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【摘 要】 目的：观察中西医结合治疗肾虚血瘀型多囊卵巢综合征（PCOS）不孕患者的临床疗效。方法：选取肾虚血瘀型PCOS不孕患者204例，采用随机数字表法分为观察组102例和对照组102例。对照组采用枸橼酸氯米芬片促排卵治疗，观察组在对照组的基础上加用补肾活血中药方口服。治疗后对比两组治疗前后性激素[黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雄激素（T）]水平变化情况、肾虚血瘀证积分变化情况，治疗后排卵率、妊娠率、治疗总有效率及治疗期间不良反应发生率的情况。结果：治疗前两组FSH、LH、T水平及肾虚血瘀证候积分对比，差异无统计学意义（P>0.05），治疗结束后，两组FSH、LH、T水平及肾虚血瘀证积分均有下降（P均<0.05），且观察组低于对照组（P均<0.05），差异具有统计学意义;观察组的排卵率、妊娠率及治疗总有效率均明显高于对照组（P均<0.05），自然流产率低于对照组（P<0.05）;观察组在治疗期间不良反应发生率明显低于对照组（P<0.05）。结论：在常规西药基础上加上补肾活血方治疗多囊卵巢综合征不孕症，能有效改善患者血清性激素水平及临床症状，提高排卵率和妊娠率，减少不良反应的发生，值得临床推广。
【关键词】 多囊卵巢综合征;不孕;肾虚血瘀;补肾活血方;枸橼酸氯米芬
多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）是一种以高雄激素血症、排卵障碍以及多囊卵巢为特征的病变。1935年Stein和Leventhal首次报道，故又称Stein-Leventhal综合症，主要临床表现为月经稀发、不孕、多毛和/或痤疮[1]。目前，PCOS发病率约为育龄期女性的5%～10%左右，占不排卵性不孕症的50%～70%[2]。当前临床上多囊卵巢综合征的治疗主要还是以西药为主，其中枸橼酸氯米芬能有效改善多囊卵巢综合征患者的排卵情况和妊娠情况[3]，但由于其存在一定的副作用和过度刺激导致排卵障碍等情况，整体疗效相对有局限性。近年来较多的临床研究显示，中医药在多囊卵巢综合症不孕症的治疗上具有整体调节的优势，疗效显著。本研究采取多囊卵巢综合征不孕患者102例，分组观察西药基础上加上补肾活血方的治疗效果，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2018年10月至2020年2月我院妇科门诊就诊的PCOS不孕患者204例作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组与观察组各102例，对照组年龄 22～38岁，平均年龄（25.65±3.65）岁，病程1～5年，平均病程（2.59±0.81）年;观察组年龄22～37岁，平均年龄（26.28±3.14）岁，病程1～4年，平均病程（2.47±0.96）年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 诊断标准 PCOS诊断标准：2003年，由欧洲人类生殖与胚胎学协会与美国生殖医学协会在鹿特丹制定的PCOS国际诊断标准，在排除其他引起高雄激素血症后，符合以下3项中的任何2项，即可确诊为PCOS：①稀发排卵和/或无排卵;②高雄激素血症的临床表现和/或生化改变;③卵巢多囊改变：超声提示卵巢体积≥10mL（卵巢体积=0.5×长×宽×厚），和/或同一个切面上直径2～9mm的卵泡数≥12个[4]。不孕的诊断标准：参照《中医妇科学》[5]夫妻性生活正常，结婚1年未避孕不能正常受孕。肾虚血瘀证诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则》[6]拟定。主证：月经不调（月经后期、闭经或先后无定期），经量或多或少，痛经，经色暗、夹血块，腰膝酸软;次证：头晕耳鸣，精神疲惫，小便清长，舌淡，边有瘀斑，脉沉细涩。诊断条件：具备主证加2项次证，同时参照舌脉。
1.3 纳入及排除标准 纳入标准：①符合PCOS不孕症诊断者;②符合中医肾虚血瘀证诊断者;③年龄20～40岁;④不孕病史≥1年者;⑤丈夫精液检查正常;⑥近3个月内未用相关药物治疗者;⑦取得患者知情，签署知情协议。排除标准：①排除垂体疾病者或有急性或慢性的其他疾病者;②排除有其他因素引起的高雄激素血症、肾上腺性疾病或肿瘤者;③所有的甲状腺疾病、高催乳素血症、肝肾功能不全、精神病等疾病者;④伴生殖器官器质性病变或生殖系统手术史者;⑤治疗期间不配合检查用药者。
1.4 治疗方法 对照组：从月经第5天口服枸橼酸氯米芬片（上海衡山药业有限公司，国药准字H31021107），50mg/次，1次/d，连服5日，进行促排卵治疗，从月经的第12天开始采取隔日1次超声监测排卵，并指导性生活，对本月未受孕者继续下个月的治疗，持续治疗3个月经周期。观察组：对照组的基础上联合补肾活血中药方口服，方药组成：熟地黄10g，川牛膝10g，覆盆子10g，路路通15g，石斛10g，淫羊藿20g，鹿角霜15g，太子参30g，菟丝子30g，蛇床子10g，桂枝6g，醋三棱9g，紫石英15g，皂角刺10g，当归20g，仙茅10g，红花10g。經期停药，日1剂，常规水煎煮2次，早晚温服，疗程为3个月。
1.5 观察指标 ①性激素水平：治疗前后采用化学发光法（试剂由德国罗氏公司生产）检测卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、睾酮（T）水平，月经规律者于月经第2～3天检测，月经稀发或闭经者肌注黄体酮撤退性出血后第2天检测;②肾虚血瘀证候积分：分别于治疗前后根据《中药新药临床研究指导原则》标准对月经不调、少腹疼痛、腰膝酸软、小便清长情况评分，将每项证候按照严重程度计0～10分，得分越高则症状越严重，以此计算患者总证候评分;③排卵判断标准：停药第3天利用B超监测患者的卵泡数量、大小等情况，卵泡直径≥18mm 则为优势卵泡，B超提示优势卵泡消失或卵泡消失缩小（平均卵泡直径减少5mm以上），内部回声增强，子宫直肠陷窝出现液性暗区，则判定患者排卵正常，计算排卵率;④妊娠标准：排卵后14d查血绒毛膜促性腺素（HCG）水平，若血清HCG≥10mIu/mL，则提示正常妊娠，计算妊娠率;⑤临床疗效;⑥不良反应发生率：不良反应包括恶心呕吐、腹痛、乳房胀痛、卵巢增大、皮肤红疹。 1.6 疗效判定 根据疗效判定标准[7]。显效：症状明显改善，治疗期间受孕者;有效：症状有改善，排卵功能正常，未受孕;无效：症状未改善，卵泡发育不好或无排卵，未受孕。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。
1.7 统计学方法 数据均由excel软件录入、复核数据后进行逻辑检查，运用SPSS25.0统计学软件进行统计学处理。计量资料用（x±s）表示，采用t检验;计数资料以[例（%）]表示，数据比较采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗前后性激素水平的变化 治疗前两组FSH、LH、T水平相比，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗结束后，两组LH、T水平均有下降（P<0.05），且观察组LH、T水平均明显低于对照组，其差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 两组治疗前后肾虚血瘀证症状积分比较 治疗后两组肾虚血瘀证症状积分均有降低（P<0.05），观察组降低更明显（P<0.05）。见表2。
2.3 两组排卵率、妊娠率及自然流产率比较 治疗3个周期后，观察组的排卵率、妊娠率明显高于对照组（P<0.05），自然流产率低于对照组（P<0.05），差异具有统计学意义。见表3。
2.4 兩组临床疗效比较 治疗后观察组的总有效率为93.14%高于对照组的69.41%， 差异有统计学意义（P<0.05）。
2.5 两组治疗期间不良反应发生情况比较 观察组在治疗期间不良反应发生率明显低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表5。
3 讨论
多囊卵巢综合征是育龄期女性中常见的内分泌紊乱性疾病，是导致不孕的重要原因之一，其发病机制尚不清晰，研究提示可能与下丘脑-垂体-卵巢轴调节功能紊乱、胰岛素抵抗、肾上腺分泌功能异常有关[8]。目前，现代医学针对PCOS不孕患者的治疗主要以促排卵，改善内分泌紊乱，调节生活方式等方式为主。氯米芬是临床上治疗此病的主要药物之一，具有较强的抗雌激素作用和较弱的雌激素活性，主要通过竞争性抑制下丘脑雌激素受体、雌激内源性 GnRH 分泌，促进脑垂体分泌 FSH、LH，引起卵泡发育、成熟并排卵[9]。其作用机制可能与下丘脑–垂体–卵巢轴的功能降低胰岛素抵抗有关，并可能在卵巢水平改善颗粒细胞功能、抑制卵巢 T 的合成释放，降低雄激素水平而恢复排卵，最终达到月经来潮、妊娠的目的[10]。本研究对照组使用枸橼酸氯米芬片治疗后，性激素水平、临床症状及排卵率、妊娠率有一定改善，但也存在一定的副作用，整体疗效一般[11]。
中医学无针对PCOS的专门记载，根据症状类似将其归属于“月经后期”“闭经”“不孕”“癥瘕”“月经过少”等范畴，肾藏精，主生殖，乃先天之本，肾之功能失常，未能摄精成孕，是PCOS不孕症的主要根源，肾虚血瘀是其常见证型。《医学正传》谓：“月经全借肾水施化，肾水既乏，则经血是以干涸。”说明肾与女性月经有着密切的关联。肾精先天禀受于父母，后天受水谷精微滋养，主导着月经的产生、调节及生殖功能。育龄期女性肾精亏虚，胞络失养，天癸竭，地道不通则无法孕育胎儿;肾阳不足，气血运行无力，脉道滞涩，久而成瘀，引起月经失调，胞宫瘀血内阻，难以受孕。而且现代女性的生活压力大，生活习惯不规律均可影响肾之生理，熬夜易损伤肾阴、肾精，嗜食甜辣冰食物易损伤肾阳脾阳，阳虚不足，气血运行无力，脉道滞涩，滋生血瘀之邪。因此，治疗上以补肾活血为主。
本研究观察组采用中西医结合的方法，在枸橼酸氯米芬治疗基础上加用补肾活血中药方，方中应用大量入肾经，益肾温阳的药物，如鹿角霜、仙茅、淫羊藿、蛇床子温肾壮阳，益精血，强筋骨，从根本上解决肾虚不能受孕问题;菟丝子、熟地黄补益肾精、填髓益智;当归、红花、醋三棱补血活血，破瘀生新，调经止痛，寓意补中有泄、泄中有补;路路通活络通经、利水;川牛膝补肝肾、活血通经、引血下行;皂角刺行气理气，消肿排毒，与川牛膝合用可活血化瘀，下少腹瘀血;覆盆子益肾、固精、缩尿，与熟地黄何用，固肾益精功效更强;紫石英镇心定惊、益血暖宫;桂枝温通经脉、助阳化气。石斛、太子参滋肾阴清热，避免温补太过滋生邪热。诸药合用，共奏温补肾阳、活血化瘀之功。在临床应用上，根据患者症状的轻重程度稍加减用药，加强治疗成效。现代药理学[12-13]也证实，当归、路路通能够降低PCOS高胰岛素、高雄激素水平，改善卵巢循环，促进卵泡的发育及排卵。同时，紫石英、菟丝子等补肾类中药有类雌激素样作用，能够改善宫颈黏液的分泌，利于精子通过;能够适时调整雌、孕激素水平，提高子宫内膜容受性;也能改善黄体功能，利于受孕[14]。活血化瘀的中药可提高卵巢排卵的功能，还可促进血液循环，使补肾药可直达卵巢病变所处，能使卵巢包膜变薄，使增大的卵巢恢复正常而利于卵子的排出，使卵巢恢复排卵功能[15]。研究结果显示，观察组的性激素水平及肾虚血瘀证积分、流产率、不良反应发生率明显低于对照组，排卵率、妊娠率及治疗总有效率显著高于对照组，疗效显著。
综上，补肾活血方联合西药治疗肾虚血瘀型PCOS不孕患者，通过整体脏腑调节方式，更有效改善内分泌紊乱，并提高排卵率、妊娠率，减少不良反应，值得临床推广应用。
参考文献
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[15]武忠长，韩波.中药治疗多囊卵巢综合征患者血清性激素的变化[J].临床和实验医学杂志，2012，11（4）：303-304.
【关键词】 多囊卵巢综合征;不孕;肾虚血瘀;补肾活血方;枸橼酸氯米芬
多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）是一种以高雄激素血症、排卵障碍以及多囊卵巢为特征的病变。1935年Stein和Leventhal首次报道，故又称Stein-Leventhal综合症，主要临床表现为月经稀发、不孕、多毛和/或痤疮[1]。目前，PCOS发病率约为育龄期女性的5%～10%左右，占不排卵性不孕症的50%～70%[2]。当前临床上多囊卵巢综合征的治疗主要还是以西药为主，其中枸橼酸氯米芬能有效改善多囊卵巢综合征患者的排卵情况和妊娠情况[3]，但由于其存在一定的副作用和过度刺激导致排卵障碍等情况，整体疗效相对有局限性。近年来较多的临床研究显示，中医药在多囊卵巢综合症不孕症的治疗上具有整体调节的优势，疗效显著。本研究采取多囊卵巢综合征不孕患者102例，分组观察西药基础上加上补肾活血方的治疗效果，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2018年10月至2020年2月我院妇科门诊就诊的PCOS不孕患者204例作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组与观察组各102例，对照组年龄 22～38岁，平均年龄（25.65±3.65）岁，病程1～5年，平均病程（2.59±0.81）年;观察组年龄22～37岁，平均年龄（26.28±3.14）岁，病程1～4年，平均病程（2.47±0.96）年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 诊断标准 PCOS诊断标准：2003年，由欧洲人类生殖与胚胎学协会与美国生殖医学协会在鹿特丹制定的PCOS国际诊断标准，在排除其他引起高雄激素血症后，符合以下3项中的任何2项，即可确诊为PCOS：①稀发排卵和/或无排卵;②高雄激素血症的临床表现和/或生化改变;③卵巢多囊改变：超声提示卵巢体积≥10mL（卵巢体积=0.5×长×宽×厚），和/或同一个切面上直径2～9mm的卵泡数≥12个[4]。不孕的诊断标准：参照《中医妇科学》[5]夫妻性生活正常，结婚1年未避孕不能正常受孕。肾虚血瘀证诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则》[6]拟定。主证：月经不调（月经后期、闭经或先后无定期），经量或多或少，痛经，经色暗、夹血块，腰膝酸软;次证：头晕耳鸣，精神疲惫，小便清长，舌淡，边有瘀斑，脉沉细涩。诊断条件：具备主证加2项次证，同时参照舌脉。
1.3 纳入及排除标准 纳入标准：①符合PCOS不孕症诊断者;②符合中医肾虚血瘀证诊断者;③年龄20～40岁;④不孕病史≥1年者;⑤丈夫精液检查正常;⑥近3个月内未用相关药物治疗者;⑦取得患者知情，签署知情协议。排除标准：①排除垂体疾病者或有急性或慢性的其他疾病者;②排除有其他因素引起的高雄激素血症、肾上腺性疾病或肿瘤者;③所有的甲状腺疾病、高催乳素血症、肝肾功能不全、精神病等疾病者;④伴生殖器官器质性病变或生殖系统手术史者;⑤治疗期间不配合检查用药者。
1.4 治疗方法 对照组：从月经第5天口服枸橼酸氯米芬片（上海衡山药业有限公司，国药准字H31021107），50mg/次，1次/d，连服5日，进行促排卵治疗，从月经的第12天开始采取隔日1次超声监测排卵，并指导性生活，对本月未受孕者继续下个月的治疗，持续治疗3个月经周期。观察组：对照组的基础上联合补肾活血中药方口服，方药组成：熟地黄10g，川牛膝10g，覆盆子10g，路路通15g，石斛10g，淫羊藿20g，鹿角霜15g，太子参30g，菟丝子30g，蛇床子10g，桂枝6g，醋三棱9g，紫石英15g，皂角刺10g，当归20g，仙茅10g，红花10g。經期停药，日1剂，常规水煎煮2次，早晚温服，疗程为3个月。
1.5 观察指标 ①性激素水平：治疗前后采用化学发光法（试剂由德国罗氏公司生产）检测卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、睾酮（T）水平，月经规律者于月经第2～3天检测，月经稀发或闭经者肌注黄体酮撤退性出血后第2天检测;②肾虚血瘀证候积分：分别于治疗前后根据《中药新药临床研究指导原则》标准对月经不调、少腹疼痛、腰膝酸软、小便清长情况评分，将每项证候按照严重程度计0～10分，得分越高则症状越严重，以此计算患者总证候评分;③排卵判断标准：停药第3天利用B超监测患者的卵泡数量、大小等情况，卵泡直径≥18mm 则为优势卵泡，B超提示优势卵泡消失或卵泡消失缩小（平均卵泡直径减少5mm以上），内部回声增强，子宫直肠陷窝出现液性暗区，则判定患者排卵正常，计算排卵率;④妊娠标准：排卵后14d查血绒毛膜促性腺素（HCG）水平，若血清HCG≥10mIu/mL，则提示正常妊娠，计算妊娠率;⑤临床疗效;⑥不良反应发生率：不良反应包括恶心呕吐、腹痛、乳房胀痛、卵巢增大、皮肤红疹。 1.6 疗效判定 根据疗效判定标准[7]。显效：症状明显改善，治疗期间受孕者;有效：症状有改善，排卵功能正常，未受孕;无效：症状未改善，卵泡发育不好或无排卵，未受孕。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。
1.7 统计学方法 数据均由excel软件录入、复核数据后进行逻辑检查，运用SPSS25.0统计学软件进行统计学处理。计量资料用（x±s）表示，采用t检验;计数资料以[例（%）]表示，数据比较采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗前后性激素水平的变化 治疗前两组FSH、LH、T水平相比，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗结束后，两组LH、T水平均有下降（P<0.05），且观察组LH、T水平均明显低于对照组，其差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 两组治疗前后肾虚血瘀证症状积分比较 治疗后两组肾虚血瘀证症状积分均有降低（P<0.05），观察组降低更明显（P<0.05）。见表2。
2.3 两组排卵率、妊娠率及自然流产率比较 治疗3个周期后，观察组的排卵率、妊娠率明显高于对照组（P<0.05），自然流产率低于对照组（P<0.05），差异具有统计学意义。见表3。
2.4 兩组临床疗效比较 治疗后观察组的总有效率为93.14%高于对照组的69.41%， 差异有统计学意义（P<0.05）。
2.5 两组治疗期间不良反应发生情况比较 观察组在治疗期间不良反应发生率明显低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表5。
3 讨论
多囊卵巢综合征是育龄期女性中常见的内分泌紊乱性疾病，是导致不孕的重要原因之一，其发病机制尚不清晰，研究提示可能与下丘脑-垂体-卵巢轴调节功能紊乱、胰岛素抵抗、肾上腺分泌功能异常有关[8]。目前，现代医学针对PCOS不孕患者的治疗主要以促排卵，改善内分泌紊乱，调节生活方式等方式为主。氯米芬是临床上治疗此病的主要药物之一，具有较强的抗雌激素作用和较弱的雌激素活性，主要通过竞争性抑制下丘脑雌激素受体、雌激内源性 GnRH 分泌，促进脑垂体分泌 FSH、LH，引起卵泡发育、成熟并排卵[9]。其作用机制可能与下丘脑–垂体–卵巢轴的功能降低胰岛素抵抗有关，并可能在卵巢水平改善颗粒细胞功能、抑制卵巢 T 的合成释放，降低雄激素水平而恢复排卵，最终达到月经来潮、妊娠的目的[10]。本研究对照组使用枸橼酸氯米芬片治疗后，性激素水平、临床症状及排卵率、妊娠率有一定改善，但也存在一定的副作用，整体疗效一般[11]。
中医学无针对PCOS的专门记载，根据症状类似将其归属于“月经后期”“闭经”“不孕”“癥瘕”“月经过少”等范畴，肾藏精，主生殖，乃先天之本，肾之功能失常，未能摄精成孕，是PCOS不孕症的主要根源，肾虚血瘀是其常见证型。《医学正传》谓：“月经全借肾水施化，肾水既乏，则经血是以干涸。”说明肾与女性月经有着密切的关联。肾精先天禀受于父母，后天受水谷精微滋养，主导着月经的产生、调节及生殖功能。育龄期女性肾精亏虚，胞络失养，天癸竭，地道不通则无法孕育胎儿;肾阳不足，气血运行无力，脉道滞涩，久而成瘀，引起月经失调，胞宫瘀血内阻，难以受孕。而且现代女性的生活压力大，生活习惯不规律均可影响肾之生理，熬夜易损伤肾阴、肾精，嗜食甜辣冰食物易损伤肾阳脾阳，阳虚不足，气血运行无力，脉道滞涩，滋生血瘀之邪。因此，治疗上以补肾活血为主。
本研究观察组采用中西医结合的方法，在枸橼酸氯米芬治疗基础上加用补肾活血中药方，方中应用大量入肾经，益肾温阳的药物，如鹿角霜、仙茅、淫羊藿、蛇床子温肾壮阳，益精血，强筋骨，从根本上解决肾虚不能受孕问题;菟丝子、熟地黄补益肾精、填髓益智;当归、红花、醋三棱补血活血，破瘀生新，调经止痛，寓意补中有泄、泄中有补;路路通活络通经、利水;川牛膝补肝肾、活血通经、引血下行;皂角刺行气理气，消肿排毒，与川牛膝合用可活血化瘀，下少腹瘀血;覆盆子益肾、固精、缩尿，与熟地黄何用，固肾益精功效更强;紫石英镇心定惊、益血暖宫;桂枝温通经脉、助阳化气。石斛、太子参滋肾阴清热，避免温补太过滋生邪热。诸药合用，共奏温补肾阳、活血化瘀之功。在临床应用上，根据患者症状的轻重程度稍加减用药，加强治疗成效。现代药理学[12-13]也证实，当归、路路通能够降低PCOS高胰岛素、高雄激素水平，改善卵巢循环，促进卵泡的发育及排卵。同时，紫石英、菟丝子等补肾类中药有类雌激素样作用，能够改善宫颈黏液的分泌，利于精子通过;能够适时调整雌、孕激素水平，提高子宫内膜容受性;也能改善黄体功能，利于受孕[14]。活血化瘀的中药可提高卵巢排卵的功能，还可促进血液循环，使补肾药可直达卵巢病变所处，能使卵巢包膜变薄，使增大的卵巢恢复正常而利于卵子的排出，使卵巢恢复排卵功能[15]。研究结果显示，观察组的性激素水平及肾虚血瘀证积分、流产率、不良反应发生率明显低于对照组，排卵率、妊娠率及治疗总有效率显著高于对照组，疗效显著。
综上，补肾活血方联合西药治疗肾虚血瘀型PCOS不孕患者，通过整体脏腑调节方式，更有效改善内分泌紊乱，并提高排卵率、妊娠率，减少不良反应，值得临床推广应用。
参考文献
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