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中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或复方中药中提取有效物质制成的注射剂[1]。中药注射剂已广泛应用于危重疾病的急救及感染性、心脑血管和恶性肿瘤等疾病的治疗，具有药效快、疗效确切等特点。在国际市场上，尤其是德国等欧洲国家，植物药注射剂的生产技术和临床使用也得到了广泛的认可。中药注射剂是我国制药产业开拓未来国际市场独具优势的项目之一，如果我国的中药注射剂能够达到欧盟等发达国家植物药注射剂的研制和生产标准，即有效纯度达98%，非有效成分也能明确，药物不良反应得到有效控制，我国中药注射剂必能成为具有中国自主知识产权和中国特色的国际产品[2]。但随着中药注射剂品种的增多及应用的广泛，其不良反应也逐渐增多，如过敏反应、胃肠道反应、神经系统反应及肝肾损害等，有的甚至导致患者死亡[3]。为了促进中药注射剂在临床的合理应用，本文对2008～2009中国期刊网全文数据库报道的中药注射剂不良反应文献进行整理分析，总结不良反应发生的原因，并为临床合理用药提出几点建议。
1 资料与方法
利用中国期刊网全文数据库2008～2009年国内公开发行的中文医药卫生期刊进行检索，从中筛选出中药注射剂不良反应的病例报道文献52篇，共3745例，按照我国药品不良反应监测中心制定的不良反应判断标准，对所选中药注射剂不良反应进行统计分析。
2 结果
2.1 2008～2009年中药注射剂不良反应分布情况（共2217例，另有1528例因年龄不详未列入表内）
表2-1 2008～2009年中药注射剂不良反应分布情况
年龄段 男 女 合计 构成比（%）
<20 198 173 371 16.7
21-30 128 130 258 11.6
31-40 113 122 235 10.6
41-50 132 173 305 13.8
51-60 171 196 367 16.6
>61 349 332 681 30.7
中藥注射剂不良反应大多是静脉给药引起的，而静脉滴注是儿童常用的给药途径[4]。由于儿童特殊的生理特点，各器官尚未发育完全，药品在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程与成人有一定差别，对某些药品的敏感性也有不同；老年人因为处于身体衰老阶段，气血亏虚，脏腑功能减弱，对药物代谢能力差，容易诱发不良反应。因此，儿童和60岁以上的老年患者不良反应发生率均较高。
2.2 2008～2009年中药注射剂不良反应类型及构成比
表2-2 2008～2009年中药注射剂不良反应类型及构成比（共3745例）
不良反应类型 例次 构成比（%）
过敏反应 1541 41.2
消化系统反应 360 9.6
神经系统反应 271 7.2
血液及心血管系统反应 237 6.3
呼吸系统反应 244 6.5
全身性损害反应 717 19.2
其他 375 10.0
通过具体的中药注射剂不良反应类型及构成比可以看出，中药注射剂不良反应常涉及多系统、多器官。报告较多的是过敏反应，如一般过敏反应，其次是全身性损害反应，另外可能涉及到多系统功能障碍。
3 中药注射剂不良反应发生的原因
3.1 药物因素
3.1.1 由于中药材是中药注射剂的原料，其质量直接影响中药注射剂的质量，而中药材的质量受产地、采摘时间、气候及加工炮制的影响很大。因产地的不同、采摘时间的不同、加工炮制及气候的差异，药物有效成分的含量和毒性也不同。因此，中药注射剂不良反应的发生与中药材的质量存在一定的相关性。
3.1.2 中药注射剂所含成分比较复杂，多为大分子有机化合物，如色素、鞣质、淀粉、蛋白质等成分均以胶态形式存在于药液中，当与0.9 %氯化钠注射液配伍可因盐析作用，而产生大量不溶性微粒，是常用中药注射剂的致敏原因。中药注射剂中普遍含有绿原酸成分，已有研究表明，绿原酸具有较强的致敏性[5]。绿原酸在清热解毒中药金银花、茵陈、鱼腥草、栀子等品种中的含量较高，具有抗菌和抗病毒等活性，通常将其作为有效成分的定性或定量指标。双黄连注射液、茵陈注射液的活性成分都是绿原酸，这些药物都有较多的致死报道。上述药物较高的致死率可能与其绿原酸的含量有关[6]。
3.1.3 中药具有两重性[7] 如人参，小剂量的人参具有兴奋作用，而大剂量的人参却有抑制中枢的作用。那么何谓小剂量、何谓大剂量，用几克可以起兴奋作用，用几克可以起抑制作用，却没有一个统一的标准。
3.2 注射剂的质量因素
3.2.1 中药注射剂大多由复方组成，制备中混杂有微量不纯成分，存放过程发生质量变化，导致不溶性微粒增加而发生不良反应[8]。由于中药注射剂含有大分子物质、不溶性微粒、表面活性剂等原因，使用时会引起不良反应，而目前的科学技术对中药注射制剂复杂成分的理化性质、生理活性等知识了解有限。中药注射剂有效成分的不稳定，发生氧化、水解、聚合等化学变化，往往析出形成混浊或沉淀。其中水温度、酸碱度、空气、氧、光线、微量重金属和安瓿玻璃质量等常常是引起有效成分不稳定的重要因素。
3.2.2 由于中药注射剂生产工艺较粗放，对于提取分离的温度、时间、溶剂用量、溶液浓度、提取次数等工艺条件还缺乏标准化要求，制剂工艺常出现不合理现象。临床上发现丹参注射液不良反应主要集中在个别生产批号，而其它批号则无不良反应的情况即为例证。因此经过检测，发现其是由于制备时的鞣质不达要求[9]。而且中药注射剂缺乏统一质量控制标准，生产厂家在生产过程中为了提高有效成分的溶解度和稳定性而加入一些稳定剂、助溶剂，也容易导致不良反应的发生。同时中药注射剂一般都有颜色，影响了澄明度的检查，这些都是引起不良反应的潜在因素。 3.3 临床应用方面的原因
3.3.1 临床应用时，西医师大多缺乏系统的中医理论的学习与实践，在使用中药治疗疾病时往往没有遵循辨证施治这一原则，难免造成用药不当、用药不对证而发生不良反应。因此，能否辨证使用中药直接关系到临床疗效和用药安全。
3.3.2 中药注射剂由于成分复杂，与输液或其它西药注射液混合后发生配伍禁忌，导致药品pH值改变，色泽加深，发生沉淀浑浊、产生气泡等现象。曾有报道[10]双黄连与青霉素配伍后的不溶性微粒数大于5μm和10μm的微粒数分别增加23和94倍，造成了不良反应发生的几率增加。穿琥宁注射液与庆大霉素、阿米卡星、环丙沙星、氧氟沙星配伍后即产生沉淀。因此，临床使用中药注射剂时尽量不与其它药物配伍使用，以减少不良反应的发生。操作时忽视卫生，输液在配制的时候，无菌观念不强，不注意洗手或用不清洁毛巾擦手造成二次污染；使用的消毒液由于受光线、空气的影响及使用时间过长的影响，降低了消毒液的浓度，均可产生细菌感染而诱发输液反应。其次，在输液的过程中，没有控制好输液速度，使滴速过快而引起患者不适甚至病情恶化。
3.4 中药注射剂不良反应以过敏反应居多，一般认为药品过敏多见于过敏体质者，占全部不良反应者中约1/4[11]。具有过敏性体制的患者出现输液反应通常与药品质量及剂量无关，有报道一例患者肌肉注射柴胡注射液2～3分钟后发生过敏性休克，经查该患者既往有青霉素过敏史。尤其是儿童和老年患者在使用中药注射剂时应更加注意，因为他们的生理状态与成人有别。表1统计，年龄小于20岁患者的药品不良反应的发生率是16.7%；大于60岁的患者药品不良反应的发生率为30.7 %，两者合计47.4%。
4.安全使用中药注射剂的几点建议
4.1 加强用药监护，严格按照药品适应证范围使用
中药注射剂在给药途径、疗效作用上已不是传统意义上的中药，但也应遵循辨证施治的原则。一直以来，发烧用清开灵、感冒用双黄连、心血管病用香丹注射剂已经是临床不成文的用药法则。其实这样很不科学，如清开灵注射液虽为治疗温病的有效方剂，但只适用于温邪入里，内陷心包所致的高热烦躁、神昏谵语和小儿痰热惊厥等，因此，临床对发热患者，首当辨其邪在表、在里，还是半表半里[12]。近期的清开灵注射液使用说明书中注明有表证恶寒发热者慎用，正是此意。
4.2 使用前的注意事项
在应用时，检查中药注射剂是否合格。用药前应详细了解过敏史，包括食用油、虾等海产品过敏史、药物过敏史或有过敏体质的患者。比如对花粉类过敏物质过敏的患者，应注意避免使用从花类物质中提取的注射液，如红花注射液等。有调查[13]，在该组3640例中，有家族过敏史及既往不良反应过敏史的患者112例，占2.14%；不详者3528例，占97.86%，此情况无疑增大了临床发生不良反应的几率。
4.3 谨慎配伍，特别是中西药的配伍
静脉注射需注意尽量不与其它药品混合配制，并控制好滴速。临床需要双黄连与青霉素等药物联合应用时[7]，最好分别放入不同的输液瓶中，以减少不溶性微粒的产生，避免不良反应的发生。其中中西药的联合应用，将直接影响到治疗效果和用药安全，因为联合用药后，由于药物代谢相互作用，可对药物代谢酶产生促进或抑制作用而导致不良反应的增加。
5 结论
中药注射剂易发生不良反应，应重视中药注射剂的不良反应，加强有关中药安全用药知识的普及，规范临床合理应用中药及其制剂，实施对中药不良反应的监测和干预；加强中药注射剂的质量再评价，提高合理用药水平，确保安全用药，更好发挥传统医药作用。
参考文献：
[1]张兆旺.中药药剂学.北京：中国中医药出版社，2003，228
[2]刘北平，汪怀山.中药注射剂安全性现状与挑战.临床药物治疗杂志，2009，7（2）：18
[3]姜静岩，巩密密.穿琥宁氯化钠注射液致老年患者死亡1例.中国医院药学志，2007，27（3）：424
[4]张宇靖，张昌斌.197例儿童药品不良反应报告分析.药物不良反应杂志，2005，7（5）：379
[5]赖宇红，陈浩桉，杨卫荣.中药注射剂变态反应研究亟待加强.中药新药与临床药理2002，13（5）：324～326
[6]张玲，徐迎春.中药注射液致死50例原因分析.护理研究，2007，21（2）：434～436
[7]肖小河.中药药性研究概论.中草药，2008，39（4）：481～484
[8]王榮，刘静，黄祥.100例中药注射剂不良反应分析[J].药物不良反应杂志2004，7（1）：501
[9]徐敏.中药针剂不良反应原因处置和预防.中国医院药学杂志，2007，27（2）：273～274
[10]林晓兰，张维，郭景仙.40种静脉用中药注射剂与常用输液配伍的稳定性分析.临床药物治疗杂志，2006，4（6）：33～36
[11]周超凡.中药注射剂不良反应的警示[J].中国药物警戒，2005，2（2）：65～69
[12]郭东娜，李航.清开灵注射液不良反应56例分析.中国煤炭工业医学杂志，2008，11（9）：1460
[13]黄小萍.3640例中药注射剂不良反应分析.现代医药卫生，2007，23（22）：3461～3462
1 资料与方法
利用中国期刊网全文数据库2008～2009年国内公开发行的中文医药卫生期刊进行检索，从中筛选出中药注射剂不良反应的病例报道文献52篇，共3745例，按照我国药品不良反应监测中心制定的不良反应判断标准，对所选中药注射剂不良反应进行统计分析。
2 结果
2.1 2008～2009年中药注射剂不良反应分布情况（共2217例，另有1528例因年龄不详未列入表内）
表2-1 2008～2009年中药注射剂不良反应分布情况
年龄段 男 女 合计 构成比（%）
<20 198 173 371 16.7
21-30 128 130 258 11.6
31-40 113 122 235 10.6
41-50 132 173 305 13.8
51-60 171 196 367 16.6
>61 349 332 681 30.7
中藥注射剂不良反应大多是静脉给药引起的，而静脉滴注是儿童常用的给药途径[4]。由于儿童特殊的生理特点，各器官尚未发育完全，药品在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程与成人有一定差别，对某些药品的敏感性也有不同；老年人因为处于身体衰老阶段，气血亏虚，脏腑功能减弱，对药物代谢能力差，容易诱发不良反应。因此，儿童和60岁以上的老年患者不良反应发生率均较高。
2.2 2008～2009年中药注射剂不良反应类型及构成比
表2-2 2008～2009年中药注射剂不良反应类型及构成比（共3745例）
不良反应类型 例次 构成比（%）
过敏反应 1541 41.2
消化系统反应 360 9.6
神经系统反应 271 7.2
血液及心血管系统反应 237 6.3
呼吸系统反应 244 6.5
全身性损害反应 717 19.2
其他 375 10.0
通过具体的中药注射剂不良反应类型及构成比可以看出，中药注射剂不良反应常涉及多系统、多器官。报告较多的是过敏反应，如一般过敏反应，其次是全身性损害反应，另外可能涉及到多系统功能障碍。
3 中药注射剂不良反应发生的原因
3.1 药物因素
3.1.1 由于中药材是中药注射剂的原料，其质量直接影响中药注射剂的质量，而中药材的质量受产地、采摘时间、气候及加工炮制的影响很大。因产地的不同、采摘时间的不同、加工炮制及气候的差异，药物有效成分的含量和毒性也不同。因此，中药注射剂不良反应的发生与中药材的质量存在一定的相关性。
3.1.2 中药注射剂所含成分比较复杂，多为大分子有机化合物，如色素、鞣质、淀粉、蛋白质等成分均以胶态形式存在于药液中，当与0.9 %氯化钠注射液配伍可因盐析作用，而产生大量不溶性微粒，是常用中药注射剂的致敏原因。中药注射剂中普遍含有绿原酸成分，已有研究表明，绿原酸具有较强的致敏性[5]。绿原酸在清热解毒中药金银花、茵陈、鱼腥草、栀子等品种中的含量较高，具有抗菌和抗病毒等活性，通常将其作为有效成分的定性或定量指标。双黄连注射液、茵陈注射液的活性成分都是绿原酸，这些药物都有较多的致死报道。上述药物较高的致死率可能与其绿原酸的含量有关[6]。
3.1.3 中药具有两重性[7] 如人参，小剂量的人参具有兴奋作用，而大剂量的人参却有抑制中枢的作用。那么何谓小剂量、何谓大剂量，用几克可以起兴奋作用，用几克可以起抑制作用，却没有一个统一的标准。
3.2 注射剂的质量因素
3.2.1 中药注射剂大多由复方组成，制备中混杂有微量不纯成分，存放过程发生质量变化，导致不溶性微粒增加而发生不良反应[8]。由于中药注射剂含有大分子物质、不溶性微粒、表面活性剂等原因，使用时会引起不良反应，而目前的科学技术对中药注射制剂复杂成分的理化性质、生理活性等知识了解有限。中药注射剂有效成分的不稳定，发生氧化、水解、聚合等化学变化，往往析出形成混浊或沉淀。其中水温度、酸碱度、空气、氧、光线、微量重金属和安瓿玻璃质量等常常是引起有效成分不稳定的重要因素。
3.2.2 由于中药注射剂生产工艺较粗放，对于提取分离的温度、时间、溶剂用量、溶液浓度、提取次数等工艺条件还缺乏标准化要求，制剂工艺常出现不合理现象。临床上发现丹参注射液不良反应主要集中在个别生产批号，而其它批号则无不良反应的情况即为例证。因此经过检测，发现其是由于制备时的鞣质不达要求[9]。而且中药注射剂缺乏统一质量控制标准，生产厂家在生产过程中为了提高有效成分的溶解度和稳定性而加入一些稳定剂、助溶剂，也容易导致不良反应的发生。同时中药注射剂一般都有颜色，影响了澄明度的检查，这些都是引起不良反应的潜在因素。 3.3 临床应用方面的原因
3.3.1 临床应用时，西医师大多缺乏系统的中医理论的学习与实践，在使用中药治疗疾病时往往没有遵循辨证施治这一原则，难免造成用药不当、用药不对证而发生不良反应。因此，能否辨证使用中药直接关系到临床疗效和用药安全。
3.3.2 中药注射剂由于成分复杂，与输液或其它西药注射液混合后发生配伍禁忌，导致药品pH值改变，色泽加深，发生沉淀浑浊、产生气泡等现象。曾有报道[10]双黄连与青霉素配伍后的不溶性微粒数大于5μm和10μm的微粒数分别增加23和94倍，造成了不良反应发生的几率增加。穿琥宁注射液与庆大霉素、阿米卡星、环丙沙星、氧氟沙星配伍后即产生沉淀。因此，临床使用中药注射剂时尽量不与其它药物配伍使用，以减少不良反应的发生。操作时忽视卫生，输液在配制的时候，无菌观念不强，不注意洗手或用不清洁毛巾擦手造成二次污染；使用的消毒液由于受光线、空气的影响及使用时间过长的影响，降低了消毒液的浓度，均可产生细菌感染而诱发输液反应。其次，在输液的过程中，没有控制好输液速度，使滴速过快而引起患者不适甚至病情恶化。
3.4 中药注射剂不良反应以过敏反应居多，一般认为药品过敏多见于过敏体质者，占全部不良反应者中约1/4[11]。具有过敏性体制的患者出现输液反应通常与药品质量及剂量无关，有报道一例患者肌肉注射柴胡注射液2～3分钟后发生过敏性休克，经查该患者既往有青霉素过敏史。尤其是儿童和老年患者在使用中药注射剂时应更加注意，因为他们的生理状态与成人有别。表1统计，年龄小于20岁患者的药品不良反应的发生率是16.7%；大于60岁的患者药品不良反应的发生率为30.7 %，两者合计47.4%。
4.安全使用中药注射剂的几点建议
4.1 加强用药监护，严格按照药品适应证范围使用
中药注射剂在给药途径、疗效作用上已不是传统意义上的中药，但也应遵循辨证施治的原则。一直以来，发烧用清开灵、感冒用双黄连、心血管病用香丹注射剂已经是临床不成文的用药法则。其实这样很不科学，如清开灵注射液虽为治疗温病的有效方剂，但只适用于温邪入里，内陷心包所致的高热烦躁、神昏谵语和小儿痰热惊厥等，因此，临床对发热患者，首当辨其邪在表、在里，还是半表半里[12]。近期的清开灵注射液使用说明书中注明有表证恶寒发热者慎用，正是此意。
4.2 使用前的注意事项
在应用时，检查中药注射剂是否合格。用药前应详细了解过敏史，包括食用油、虾等海产品过敏史、药物过敏史或有过敏体质的患者。比如对花粉类过敏物质过敏的患者，应注意避免使用从花类物质中提取的注射液，如红花注射液等。有调查[13]，在该组3640例中，有家族过敏史及既往不良反应过敏史的患者112例，占2.14%；不详者3528例，占97.86%，此情况无疑增大了临床发生不良反应的几率。
4.3 谨慎配伍，特别是中西药的配伍
静脉注射需注意尽量不与其它药品混合配制，并控制好滴速。临床需要双黄连与青霉素等药物联合应用时[7]，最好分别放入不同的输液瓶中，以减少不溶性微粒的产生，避免不良反应的发生。其中中西药的联合应用，将直接影响到治疗效果和用药安全，因为联合用药后，由于药物代谢相互作用，可对药物代谢酶产生促进或抑制作用而导致不良反应的增加。
5 结论
中药注射剂易发生不良反应，应重视中药注射剂的不良反应，加强有关中药安全用药知识的普及，规范临床合理应用中药及其制剂，实施对中药不良反应的监测和干预；加强中药注射剂的质量再评价，提高合理用药水平，确保安全用药，更好发挥传统医药作用。
参考文献：
[1]张兆旺.中药药剂学.北京：中国中医药出版社，2003，228
[2]刘北平，汪怀山.中药注射剂安全性现状与挑战.临床药物治疗杂志，2009，7（2）：18
[3]姜静岩，巩密密.穿琥宁氯化钠注射液致老年患者死亡1例.中国医院药学志，2007，27（3）：424
[4]张宇靖，张昌斌.197例儿童药品不良反应报告分析.药物不良反应杂志，2005，7（5）：379
[5]赖宇红，陈浩桉，杨卫荣.中药注射剂变态反应研究亟待加强.中药新药与临床药理2002，13（5）：324～326
[6]张玲，徐迎春.中药注射液致死50例原因分析.护理研究，2007，21（2）：434～436
[7]肖小河.中药药性研究概论.中草药，2008，39（4）：481～484
[8]王榮，刘静，黄祥.100例中药注射剂不良反应分析[J].药物不良反应杂志2004，7（1）：501
[9]徐敏.中药针剂不良反应原因处置和预防.中国医院药学杂志，2007，27（2）：273～274
[10]林晓兰，张维，郭景仙.40种静脉用中药注射剂与常用输液配伍的稳定性分析.临床药物治疗杂志，2006，4（6）：33～36
[11]周超凡.中药注射剂不良反应的警示[J].中国药物警戒，2005，2（2）：65～69
[12]郭东娜，李航.清开灵注射液不良反应56例分析.中国煤炭工业医学杂志，2008，11（9）：1460
[13]黄小萍.3640例中药注射剂不良反应分析.现代医药卫生，2007，23（22）：3461～3462