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摘要：尿激酶型纤溶酶原激活物受体是纤溶酶元激活系统的重要组成部分，纤溶酶是丝氨酸蛋白酶的一种，可有效降解大多数细胞外蛋白，同时可对多种信号转导途径进行协调。纤溶酶在血清中大量存在，参与细胞膜蛋白构成、前胶原酶活化等过程，对细胞的增殖、生长等具有重要作用。自上世纪中期，学界对人尿激酶型纤溶酶原激活物受体与肿瘤的关系进行了深入的研究，取得了较大的成就，笔者对前人的观点进行小结，进一步分析人尿激酶型纤溶酶原激活物受体在肿瘤中的作用，以期为肿瘤的治疗及预后尽绵薄之力。
关键词：尿激酶；纤溶酶原激活物受体；肿瘤；研究进展
近年来，恶性肿瘤的发病率及致死率显著增高，对大众的健康产生严重的威胁。肿瘤的转移及侵袭机制复杂，是多步骤、多环节的过程，基质蛋白酶水解作为肿瘤转移及浸润的关键因素，受到学界的普遍关注。纤溶酶的激活需尿激酶型纤溶酶原激活物及组织纤溶酶原激活物的催化。方娜[1]等学者认为人尿激酶型纤溶酶原激活物受体在细胞的增殖、粘附及趋化过程中具有重要作用，尤其是在多种肿瘤细胞的转移及浸润中发挥作用，可称为肿瘤转移及判断预后的重要标志。肿瘤细胞水解外基质是肿瘤浸润的重要步骤，需要一系列蛋白酶的参与，因此尿激酶型纤溶酶原激活物系统成为研究肿瘤转移和侵袭的热点。本文对人尿激酶型纤溶酶原激活物受体与肿瘤的关系进行综述。
1. 尿激酶型纤溶酶原激活物受体的结构和功能
尿激酶受体（uPAR）是糖化蛋白的一种，一般通过糖化磷脂酰肌醇锚与细胞膜相连。尿激酶受体最早从人类白血病细胞株中纯化而来，此后，研究发现该物质存在于多种肿瘤细胞膜及正常细胞膜上。Jerome Ritz[2]等学者在研究中指出，1个完整的尿激酶受体结构包含3个同源结构域，分别为D1、D2、D3，其中D1结构域含有可与尿激酶受体结合的抗原决定簇，D2与D3结构域可与玻连蛋白相结合。这些亲和力较高的结合需完整的尿激酶受体的参与，但因体外尿激酶受体在糜蛋白酶的作用下可产生裂解产物，代替尿激酶受体与uPA的结合，因此，裂解产物可对尿激酶受体的诱导细胞产生趋化。Robert A Lefkowitz[3]等认为纤溶酶、尿激酶及糜蛋白酶均可从铰链区裂解尿激酶受体，并产生带有趋化性尿激酶受体片段。采用抗尿激酶受体的单克隆抗体可准确检测出正常人血浆中仅存在完整的尿激酶受体，含量约为1.5ug/ml，在正常人尿液中可同时检测出完整的尿激酶受体及其裂解片段。
尿激酶受体在病理、生理过程中的重要性得到广泛的认识，罗勇[4]等认为尿激酶的主要功能在于：在纤溶酶原激活作用中，uPAR在于uPA结合后可形成激活纤溶酶原，在此过程中，纤溶酶原激活无抑制因子被阻断。Rong Wan[5]等认为，在蛋白水解中，尿激酶受体与无活性的酶原形式结合可造成细胞表面蛋白水解反应明显扩增，同时伴有细胞表面其他位点与纤溶酶原相结合，在纤溶酶的催化作用下，无活性的酶原形式迅速向活性尿激酶型纤溶酶原激活物转变，在极大程度上加速了纤溶酶的形成。Kyungmi Bae[6]等学者认为，在细胞黏附过程中，因尿激酶受体可与细胞骨架中的整合素结合，对纤维蛋白原与抑制细胞的结合产生抑制，从而对细胞黏附基质的特异性进行改变。Aamir Ahmad[7]等学者在研究中认为，在细胞趋化作用下，白细胞、纤维母细胞、巨噬细胞、肿瘤细胞等细胞的趋化均由尿激酶型纤溶酶原激活物与尿激酶受体结合后诱导的，因尿激酶受体存在于细胞膜上，需要跨膜的连接器对信号进行传递，但连接器的属性尚不明确。尿激酶型纤溶酶原激活物与尿激酶受体结合将决定趋化性的表位暴露出，该表位可介导连接器的信号传导，所以，尿激酶型纤溶酶原激活物与尿激酶受体的结合在一定意义上转变为产生细胞表面趋化因子的过程。
2. uPAR与肿瘤的相关性
大量文献对肿瘤与尿激酶受体的关系进行了报道，结果认为，大多数肿瘤细胞中存在尿激酶受体的转录产物及其相关蛋白质。Johannes Kornhuber[8]等认为，体外培养的乳腺癌细胞及骨髓瘤细胞中含有uPAR基因，细胞培养显示肿瘤细胞的转移性与尿激酶受体的含量呈正比关系，如在培养细胞中加入其反义链，肿瘤细胞的黏附性则急剧下降，对培养的肿瘤细胞的转移具有明显的抑制作用。该研究证实肿瘤的浸润及转移与尿激酶的表达密切相关。Anshu Bandhlish[9]等在研究中指出，uPAR基因转染细胞后，细胞的穿透能力及侵袭能力增强了四倍以上，说明其与肿瘤细胞的转移具有重要关系。王合兵[10]等对前人的研究成果进行综述，认为乳腺癌组织中的尿激酶及尿激酶受体含量显著高于乳腺良性肿瘤组织；颈部鳞状细胞癌中尿激酶及其受体的含量与周围正常组织相比显著升高；皮肤基膜细胞癌中尿激酶及其受体含量显著高于恶性黑色素瘤；这些结果均说明尿激酶的活性与肿瘤的性质相关。
3. uPAR与恶性肿瘤转移的关系
恶性肿瘤与良性肿瘤的不同主要表现在细胞的转移及侵袭上，恶性肿瘤的转移过程复杂，新生血管的形成是其转移的关键步骤，也是必经的过程。在病理情况下，尿激酶及尿激酶受体在各类恶性肿瘤中广泛存在。在肿瘤转移过程中，因瘤细胞需要较强的迁移作用方能与原发病灶脱离，并穿出基底膜，进入血液循环后再穿过微血管基底膜，形成换衣病灶。Kevin Nul[11]l等认为，在肿瘤迁移过程中，肿瘤细胞需依靠介导信号进行系统的转导，在肿瘤浸润的前缘与ECM粘附，使肌动蛋白收缩产生动力，促进细胞向前移动，此时，细胞尾端需借助uPAR系统参与ECM的讲解，以利于肿瘤细胞向其他部位迁移。Chu Won Nho[12]等经试验观察证实，uPAR的表达及其活性与恶性肿瘤的转移密切相关，但其影响规律尚不明确，有待进一步研究。Katherine J[13]等在研究中指出，采用免疫组化、PCR技术等可证明，尿激酶受体在瘤细胞膜上呈不均匀分布，多集中在在肿瘤浸润的前方，uPAR的表达与肿瘤转移、浸润剁成正相关。Jiang Yu[14]等认为，前列腺癌、胃癌、膀胱癌等恶性肿瘤的病例类型分期、瘤体大小病理特征与uPAR及uPA的表达呈正相关。但是一些研究却有不同的结论，Rajesh Sookhlall[15]认为uPAR的过度表达无法促进肿瘤细胞的侵袭和转移，其过度表达产生大量活性产物，降解ECM，是肿瘤细胞失去生存的环境基础，从而引起肿瘤组织自身降解，不会导致肿瘤出现转移。邢树山[16]等则通过切除大鼠肝组织后，对残留组织中uPAR的活性进行研究发现，其活性增加迅速，推测uPAR可能是肝再生的关键因素，细胞外基质的重构及有丝分裂信号通路的激活均与uPAR活性的增强密切相关。 4.uPA及uPAR在肿瘤治疗的作用
随着学界对尿激酶及尿激酶受体在肿瘤血管形成及转移的认识越来越深入，很多制药公司相继开发与尿激酶及其受体活性相关的药物对肿瘤进行治疗。杨超文[17]等利用竞争性结合抑制的原理，人工合成uPAR分子，对uPA及uPAR分子的结合产生竞争抑制，从而对uPA的活性产生阻断。王靖雯[18]等采用DNA重组技术获取可溶性尿激酶受体的配基，以阻断uPA及uPAR分子的结合。杨晶[19]等对uPA、uPAR及尿激酶型纤溶酶原激活物与消化系统肿瘤侵袭及转移的关系进行总是，得出uPA、uPAR与食管癌、胃癌、结肠癌等恶性肿瘤的侵袭与转移密切相关，因此，可运用这一关系对食管癌、胃癌、结肠癌等恶性肿瘤进行治疗。早在上世纪末，美国医药公司就开始研制尿激酶受体抑制剂，发现尿激酶表皮样生长激素段蛋白多肽可有效抑制尿激酶与其受体的结合，通过体外培养可对新生血管的形成产生抑制，动物实验可抑制纤维细胞生长因子诱发的新生血管，并抑制恶性黑色素瘤的转移和发展。冯艳梅[20]等认为uPAR在肿瘤间质细胞或肿瘤细胞中呈高表达的状态，以uPAR作为靶点治疗可对抗肿瘤细胞的微环境和肿瘤细胞，是有效的治疗策略。尽管目前单克隆抗体、抗uPAR的干扰、uPAR抑制剂等尚未进行广泛的临床试验，但uPAR涉及的信号途径可提供多种靶点，待其进一步研究可研发新一代抑制剂，对恶性肿瘤的侵袭及转移进行抑制。
5.小结
尿激酶型纤溶酶原激活物受体在肿瘤转移及发展中具有重要的作用，不同的肿瘤细胞及试验方法可能造成结果的不同，但是均表明其与肿瘤的发生、发展具有重要关系。众多研究表明，对血浆、尿液中尿激酶型纤溶酶原激活物受体及其裂解片段含量的测定，对恶性肿瘤的评价及预后具有重要意义。尿液取材具有无创性，且方法简单、易保存，因此，以尿液中激酶型纤溶酶原激活物受体及其裂解片段含量作为肿瘤标志物具有实际意义。对尿激酶及其受体表达或结合的切断可有效组织肿瘤细胞的转移，因此，抑制尿激酶型纤溶酶系统是治疗恶性肿瘤的重要途径。随着医学技术的不断发展，尿激酶及尿激酶受体的测定将会成为诊断、治疗恶性肿瘤的重要手段，具有巨大的应用价值。
参考文献：
[1]方娜，丁克云，范钰.小干扰RNA下调畸胎瘤衍生生长因子-1基因表达对黑色瘤细胞黏附、侵袭和尿激酶纤溶酶原激活物的影响[J].中华实验外科杂志，2014，31（06）：1309-1311.
[2]Jerome Ritz，Edwin P Alyea，Vladimir Brusic，et al.Novel myeloma-associated antigens revealed in the context of syngeneic hematopoietic stem cell transplantation[J].Blood，2012，119（13）：3142-3150.
[3]Robert A Lefkowitz，Mary Louise Keohan，David R D'Adamo，et al.Activity of Sorafenib against desmoid tumor/deep fibromatosis[J].Clinical cancer research：an official journal of the American Association for Cancer Research，2011，17（12）：4082-4090.
[4]罗勇，姜永光，崔新浩，等.缺氧诱导因子1α诱导人前列腺肿瘤干细胞发生上皮细胞间质转化的实验观察[J].中华医学杂志，2013，93（04）：256-260.
[5]Rong Wan，Yuehuan Zheng，Shree Ram Sing，er al.Hypoxia， stem cells and bone tumor[J]. Cancer letters，2011，313（2）：129-136.
[6]Kyungmi Bae，Dietmar W .SiemannImpact of hypoxia on the metastatic potential of human prostate cancer cells[J]. International journal of radiation oncology， biology， physics，2011，81（2）：421-528.
[7]Aamir Ahmad，Dejuan Kong，Shadan Ali，et al.Hypoxia induced aggressiveness of prostate cancer cells is linked with deregulated expression of VEGF， IL-6 and miRNAs that are attenuated by CDF[J]. PloS one，2012，7（8）：e43726.
[8]Johannes Kornhuber，Gerhard A Wiesbeck，Stefan Bleich，et al.Association of nerve growth factor and vascular endothelial growth factor A with psychometric measurements of opiate dependence：results of a pilot study in patients participating in a structured diamorphine maintenance program[J].European addiction research，2012，18（05）：213-219. [9]Anshu Bandhlish，Ashwani Malhotra，Praveen N Chander，et al.Adverse host factors exacerbate occult HIV-associated nephropathy[J]. The American journal of pathology，2011，179（4）：1681-1692.
[10]王合兵，肖坚，陈文新，等.尿激酶受体与肿瘤转移的关系研究进展[J].中华临床医师杂志（电子版），2014（13）：2536-2539.
[11]Kevin Null，William Wolte，Mark A Suckow，et al.Methylseleninic acid downregulates hypoxia-inducible factor-1α in invasive prostate cancer[J].International journal of cancer.Journal international du cancer，2012，130（6）：1430-1439.
[12]Chu Won Nho，Dae Young Kwon，Young-Hee Kang，et al.Maslinic acid inhibits the metastatic capacity of DU145 human prostate cancer cells： possible mediation via hypoxia-inducible factor-1α signalling[J].The British journal of nutrition，2013，109（2）：210-222.
[13]Katherine J，Jan Pilch，Zhou Wang，et al.Digoxin inhibits blood vessel density and HIF-1a expression in castration-resistant C4-2 xenograft prostate tumors[J].Clinical and translational science，2012，5（1）：39-42.
[14]Jiang Yu，Chunyin Yan，Jianquan Hou，et al.Effect of small interfering RNA targeting hypoxia-inducible factor-1α on radiosensitivity of PC3 cell line[J]. Urology，2012，79（3）：17-24.
[15]Rajesh Sookhlall，Wilma J Teubel，Corrina M A de Ridder，et al.Activation of c-MET induces a stem-like phenotype in human prostate cancer[J].PloS one，2011，6（11）e26753.
[16]邢树山，刘文庆，胡万宁，等.uPA和VEGF与儿童造釉细胞颅咽管瘤复发的相关性研究[J].中华神经外科杂志，2013，29（06）：561-564.
[17]杨超文，肖治宇，褚中华，等.胰蛋白酶抑制剂对人肝癌细胞SK-HEP-1迁移和侵袭的影响[J].中华实验外科杂志，2011，28（11）：1881-1883.
[18]王靖雯，刘涛，王伟，等.uPA、VEGF和微血管密度在卵巢恶性生殖细胞肿瘤中表达及其临床意义研究[J].中华实用诊断与治疗杂志，2011，25（06）：548-551.
[19]杨晶，苏琦.uPA/uPAR/PAI与消化系统肿瘤[J].国际病理学与临床杂志，2010，30 （05）：397-401.
[20]冯海燕，廖前进，苏琦.uPAR与肿瘤的研究新进展[J].国际病理科学与临床杂志，2011，31（01）：49-53.
关键词：尿激酶；纤溶酶原激活物受体；肿瘤；研究进展
近年来，恶性肿瘤的发病率及致死率显著增高，对大众的健康产生严重的威胁。肿瘤的转移及侵袭机制复杂，是多步骤、多环节的过程，基质蛋白酶水解作为肿瘤转移及浸润的关键因素，受到学界的普遍关注。纤溶酶的激活需尿激酶型纤溶酶原激活物及组织纤溶酶原激活物的催化。方娜[1]等学者认为人尿激酶型纤溶酶原激活物受体在细胞的增殖、粘附及趋化过程中具有重要作用，尤其是在多种肿瘤细胞的转移及浸润中发挥作用，可称为肿瘤转移及判断预后的重要标志。肿瘤细胞水解外基质是肿瘤浸润的重要步骤，需要一系列蛋白酶的参与，因此尿激酶型纤溶酶原激活物系统成为研究肿瘤转移和侵袭的热点。本文对人尿激酶型纤溶酶原激活物受体与肿瘤的关系进行综述。
1. 尿激酶型纤溶酶原激活物受体的结构和功能
尿激酶受体（uPAR）是糖化蛋白的一种，一般通过糖化磷脂酰肌醇锚与细胞膜相连。尿激酶受体最早从人类白血病细胞株中纯化而来，此后，研究发现该物质存在于多种肿瘤细胞膜及正常细胞膜上。Jerome Ritz[2]等学者在研究中指出，1个完整的尿激酶受体结构包含3个同源结构域，分别为D1、D2、D3，其中D1结构域含有可与尿激酶受体结合的抗原决定簇，D2与D3结构域可与玻连蛋白相结合。这些亲和力较高的结合需完整的尿激酶受体的参与，但因体外尿激酶受体在糜蛋白酶的作用下可产生裂解产物，代替尿激酶受体与uPA的结合，因此，裂解产物可对尿激酶受体的诱导细胞产生趋化。Robert A Lefkowitz[3]等认为纤溶酶、尿激酶及糜蛋白酶均可从铰链区裂解尿激酶受体，并产生带有趋化性尿激酶受体片段。采用抗尿激酶受体的单克隆抗体可准确检测出正常人血浆中仅存在完整的尿激酶受体，含量约为1.5ug/ml，在正常人尿液中可同时检测出完整的尿激酶受体及其裂解片段。
尿激酶受体在病理、生理过程中的重要性得到广泛的认识，罗勇[4]等认为尿激酶的主要功能在于：在纤溶酶原激活作用中，uPAR在于uPA结合后可形成激活纤溶酶原，在此过程中，纤溶酶原激活无抑制因子被阻断。Rong Wan[5]等认为，在蛋白水解中，尿激酶受体与无活性的酶原形式结合可造成细胞表面蛋白水解反应明显扩增，同时伴有细胞表面其他位点与纤溶酶原相结合，在纤溶酶的催化作用下，无活性的酶原形式迅速向活性尿激酶型纤溶酶原激活物转变，在极大程度上加速了纤溶酶的形成。Kyungmi Bae[6]等学者认为，在细胞黏附过程中，因尿激酶受体可与细胞骨架中的整合素结合，对纤维蛋白原与抑制细胞的结合产生抑制，从而对细胞黏附基质的特异性进行改变。Aamir Ahmad[7]等学者在研究中认为，在细胞趋化作用下，白细胞、纤维母细胞、巨噬细胞、肿瘤细胞等细胞的趋化均由尿激酶型纤溶酶原激活物与尿激酶受体结合后诱导的，因尿激酶受体存在于细胞膜上，需要跨膜的连接器对信号进行传递，但连接器的属性尚不明确。尿激酶型纤溶酶原激活物与尿激酶受体结合将决定趋化性的表位暴露出，该表位可介导连接器的信号传导，所以，尿激酶型纤溶酶原激活物与尿激酶受体的结合在一定意义上转变为产生细胞表面趋化因子的过程。
2. uPAR与肿瘤的相关性
大量文献对肿瘤与尿激酶受体的关系进行了报道，结果认为，大多数肿瘤细胞中存在尿激酶受体的转录产物及其相关蛋白质。Johannes Kornhuber[8]等认为，体外培养的乳腺癌细胞及骨髓瘤细胞中含有uPAR基因，细胞培养显示肿瘤细胞的转移性与尿激酶受体的含量呈正比关系，如在培养细胞中加入其反义链，肿瘤细胞的黏附性则急剧下降，对培养的肿瘤细胞的转移具有明显的抑制作用。该研究证实肿瘤的浸润及转移与尿激酶的表达密切相关。Anshu Bandhlish[9]等在研究中指出，uPAR基因转染细胞后，细胞的穿透能力及侵袭能力增强了四倍以上，说明其与肿瘤细胞的转移具有重要关系。王合兵[10]等对前人的研究成果进行综述，认为乳腺癌组织中的尿激酶及尿激酶受体含量显著高于乳腺良性肿瘤组织；颈部鳞状细胞癌中尿激酶及其受体的含量与周围正常组织相比显著升高；皮肤基膜细胞癌中尿激酶及其受体含量显著高于恶性黑色素瘤；这些结果均说明尿激酶的活性与肿瘤的性质相关。
3. uPAR与恶性肿瘤转移的关系
恶性肿瘤与良性肿瘤的不同主要表现在细胞的转移及侵袭上，恶性肿瘤的转移过程复杂，新生血管的形成是其转移的关键步骤，也是必经的过程。在病理情况下，尿激酶及尿激酶受体在各类恶性肿瘤中广泛存在。在肿瘤转移过程中，因瘤细胞需要较强的迁移作用方能与原发病灶脱离，并穿出基底膜，进入血液循环后再穿过微血管基底膜，形成换衣病灶。Kevin Nul[11]l等认为，在肿瘤迁移过程中，肿瘤细胞需依靠介导信号进行系统的转导，在肿瘤浸润的前缘与ECM粘附，使肌动蛋白收缩产生动力，促进细胞向前移动，此时，细胞尾端需借助uPAR系统参与ECM的讲解，以利于肿瘤细胞向其他部位迁移。Chu Won Nho[12]等经试验观察证实，uPAR的表达及其活性与恶性肿瘤的转移密切相关，但其影响规律尚不明确，有待进一步研究。Katherine J[13]等在研究中指出，采用免疫组化、PCR技术等可证明，尿激酶受体在瘤细胞膜上呈不均匀分布，多集中在在肿瘤浸润的前方，uPAR的表达与肿瘤转移、浸润剁成正相关。Jiang Yu[14]等认为，前列腺癌、胃癌、膀胱癌等恶性肿瘤的病例类型分期、瘤体大小病理特征与uPAR及uPA的表达呈正相关。但是一些研究却有不同的结论，Rajesh Sookhlall[15]认为uPAR的过度表达无法促进肿瘤细胞的侵袭和转移，其过度表达产生大量活性产物，降解ECM，是肿瘤细胞失去生存的环境基础，从而引起肿瘤组织自身降解，不会导致肿瘤出现转移。邢树山[16]等则通过切除大鼠肝组织后，对残留组织中uPAR的活性进行研究发现，其活性增加迅速，推测uPAR可能是肝再生的关键因素，细胞外基质的重构及有丝分裂信号通路的激活均与uPAR活性的增强密切相关。 4.uPA及uPAR在肿瘤治疗的作用
随着学界对尿激酶及尿激酶受体在肿瘤血管形成及转移的认识越来越深入，很多制药公司相继开发与尿激酶及其受体活性相关的药物对肿瘤进行治疗。杨超文[17]等利用竞争性结合抑制的原理，人工合成uPAR分子，对uPA及uPAR分子的结合产生竞争抑制，从而对uPA的活性产生阻断。王靖雯[18]等采用DNA重组技术获取可溶性尿激酶受体的配基，以阻断uPA及uPAR分子的结合。杨晶[19]等对uPA、uPAR及尿激酶型纤溶酶原激活物与消化系统肿瘤侵袭及转移的关系进行总是，得出uPA、uPAR与食管癌、胃癌、结肠癌等恶性肿瘤的侵袭与转移密切相关，因此，可运用这一关系对食管癌、胃癌、结肠癌等恶性肿瘤进行治疗。早在上世纪末，美国医药公司就开始研制尿激酶受体抑制剂，发现尿激酶表皮样生长激素段蛋白多肽可有效抑制尿激酶与其受体的结合，通过体外培养可对新生血管的形成产生抑制，动物实验可抑制纤维细胞生长因子诱发的新生血管，并抑制恶性黑色素瘤的转移和发展。冯艳梅[20]等认为uPAR在肿瘤间质细胞或肿瘤细胞中呈高表达的状态，以uPAR作为靶点治疗可对抗肿瘤细胞的微环境和肿瘤细胞，是有效的治疗策略。尽管目前单克隆抗体、抗uPAR的干扰、uPAR抑制剂等尚未进行广泛的临床试验，但uPAR涉及的信号途径可提供多种靶点，待其进一步研究可研发新一代抑制剂，对恶性肿瘤的侵袭及转移进行抑制。
5.小结
尿激酶型纤溶酶原激活物受体在肿瘤转移及发展中具有重要的作用，不同的肿瘤细胞及试验方法可能造成结果的不同，但是均表明其与肿瘤的发生、发展具有重要关系。众多研究表明，对血浆、尿液中尿激酶型纤溶酶原激活物受体及其裂解片段含量的测定，对恶性肿瘤的评价及预后具有重要意义。尿液取材具有无创性，且方法简单、易保存，因此，以尿液中激酶型纤溶酶原激活物受体及其裂解片段含量作为肿瘤标志物具有实际意义。对尿激酶及其受体表达或结合的切断可有效组织肿瘤细胞的转移，因此，抑制尿激酶型纤溶酶系统是治疗恶性肿瘤的重要途径。随着医学技术的不断发展，尿激酶及尿激酶受体的测定将会成为诊断、治疗恶性肿瘤的重要手段，具有巨大的应用价值。
参考文献：
[1]方娜，丁克云，范钰.小干扰RNA下调畸胎瘤衍生生长因子-1基因表达对黑色瘤细胞黏附、侵袭和尿激酶纤溶酶原激活物的影响[J].中华实验外科杂志，2014，31（06）：1309-1311.
[2]Jerome Ritz，Edwin P Alyea，Vladimir Brusic，et al.Novel myeloma-associated antigens revealed in the context of syngeneic hematopoietic stem cell transplantation[J].Blood，2012，119（13）：3142-3150.
[3]Robert A Lefkowitz，Mary Louise Keohan，David R D'Adamo，et al.Activity of Sorafenib against desmoid tumor/deep fibromatosis[J].Clinical cancer research：an official journal of the American Association for Cancer Research，2011，17（12）：4082-4090.
[4]罗勇，姜永光，崔新浩，等.缺氧诱导因子1α诱导人前列腺肿瘤干细胞发生上皮细胞间质转化的实验观察[J].中华医学杂志，2013，93（04）：256-260.
[5]Rong Wan，Yuehuan Zheng，Shree Ram Sing，er al.Hypoxia， stem cells and bone tumor[J]. Cancer letters，2011，313（2）：129-136.
[6]Kyungmi Bae，Dietmar W .SiemannImpact of hypoxia on the metastatic potential of human prostate cancer cells[J]. International journal of radiation oncology， biology， physics，2011，81（2）：421-528.
[7]Aamir Ahmad，Dejuan Kong，Shadan Ali，et al.Hypoxia induced aggressiveness of prostate cancer cells is linked with deregulated expression of VEGF， IL-6 and miRNAs that are attenuated by CDF[J]. PloS one，2012，7（8）：e43726.
[8]Johannes Kornhuber，Gerhard A Wiesbeck，Stefan Bleich，et al.Association of nerve growth factor and vascular endothelial growth factor A with psychometric measurements of opiate dependence：results of a pilot study in patients participating in a structured diamorphine maintenance program[J].European addiction research，2012，18（05）：213-219. [9]Anshu Bandhlish，Ashwani Malhotra，Praveen N Chander，et al.Adverse host factors exacerbate occult HIV-associated nephropathy[J]. The American journal of pathology，2011，179（4）：1681-1692.
[10]王合兵，肖坚，陈文新，等.尿激酶受体与肿瘤转移的关系研究进展[J].中华临床医师杂志（电子版），2014（13）：2536-2539.
[11]Kevin Null，William Wolte，Mark A Suckow，et al.Methylseleninic acid downregulates hypoxia-inducible factor-1α in invasive prostate cancer[J].International journal of cancer.Journal international du cancer，2012，130（6）：1430-1439.
[12]Chu Won Nho，Dae Young Kwon，Young-Hee Kang，et al.Maslinic acid inhibits the metastatic capacity of DU145 human prostate cancer cells： possible mediation via hypoxia-inducible factor-1α signalling[J].The British journal of nutrition，2013，109（2）：210-222.
[13]Katherine J，Jan Pilch，Zhou Wang，et al.Digoxin inhibits blood vessel density and HIF-1a expression in castration-resistant C4-2 xenograft prostate tumors[J].Clinical and translational science，2012，5（1）：39-42.
[14]Jiang Yu，Chunyin Yan，Jianquan Hou，et al.Effect of small interfering RNA targeting hypoxia-inducible factor-1α on radiosensitivity of PC3 cell line[J]. Urology，2012，79（3）：17-24.
[15]Rajesh Sookhlall，Wilma J Teubel，Corrina M A de Ridder，et al.Activation of c-MET induces a stem-like phenotype in human prostate cancer[J].PloS one，2011，6（11）e26753.
[16]邢树山，刘文庆，胡万宁，等.uPA和VEGF与儿童造釉细胞颅咽管瘤复发的相关性研究[J].中华神经外科杂志，2013，29（06）：561-564.
[17]杨超文，肖治宇，褚中华，等.胰蛋白酶抑制剂对人肝癌细胞SK-HEP-1迁移和侵袭的影响[J].中华实验外科杂志，2011，28（11）：1881-1883.
[18]王靖雯，刘涛，王伟，等.uPA、VEGF和微血管密度在卵巢恶性生殖细胞肿瘤中表达及其临床意义研究[J].中华实用诊断与治疗杂志，2011，25（06）：548-551.
[19]杨晶，苏琦.uPA/uPAR/PAI与消化系统肿瘤[J].国际病理学与临床杂志，2010，30 （05）：397-401.
[20]冯海燕，廖前进，苏琦.uPAR与肿瘤的研究新进展[J].国际病理科学与临床杂志，2011，31（01）：49-53.