目的探讨二甲双胍(Met)对高脂诱导胰岛素抵抗(IR)大鼠空间认知、学习记忆及脑能量代谢的影响。方法采用高脂饮食喂养法制备IR大鼠模型,将60只SPF级雄性Wistar大鼠随机分为对照组、模型组、Met低剂量组和Met高剂量组(n=15)。除对照组给予普通饲料外,其余3组均给予高脂饲料12 w。在IR诱导成功后,仅Met低、高剂量组分别给予100 mg·kg-1·d-1和200 mg·kg-1·d-1Met连续灌胃4 w,其余两组均给予同等体积的蒸馏水。分析4组的外周胰岛素敏感性参数(体重、内脏脂肪、血浆总胆固醇、血糖、血浆胰岛素和HOMA指数);采用Morris水迷宫实验检测空间认知功能;Y型电迷宫法检测学习和记忆行为;检测试剂盒检测脑组织中乳酸水平及Na+-K+-ATPase活性。结果相比对照组,模型组的血浆总胆固醇、胰岛素、HOMA指数及脑部乳酸升高,登台潜伏期延长,学习次数增多,站台所在象限停留时间、记忆次数及脑部Na+-K+-ATPase活性减少(P<0.05);Met处理可改善高脂饮食诱导IR引起的以上异常指标,且高剂量Met的效果强于低剂量,除Met高剂量组的血浆胰岛素和HOMA指数外,其余仍与对照组有差异(P<0.05)。结论高脂饮食导致IR可影响空间认知、学习记忆功能及脑能量代谢,Met可改善以上功能,对IR具有保护作用。