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【摘 要】 心血管疾病（Cardial Vessel Disease，CVD）是慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）患者中最常见的并发症，且CVD又是CKD患者主要的死亡原因之一，而血管钙化是CVD发生的独立危险因素。现代医学一体化治疗CKD并CVD多从控制血压、血糖，调整血脂，纠正贫血、甲状旁腺功能紊乱、酸中毒及同型半胱氨酸血症等治疗入手，但针对CKD血管钙化尚无公认有效的治疗方案，而中医药的临床与实验研究已逐渐显现其独特优势，因此寻求有效的中西医结合治疗手段在防治CKD病人血管钙化研究中有很重要的现实意义。
【关键词】 慢性肾脏病；血管钙化；中西医
【中图分类号】R543.5 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2015）04-0043-03
有研究表明慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）患者心血管疾病（Cardial Vessel Disease，CVD）发生率高于同龄一般人群5～8倍，CKD并发CVD病死率高，终末期肾衰竭患者死于CVD比例占43.6%[1]。据报道透析患者存在明显的冠状动脉疾病40%～70%，提示CKD患者比一般人群更易发生血管钙化[2]。既往普遍认为血管钙化是单纯的由血浆钙磷过饱和被动沉积过程。近年研究发现CKD血管钙化的发生与骨代谢异常及多种因素参与调控密切相关，包括异位骨形成、钙磷代谢紊乱诱导血管固有细胞凋亡形成钙化核、血管钙化抑制物表达缺失、血管基质重塑[3]。CKD血管钙化发病机制研究的不断明确，为临床更好的防治血管钙化发生提供了依据。笔者现就CKD血管钙化的中西医研究进展作一综述。
1 CKD血管钙化的西医发病机制
血管钙化在CKD相关性心血管疾病的病理表现为内膜钙化和中膜钙化[4]。研究证明CKD的血管钙化被认为是独立于动脉粥样硬化的血管中膜钙化[5]。目前国内外研究发现CKD血管钙化的机制主要为血管平滑肌细胞（SMC）病变、促进因素与抑制因素失衡两个方面。
1.1 血管平滑肌细胞（SMC）病变 SMC参与血管钙化的病变包括SMC凋亡和SMC表型改变。研究显示凋亡的SMC的凋亡小体多种内在成分作为始动物质可导致钙离子集聚、加速钙化过程[6]。另一大鼠血管钙化模型研究发现，血管中膜收缩型的SMC表型在各种致钙化因素刺激下转变为合成分泌型，从而进展为成骨样细胞表型，同时该研究证实在CKD患者血管壁有大量钙盐沉积，使成骨关键的转录因子表达上调，SMC特异标志物—平滑肌肌动蛋白的表达下调[7]。这表明SMC向成骨样细胞的转分化可能是慢性肾衰竭血管钙化的关节环节。
1.2 促进因素与抑制因素失衡
1.2.1 钙化促进因素 CKD患者血清中主要可能存在以下因素：①高磷：高磷是尿毒症血管钙化的独立危险因素，体外实验[8]表明高磷能诱导SMC向成骨样细胞转分化和促进血管钙化。②炎症：反映慢性系统性微炎症的CRP和 IL-6是CKD相关血管钙化的危险因子，可能是氧化应激、高血糖、高血脂等多种致钙化因素的共同作用通道[8]。③氧化应激：尿毒症毒素可增强氧化应激反应，经过一系列过程，产生强烈的氢氧自由基[9]。有研究[10]表明外源性抗氧化剂能抑制SMC向成骨细胞转分化，而过氧化氢能诱导SMC内的氧自由基增多而发生转分化。
1.2.2 血管钙化抑制因素 人体内存在天然的钙化抑制因子，如胎球蛋白A（Fetuin-A）、骨形成蛋白-7（BMP-7）、基质Gla蛋白（matrix Gla protein，MGP）、OPG/RANK/RANKL系统、焦磷酸盐等[11]。这些钙化抑制因子维持人体在正常情况下不出现异位钙化，上述因子水平下降及功能缺陷可能参与CKD血管钙化的发生。
2 CKD血管钙化的中医发病机制
中医并无与血管钙化对应一致的疾病。CVD属中医“脉”的范畴，归心之所主，血管钙化与心不主血脉有关，它作为与衰老伴行的退行性疾病，是血管老化的标志。而衰老的发生又与肾有关，《素问·上古天真论》：“夫八岁，肾气实，……五八，肾气衰，发堕齿槁，七八，肝气衰，筋不能动，天癸竭，精少，肾脏衰，形体皆极。[12]”所以，由于肾精（阴）不足，不上济于心，则心失所养，易致心不主血脉，以上理论提示在CKD基础上易于发CVD。对于血管钙化中医病机的认识，有不少医家从痰浊、瘀血、热邪的相互胶结，合而为病的角度来阐述。王清任《医林改错·积块》曰：“血受热则煎熬成块”，指出热邪致瘀。另一方面，痰癖互结，郁久可化热，如《丹溪心法·中风》云：“湿土生痰，痰生热，热生风也”，《重订通俗伤寒论》谓：“血瘀化热”。
CKD是一个正气渐损，邪毒渐盛，正邪相争的过程，当出现肾功能不全时多有气血运行不畅，血不行则瘀滞不通。现代医学研究证明，CKD过程中普遍存在高凝状态，其归属于中医“血瘀”范畴，如血液微循环障碍、血管活性物质过度表达等[13-14]。李晋波[15]对39例闭塞性动脉硬化症患者行多层螺旋CT检查，发现血管钙化在血瘀型发率为95.8%，表明血瘀是导致心血管事件发生的重要病理产物。
以上研究提示“血瘀”是血管钙化的基本病机，而几乎在CKD的各期，均伴有瘀血的形成，是临床上治疗CKD广泛使用活血化瘀法的重要依据[16]。
3 CKD血管钙化的西医治疗
高磷是诱导血管钙化的关键因素，因此预防和治疗高磷血症是现阶段临床防治CKD血管钙化的主要靶点[3]。KDGIO指南指出从CKD3期开始即应密切监测患者的血钙、血磷及PTH水平。控制血磷极其重要，在磷结合剂中含钙的磷结合剂与不含钙的磷结合剂相比，其引起血管钙化的危险性更高。另外，他汀类药物可抑制磷诱导的血管平滑肌凋亡，从而抑制其钙化，而临床钙磷及脂质代谢的调节不再一一赘述。以下仅论述使用维生素K、补充外源性BMP-7、Fetuin-A在防治血管钙化中的作用。 3.1 维生素K 近年有研究中不断得到证实，补充维生素K可以明显影响钙化程度[14]，较低的血浆维生素K1、低维生素K摄入与高水平动脉钙化和高死亡率有关；临床试验中，发现补充维生素K1后，实验者血管顺应性、扩张性、内膜厚度的结果均优于对照组[17-18]；在动物实验中，治疗性维生素K2的补充减轻了血管钙化，在透析患者中试验，结果显示补充维生素K2可以升高cGMP和骨钙素含量[19]。以上研究提示，维生素 K的补充将会作为一种新的抑制血管钙化的方法，至少可以改变钙化中的危险因子，然而具体的治疗方法和补充维生素K后可能出现的不良反应仍需要不断地观察和研究。
3.2 BMP-7 BMP-7在动物模型中能有效地抑制CKD发展，保持电解质平衡，抑制血管钙化[20-21]。有研究[22]用BMP-7处理动脉粥样硬化和慢性肾衰竭大鼠，结果显示该大鼠模型血管钙化的发生受到抑制。而另一研究[23]用重组人BMP-7干预高剂量活性维生素D处理的血管钙化的大鼠模型，发现BMP-7能阻止血管钙化的发生发展。以上研究均提示BMP-7可能在防治血管钙化过程中发挥一定作用，但成熟的、有生物活性的BMP-7是通过信号蛋白的水解和各种不同位点的糖基 化作用而形成的，由于多种修饰，BMP-7成为一种异源性混合物，因此，生产大量有同源活性的重组BMP-7是非常困难的。
3.3 Fetuin-A Fetuin-A具有多重功能特征，在正常和病理过程中发挥着重要的作用。有研究[23]表明，Fetuin-A具有抑制炎症因子、抑制冠状动脉钙化的作用。目前关于Fetuin-A纯化及其免疫学活性的研究[25-26]已有所进展，但尚缺乏动物实验及临床应用的研究。
4 中医治疗
CKD基础上的血管钙化其基本病机为血瘀，故临床治疗的切入点多从活血化瘀入手[27]。王嵩[28]撰文指出从与AS形成相关的四个方面（①脂质浸润；②血小板聚集和血栓形成；③炎症反应；④血管平滑肌细胞增殖）来解释活血化瘀药对血管硬化的影响。郝旭雯[29]在动物实验中运用具有活血化瘀作用的速效救心丸，发现其具有明显抗脂质过氧化作用，可抑制动脉粥样硬化的发生发展。林钐等[30]发现在CKD早期即开始活血化瘀治疗，可修复损伤的血管内皮。赵玲珑等[31]在肾动脉粥样硬化家兔试验中发现虫草地黄活血汤可使实验组家兔血清HDL提高，LDL降低，动脉硬化面积缩小。杨洪涛等[32]对糖尿病肾病心脑血管并发症予以活血化瘀法治疗，方选血府逐瘀汤加减，并指出糖尿病肾病心脑血管疾病病理多瘀结，且各期均存在血瘀机制，治疗上化瘀散结治法应贯穿始终。江敬伟[33]通过在CKD透析病人运用活血化瘀法，发现其有缓解高凝状态，控制血流的作用。
5 结语
虽然目前临床对CKD并CVD的研究很多，但中西医研究均存在的动物实验模型单一，规模偏小，实验质量令人担忧；临床研究中缺乏大规模的随机双盲研究，实验设计的严谨性、可重复性差，并存在诊断标准及疗效观察标准不统一等问题。因此无论中医、西医在防治血管钙化方面还需要进行更进一步的深入研究和探索。综上所述，中西医结合干预CKD并CVD具有博采众长，扬长避短的优势，中西结合将是抗血管钙化的治疗的发展方向。
参考文献
[1]王骄.慢性肾脏病与心血管疾病的关系[J]. 重庆医学，2011，40（7）：2067-2070.
[2]林开平，余毅.慢性肾脏病血管钙化研究进展[J].世界临床药物，2011，32（2）：116-120.
[3]刘必成，伍敏.关注慢性肾脏病血管钙化的研究[C].中华医学会肾脏病学分会2013年学术年会论文汇编，2013.
[4]Liabeuf S，Okazaki H，Desjardins L，et al.vascular calcification in chronic kidney disease：are bionmarkers useful for probing the pathobiology and the health risks of this process in the clinical scenario[J].Nephrol Dial Transplant，2013 Sep 5.[Epub ahead of print].
[5]刘翻利，马丽.慢性肾衰竭血管钙化机制研究进展[J].中国现代医生，2014，52（2）：154-156.
[6]Chen NX，Kircelli F，O Neill KD，et al. Verapamil inhibits calcification and matrix vesicle activity of bovine vascular smooth muscle cells[J].Kidney Int，2010，77（5）：436-442.
[7]Ciceri P，Elli F，Brenna I，et al. Lanthanum prevents high phosphateinduced vascular calcification by preserving vascular smooth muscle lineage markers[J].Calcif Tissue Int，2013，92（6）：521-530.
[8]Kendrick J，Chonchol M.The role of phosphorus in the development and progression of vascular calcification[J].Am J Kidney Dis ，2011，58（5）：826-834.
[9]Castoldi G，Antolini L，Bombardi C，et al.Oxidative stress biomarkers and chromogranin A in uremic patients ：effects of dialytic treatment[J].Clin Biochem，2010，43（18）：1387-1392.
[10]Byon CH，Javed A，Dai Q，et al.Oxidative stress induces vascular calcification through modulation of the osteogenic transcription factor Runx2 by AKT signaling[J].J Biol Chem，2008，283（22）：15319-15327.
[11]颜佳毅，倪兆慧. 骨形态发生蛋白7对慢性肾脏病及心血管疾病作用的研究进展[J]. 中国血液净化，2010，9（5）：272-275.
[12]吴天敏.康欣胶囊对动脉粥样硬化斑块稳定性影响的临床与实验研究[D].福建：福建中医学院，2007，05.
[13]于俊生，陈兆昌.动脉粥样硬化从痰瘀毒论治探讨[J].山东中医杂志，2002，21（8）：451-454.
[14]杨东.肾络瘀阻与RIF及其肾间质α-SMA的表达[D].西安：中国人民解放军第四军医大学，2008：05.
[15]李晋波，王建国，邹瑞琪，等. 闭塞性动脉硬化症中医证型与MSCTA的相关性研究[J]. 中国中西医结合影像学杂志，2006，2（12）：407-409.
[16]许正锦，邱明山，郭宇英，等. 慢性肾脏病中医病因病机探讨[J]. 辽宁中医药大学学报，2011，10（13）：137-139.
[17]王泰娜，龚德华.维生素3与慢性肾脏病患者的血管钙化[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志，2013，12（22）：571-575.
[18]李伟，周乐.慢性肾衰竭钙磷代谢紊乱的诊断及中西医结合治疗[J]. 中华肾病研究电子杂志，2013，2（5）：246-250.
【关键词】 慢性肾脏病；血管钙化；中西医
【中图分类号】R543.5 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2015）04-0043-03
有研究表明慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）患者心血管疾病（Cardial Vessel Disease，CVD）发生率高于同龄一般人群5～8倍，CKD并发CVD病死率高，终末期肾衰竭患者死于CVD比例占43.6%[1]。据报道透析患者存在明显的冠状动脉疾病40%～70%，提示CKD患者比一般人群更易发生血管钙化[2]。既往普遍认为血管钙化是单纯的由血浆钙磷过饱和被动沉积过程。近年研究发现CKD血管钙化的发生与骨代谢异常及多种因素参与调控密切相关，包括异位骨形成、钙磷代谢紊乱诱导血管固有细胞凋亡形成钙化核、血管钙化抑制物表达缺失、血管基质重塑[3]。CKD血管钙化发病机制研究的不断明确，为临床更好的防治血管钙化发生提供了依据。笔者现就CKD血管钙化的中西医研究进展作一综述。
1 CKD血管钙化的西医发病机制
血管钙化在CKD相关性心血管疾病的病理表现为内膜钙化和中膜钙化[4]。研究证明CKD的血管钙化被认为是独立于动脉粥样硬化的血管中膜钙化[5]。目前国内外研究发现CKD血管钙化的机制主要为血管平滑肌细胞（SMC）病变、促进因素与抑制因素失衡两个方面。
1.1 血管平滑肌细胞（SMC）病变 SMC参与血管钙化的病变包括SMC凋亡和SMC表型改变。研究显示凋亡的SMC的凋亡小体多种内在成分作为始动物质可导致钙离子集聚、加速钙化过程[6]。另一大鼠血管钙化模型研究发现，血管中膜收缩型的SMC表型在各种致钙化因素刺激下转变为合成分泌型，从而进展为成骨样细胞表型，同时该研究证实在CKD患者血管壁有大量钙盐沉积，使成骨关键的转录因子表达上调，SMC特异标志物—平滑肌肌动蛋白的表达下调[7]。这表明SMC向成骨样细胞的转分化可能是慢性肾衰竭血管钙化的关节环节。
1.2 促进因素与抑制因素失衡
1.2.1 钙化促进因素 CKD患者血清中主要可能存在以下因素：①高磷：高磷是尿毒症血管钙化的独立危险因素，体外实验[8]表明高磷能诱导SMC向成骨样细胞转分化和促进血管钙化。②炎症：反映慢性系统性微炎症的CRP和 IL-6是CKD相关血管钙化的危险因子，可能是氧化应激、高血糖、高血脂等多种致钙化因素的共同作用通道[8]。③氧化应激：尿毒症毒素可增强氧化应激反应，经过一系列过程，产生强烈的氢氧自由基[9]。有研究[10]表明外源性抗氧化剂能抑制SMC向成骨细胞转分化，而过氧化氢能诱导SMC内的氧自由基增多而发生转分化。
1.2.2 血管钙化抑制因素 人体内存在天然的钙化抑制因子，如胎球蛋白A（Fetuin-A）、骨形成蛋白-7（BMP-7）、基质Gla蛋白（matrix Gla protein，MGP）、OPG/RANK/RANKL系统、焦磷酸盐等[11]。这些钙化抑制因子维持人体在正常情况下不出现异位钙化，上述因子水平下降及功能缺陷可能参与CKD血管钙化的发生。
2 CKD血管钙化的中医发病机制
中医并无与血管钙化对应一致的疾病。CVD属中医“脉”的范畴，归心之所主，血管钙化与心不主血脉有关，它作为与衰老伴行的退行性疾病，是血管老化的标志。而衰老的发生又与肾有关，《素问·上古天真论》：“夫八岁，肾气实，……五八，肾气衰，发堕齿槁，七八，肝气衰，筋不能动，天癸竭，精少，肾脏衰，形体皆极。[12]”所以，由于肾精（阴）不足，不上济于心，则心失所养，易致心不主血脉，以上理论提示在CKD基础上易于发CVD。对于血管钙化中医病机的认识，有不少医家从痰浊、瘀血、热邪的相互胶结，合而为病的角度来阐述。王清任《医林改错·积块》曰：“血受热则煎熬成块”，指出热邪致瘀。另一方面，痰癖互结，郁久可化热，如《丹溪心法·中风》云：“湿土生痰，痰生热，热生风也”，《重订通俗伤寒论》谓：“血瘀化热”。
CKD是一个正气渐损，邪毒渐盛，正邪相争的过程，当出现肾功能不全时多有气血运行不畅，血不行则瘀滞不通。现代医学研究证明，CKD过程中普遍存在高凝状态，其归属于中医“血瘀”范畴，如血液微循环障碍、血管活性物质过度表达等[13-14]。李晋波[15]对39例闭塞性动脉硬化症患者行多层螺旋CT检查，发现血管钙化在血瘀型发率为95.8%，表明血瘀是导致心血管事件发生的重要病理产物。
以上研究提示“血瘀”是血管钙化的基本病机，而几乎在CKD的各期，均伴有瘀血的形成，是临床上治疗CKD广泛使用活血化瘀法的重要依据[16]。
3 CKD血管钙化的西医治疗
高磷是诱导血管钙化的关键因素，因此预防和治疗高磷血症是现阶段临床防治CKD血管钙化的主要靶点[3]。KDGIO指南指出从CKD3期开始即应密切监测患者的血钙、血磷及PTH水平。控制血磷极其重要，在磷结合剂中含钙的磷结合剂与不含钙的磷结合剂相比，其引起血管钙化的危险性更高。另外，他汀类药物可抑制磷诱导的血管平滑肌凋亡，从而抑制其钙化，而临床钙磷及脂质代谢的调节不再一一赘述。以下仅论述使用维生素K、补充外源性BMP-7、Fetuin-A在防治血管钙化中的作用。 3.1 维生素K 近年有研究中不断得到证实，补充维生素K可以明显影响钙化程度[14]，较低的血浆维生素K1、低维生素K摄入与高水平动脉钙化和高死亡率有关；临床试验中，发现补充维生素K1后，实验者血管顺应性、扩张性、内膜厚度的结果均优于对照组[17-18]；在动物实验中，治疗性维生素K2的补充减轻了血管钙化，在透析患者中试验，结果显示补充维生素K2可以升高cGMP和骨钙素含量[19]。以上研究提示，维生素 K的补充将会作为一种新的抑制血管钙化的方法，至少可以改变钙化中的危险因子，然而具体的治疗方法和补充维生素K后可能出现的不良反应仍需要不断地观察和研究。
3.2 BMP-7 BMP-7在动物模型中能有效地抑制CKD发展，保持电解质平衡，抑制血管钙化[20-21]。有研究[22]用BMP-7处理动脉粥样硬化和慢性肾衰竭大鼠，结果显示该大鼠模型血管钙化的发生受到抑制。而另一研究[23]用重组人BMP-7干预高剂量活性维生素D处理的血管钙化的大鼠模型，发现BMP-7能阻止血管钙化的发生发展。以上研究均提示BMP-7可能在防治血管钙化过程中发挥一定作用，但成熟的、有生物活性的BMP-7是通过信号蛋白的水解和各种不同位点的糖基 化作用而形成的，由于多种修饰，BMP-7成为一种异源性混合物，因此，生产大量有同源活性的重组BMP-7是非常困难的。
3.3 Fetuin-A Fetuin-A具有多重功能特征，在正常和病理过程中发挥着重要的作用。有研究[23]表明，Fetuin-A具有抑制炎症因子、抑制冠状动脉钙化的作用。目前关于Fetuin-A纯化及其免疫学活性的研究[25-26]已有所进展，但尚缺乏动物实验及临床应用的研究。
4 中医治疗
CKD基础上的血管钙化其基本病机为血瘀，故临床治疗的切入点多从活血化瘀入手[27]。王嵩[28]撰文指出从与AS形成相关的四个方面（①脂质浸润；②血小板聚集和血栓形成；③炎症反应；④血管平滑肌细胞增殖）来解释活血化瘀药对血管硬化的影响。郝旭雯[29]在动物实验中运用具有活血化瘀作用的速效救心丸，发现其具有明显抗脂质过氧化作用，可抑制动脉粥样硬化的发生发展。林钐等[30]发现在CKD早期即开始活血化瘀治疗，可修复损伤的血管内皮。赵玲珑等[31]在肾动脉粥样硬化家兔试验中发现虫草地黄活血汤可使实验组家兔血清HDL提高，LDL降低，动脉硬化面积缩小。杨洪涛等[32]对糖尿病肾病心脑血管并发症予以活血化瘀法治疗，方选血府逐瘀汤加减，并指出糖尿病肾病心脑血管疾病病理多瘀结，且各期均存在血瘀机制，治疗上化瘀散结治法应贯穿始终。江敬伟[33]通过在CKD透析病人运用活血化瘀法，发现其有缓解高凝状态，控制血流的作用。
5 结语
虽然目前临床对CKD并CVD的研究很多，但中西医研究均存在的动物实验模型单一，规模偏小，实验质量令人担忧；临床研究中缺乏大规模的随机双盲研究，实验设计的严谨性、可重复性差，并存在诊断标准及疗效观察标准不统一等问题。因此无论中医、西医在防治血管钙化方面还需要进行更进一步的深入研究和探索。综上所述，中西医结合干预CKD并CVD具有博采众长，扬长避短的优势，中西结合将是抗血管钙化的治疗的发展方向。
参考文献
[1]王骄.慢性肾脏病与心血管疾病的关系[J]. 重庆医学，2011，40（7）：2067-2070.
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[3]刘必成，伍敏.关注慢性肾脏病血管钙化的研究[C].中华医学会肾脏病学分会2013年学术年会论文汇编，2013.
[4]Liabeuf S，Okazaki H，Desjardins L，et al.vascular calcification in chronic kidney disease：are bionmarkers useful for probing the pathobiology and the health risks of this process in the clinical scenario[J].Nephrol Dial Transplant，2013 Sep 5.[Epub ahead of print].
[5]刘翻利，马丽.慢性肾衰竭血管钙化机制研究进展[J].中国现代医生，2014，52（2）：154-156.
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[8]Kendrick J，Chonchol M.The role of phosphorus in the development and progression of vascular calcification[J].Am J Kidney Dis ，2011，58（5）：826-834.
[9]Castoldi G，Antolini L，Bombardi C，et al.Oxidative stress biomarkers and chromogranin A in uremic patients ：effects of dialytic treatment[J].Clin Biochem，2010，43（18）：1387-1392.
[10]Byon CH，Javed A，Dai Q，et al.Oxidative stress induces vascular calcification through modulation of the osteogenic transcription factor Runx2 by AKT signaling[J].J Biol Chem，2008，283（22）：15319-15327.
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