有效补充手段[12-14]，但目前研究不足，尚未列入指南推荐。本组2例患者胸水中检测到EGFR突变阳性，虽然患者一般状态较差，PS评分高，吉非替尼治疗仍得到近期的良好效果，并未给患者带来严重不良反应，耐受性良好，与研究结果相符。
3.2 由于患者在文化程度、疾病认知等方面的欠缺以及病人意愿的差异，部分晚期肺腺癌患者就诊时已是危重，难以耐受经皮肺穿刺活检或支气管镜活检等有创检查，因而无法进行有效的基因检测；由于PS评分较高，患者亦难以耐受毒副反应严重的全身化疗，按指南只能予最佳支持治疗，也就是说这部分患者的生命就快终结。然而PIONEER、ICAN研究显示在东亚肺腺癌患者中EGFR的突变率可以高达50%[15，16]，也就是说，肺腺癌基因状态不明的患者仍有约50%使用靶向治疗的机会，同时也意味着基因状态不明的晚期重症肺腺癌患者仍有改善生活质量并继续生存的机会。且临床前及临床研究数据显示吉非替尼的中位起效时间仅为8天[17]，短期内就可观察到疗效，因此，个别危重症晚期肺腺癌患者，如果标本不符合基因检测条件，和（或）病情不允许重新取标本做基因检测时，临床医生可否尝试以靶向药物作为诊断性治疗，为这部分患者争取生存的机会，是个值得思考的问题。 3.3 本组2例患者基因状态不明，但靶向治疗有效，基因突变需高度怀疑。我们发现4例患者在影像学上均为肺腺癌伴双肺结节状转移灶，其中2例患者在口服药8个月后出现进展复发，考虑可能与原发病灶较大相关。有研究发现肺腺癌转移灶在3个以上或者弥漫性病变和（或）有胸腔积液者EGFR-TKI治疗效果较好，认为CT表现可能对疗效有一定预测作用[18]；同时亦有研究发现肿瘤直径>3cm患者治疗有效率显著降低，病灶大小是吉非替尼治疗有效率的独立危险因素[19]，但仍需要更大样本的研究。
综上所述，对于PS评分较差且基因状态不明，尤其是合并胸腔积液，且影像学提示同时双肺有多发结节病灶的晚期重症肺腺癌患者，由于无法耐受侵入性检查或现有的检查未能得到足够的组织或细胞进行有效的基因检测时，基于亚裔患者50%的EGFR突变率，与其最佳支持治疗等待生命终结，不如予吉非替尼等高效低毒，且短期内可见治疗效果的靶向药物进行一线抢救治疗，可能会给一部分患者带来生存机会。但该观点是否可行仍需要在严格的临床指引下进行大量的病例研究以提供循证医学依据。
4 参考文献
[1] J. R. Molina， P. Yang， S. D. Cassivi， S. E. Schild， A. A. Adjei， Non-small cell lung cancer： Ep-idemiology， risk factors， treatment， and survivorship. Mayo Clin. Proc.83， 584–594 （2008）
[2] Younes RN，Deutsch F，Badra C，et a1.Nonsmall ceU lung cancer：evaluation of 737 consecutive patients in a sing1e institution[J].Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo，2004，59（3）：119-127.
[3] Mok TS et a1. Gefitinib or Carboplatin–Paclitaxel in Pulmonary
Adenocarcinoma[J].N Engl J Med 2009；361：947-57.
[4] Maemondo M， et al. Gefitinib or Chemotherapy for Non–Small-Cell Lung Cancer with Mutated EGFR.N Engl J Med 2010； 362：2380-2388.
[5] Mitsudomi T， et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor （WJTOG3405）： an open label， randomised phase 3 trial.Lancet Oncol 2010； 11：121-128.
[6] Ji-Youn Han et al. First-SIGNAL： First-Line Single-Agent Iressa Versus Gemcitabine and Cisplatin Trial in Never-Smokers With Adenocarcinoma of the Lung. J Clin Oncol 30：1122-1128
[7] National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology （NCCN GuidelinesR） non-small cell lung cancer[S/OL].2013（2013-01-17）.http：//www.nccn.org/professsionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf
[8] 中國抗癌协会肺癌专业委员会.2010中国肺癌临床指南[M].北京：人民卫生出版社，2010：57-60.
[9] Mok TS，Wu YL，Thongprasert S，et a1.Gefitinib or carboplatin-
paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J].N Engl J Med，2009，361（10）：947—957
[10] Detter FC， Boffa DJ， Tanoue LT. The new lung cancer staging system.. Chest，2009，136：260-271.
[11] 陈智伟，廖美琳.REClST标准在肿瘤治疗疗效评价中的应用[J].中国肿瘤，2004；13：616—618.
[12] Kimura H， Fujiwara Y， Sone T，et a1. EGFR mutation status in tumour-derived DNA from pleura： effusion fluid is a practical basis
for predicting the response to gefitinib.Br J Cancer，2006，95：1390-1395.
[13] Sugio K，Uramoto H， Ono K，et a1.Mutations within the tyrosine kinase domain of EGFR gene specifically occur in lung adenocarcinoma patients with a low exposure of tobacco smoking.Br J Cancer，2006，94：896-903.
[14] 郭以河，张闽峰，孟加榕等.胸水细胞块在荧光原位杂交检测肺癌EGFR基因中的应用[J].临床肺科杂志，2010，15（11）：1535-1536.
[15] Shi Y， Au JS， Thongprasert S， et al. A prospective， molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology （PIONEER）[J]. J Thorac Oncol. 2014； 9（2）：154-62.
[16] Zhang X， et al. EGFR mutation rate of early stage NSCLC and adjuvant therapy in real practice .2013 ASCO Abstract 1547.
[17]Masahiro Fukuoka， Seiji Yano， Giuseppe Giaccone，et al.Multi-Institutional Randomized Phase II Trial of Gefitinib for
Previously Treated Patients With Advanced Non–Small-Cell
Lung Cancer.Journal of Clinical Oncology， Vol 21， No 12 （June 15）， 2003： 2237-2246.
[18] 王毓洲，宁晓红，周建凤等.EGFR—TKI治疗肺腺癌疗效与胸部CT特征相关性研究.中国肺癌杂志[J]，2008，11（2）：236-240.
[19] 李倚琴，李恩泽.吉非替尼作为一线治疗非小细胞肺癌疗效及相关影响因素.中国临床药理学杂志[J]，2012，28（6）：403-405.
关键词： 吉非替尼 ECOG评分 晚期肺腺癌 胸腔积液
肺癌是当前肿瘤死亡的首要病因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总数的80%[1]，而且肺腺癌发病率逐年上升 [2]。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs，如：吉非替尼、厄罗替尼等）以其高效低毒的优势，给晚期EGFR突变的肺腺癌患者带来了长期的生存获益，并提高了生活质量[3-6]。美国国家综合癌症网络（NCCN）临床指南和中国肺癌临床指南都推荐EGFR-TKIs作为EGFR突变阳性患者一线治疗药物[7、8]。但目前大多数临床研究均针对美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）所制定的活动状态评分 （performance status，PS）0-2分[9]的患者，对于PS 3-4分的患者研究较少。我们对4例PS评分4分的晚期重症肺腺癌患者以吉非替尼进行治疗，患者病情在短期内得到良好效果且安全性好，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 4例肺腺癌患者来源于广医四院呼吸内科2012年1月-2013年12月期间的住院患者，住院前已明确诊断，且伴有大量胸腔积液并肺外转移，患者入院均病情危重需车床或轮椅运送入院，采用2009国际肺癌研究会（IASLC）第7版肺癌国际分期标准[10]，为cT4N3M1b，Ⅳ期；其中男性2例，女性2例；年龄53-69岁，平均60.75岁；PS评分为4分，无法耐受化疗。
1.2 治疗方法 所有患者行胸腔闭式引流术以缓解气促症状，2例（A、B）患者胸水标本送外院行EGFR检测，显示突变阳性（A：19外显子缺失delE746-A750；B：21外显子L858R），即予吉非替尼（易瑞沙，阿斯利康制药有限公司）250mg/d口服。另2例患者拒绝基因检测，给予最佳支持治疗效果欠佳，病情逐渐加重，患者家属自行购买吉非替尼250mg/d口服治疗。
1.3 评价指标 对患者服用吉非替尼前和服用后1周及2个月后的ECOG评分全称？？进行比较，并观察2个月后病灶的影像学变化，按RECIST 1.1评价标准[11]对肿瘤治疗效果进行评估及治疗随访。
2 结果
2.1 短期疗效：患者胸腔积液均在服药后10天内逐渐减少并拔除引流管。患者1周后PS评分均为3分，较服药前下降1分；2个月后PS评分除1例维持3分外，其余1例1分，2例2分（表1）。
2.2 影像学改变：患者治疗前胸部增强CT扫描均为肺腺癌并双肺转移，其中2例（A、B）原发病灶较大，最大直径分别为7.7cm和8.2cm，另外2例表现为患侧肺的大片实变并双肺弥漫小结节病灶（原发病灶不明确，转移病灶直径均<3cm）。吉非替尼治疗2个月后4例患者病灶均有不同程度的缩小（图1、图2），个别小转移灶消失（图3、图4），按RECIST 1.1评价标准为PR（基线病灶长径总和明显缩小）（表1）。
2.3 远期随访：胸水EGFR突变明确的2例（A、B）患者在服药后8个月进展复发，患者A接受紫杉醇脂质体联合顺铂化疗2程，与口服吉非替尼交替治疗共5个月，目前稳定；患者B复发后拒绝继续治疗，2个月后死亡。其余2例基因状态不明患者分别口服吉非替尼已超過6个月，目前情况良好未见转移复发。
2.4 副作用：所有患者均出现轻度腹泻，每天2-3次稀便；2例出现痤疮样皮疹，均可耐受未予特殊处理，未见其他严重不良反应。
3 讨论
3.1 目前研究表明，东亚非小细胞肺癌患者胸腔积液中EGFR突变率为26%～41%，且突变主要发生在19号外显子的缺失突变（19-del）（48%～81%）和21号外显子的点突变（L858R）（18%～52%），与组织标本中EGFR突变率及热点突变位点一致，因而胸水EGFR检测可作为临床肺腺癌分子诊断的有效补充手段[12-14]，但目前研究不足，尚未列入指南推荐。本组2例患者胸水中检测到EGFR突变阳性，虽然患者一般状态较差，PS评分高，吉非替尼治疗仍得到近期的良好效果，并未给患者带来严重不良反应，耐受性良好，与研究结果相符。
3.2 由于患者在文化程度、疾病认知等方面的欠缺以及病人意愿的差异，部分晚期肺腺癌患者就诊时已是危重，难以耐受经皮肺穿刺活检或支气管镜活检等有创检查，因而无法进行有效的基因检测；由于PS评分较高，患者亦难以耐受毒副反应严重的全身化疗，按指南只能予最佳支持治疗，也就是说这部分患者的生命就快终结。然而PIONEER、ICAN研究显示在东亚肺腺癌患者中EGFR的突变率可以高达50%[15，16]，也就是说，肺腺癌基因状态不明的患者仍有约50%使用靶向治疗的机会，同时也意味着基因状态不明的晚期重症肺腺癌患者仍有改善生活质量并继续生存的机会。且临床前及临床研究数据显示吉非替尼的中位起效时间仅为8天[17]，短期内就可观察到疗效，因此，个别危重症晚期肺腺癌患者，如果标本不符合基因检测条件，和（或）病情不允许重新取标本做基因检测时，临床医生可否尝试以靶向药物作为诊断性治疗，为这部分患者争取生存的机会，是个值得思考的问题。 3.3 本组2例患者基因状态不明，但靶向治疗有效，基因突变需高度怀疑。我们发现4例患者在影像学上均为肺腺癌伴双肺结节状转移灶，其中2例患者在口服药8个月后出现进展复发，考虑可能与原发病灶较大相关。有研究发现肺腺癌转移灶在3个以上或者弥漫性病变和（或）有胸腔积液者EGFR-TKI治疗效果较好，认为CT表现可能对疗效有一定预测作用[18]；同时亦有研究发现肿瘤直径>3cm患者治疗有效率显著降低，病灶大小是吉非替尼治疗有效率的独立危险因素[19]，但仍需要更大样本的研究。
综上所述，对于PS评分较差且基因状态不明，尤其是合并胸腔积液，且影像学提示同时双肺有多发结节病灶的晚期重症肺腺癌患者，由于无法耐受侵入性检查或现有的检查未能得到足够的组织或细胞进行有效的基因检测时，基于亚裔患者50%的EGFR突变率，与其最佳支持治疗等待生命终结，不如予吉非替尼等高效低毒，且短期内可见治疗效果的靶向药物进行一线抢救治疗，可能会给一部分患者带来生存机会。但该观点是否可行仍需要在严格的临床指引下进行大量的病例研究以提供循证医学依据。
4 参考文献
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[6] Ji-Youn Han et al. First-SIGNAL： First-Line Single-Agent Iressa Versus Gemcitabine and Cisplatin Trial in Never-Smokers With Adenocarcinoma of the Lung. J Clin Oncol 30：1122-1128
[7] National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology （NCCN GuidelinesR） non-small cell lung cancer[S/OL].2013（2013-01-17）.http：//www.nccn.org/professsionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf
[8] 中國抗癌协会肺癌专业委员会.2010中国肺癌临床指南[M].北京：人民卫生出版社，2010：57-60.
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paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J].N Engl J Med，2009，361（10）：947—957
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[11] 陈智伟，廖美琳.REClST标准在肿瘤治疗疗效评价中的应用[J].中国肿瘤，2004；13：616—618.
[12] Kimura H， Fujiwara Y， Sone T，et a1. EGFR mutation status in tumour-derived DNA from pleura： effusion fluid is a practical basis
for predicting the response to gefitinib.Br J Cancer，2006，95：1390-1395.
[13] Sugio K，Uramoto H， Ono K，et a1.Mutations within the tyrosine kinase domain of EGFR gene specifically occur in lung adenocarcinoma patients with a low exposure of tobacco smoking.Br J Cancer，2006，94：896-903.
[14] 郭以河，张闽峰，孟加榕等.胸水细胞块在荧光原位杂交检测肺癌EGFR基因中的应用[J].临床肺科杂志，2010，15（11）：1535-1536.
[15] Shi Y， Au JS， Thongprasert S， et al. A prospective， molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology （PIONEER）[J]. J Thorac Oncol. 2014； 9（2）：154-62.
[16] Zhang X， et al. EGFR mutation rate of early stage NSCLC and adjuvant therapy in real practice .2013 ASCO Abstract 1547.
[17]Masahiro Fukuoka， Seiji Yano， Giuseppe Giaccone，et al.Multi-Institutional Randomized Phase II Trial of Gefitinib for
Previously Treated Patients With Advanced Non–Small-Cell
Lung Cancer.Journal of Clinical Oncology， Vol 21， No 12 （June 15）， 2003： 2237-2246.
[18] 王毓洲，宁晓红，周建凤等.EGFR—TKI治疗肺腺癌疗效与胸部CT特征相关性研究.中国肺癌杂志[J]，2008，11（2）：236-240.
[19] 李倚琴，李恩泽.吉非替尼作为一线治疗非小细胞肺癌疗效及相关影响因素.中国临床药理学杂志[J]，2012，28（6）：403-405.