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[摘要] 目的 通过观察脑外伤后患者炎性因子、细胞免疫以及神经功能指标的变化探讨颅脑外伤患者联合应用依达拉奉以及高压氧治疗的临床效果。 方法 选取2015年3月～2017年3月在我院收治的颅脑外伤患者90例，随机分为对照组和研究组，对照组应用依达拉奉治疗，研究组联合应用高压氧治疗。比较治疗前后的GCS、ADL评分；IL-6、CRP、TNF-α；CD4 、CD8 、CD4 /CD8 的差异。 结果 治疗前两组患者的GCS及ADL评分无显著差异（P>0.05），治疗后2周及4周研究组显著高于对照组（P<0.05）；治疗前两组患者的IL-6、CRP、TNF-α无显著差异（P>0.05），治疗后2周及4周研究组IL-6、CRP、TNF-α显著低于对照组（P<0.05）；治疗前两组患者的CD4 、CD8 、CD4 /CD8 无显著差异（P>0.05），治疗后2周及4周研究组CD4 、CD8 、CD4 /CD8 显著高于对照组（P<0.05）。 结论 依达拉奉联合高压氧治疗颅脑外伤患者，有利于降低炎性因子水平，提高治疗效果。
[关键词] 依达拉奉；高压氧；颅脑外伤；炎性因子；免疫功能
[中图分类号] R651.15 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）35-0090-04
[Abstract] Objective To observe the clinical effect of combination of edaravone and hyperbaric oxygen in patients with traumatic brain injury by observing the changes of inflammatory cytokines， cellular immunity and neurological function after traumatic brain injury. Methods 90 cases of traumatic brain injury admitted in our hospital from March 2015 to March 2017 were randomly divided into the control group and the study group. The control group was treated with edaravone， and the study group was treated with hyperbaric oxygen therapy. The scores of GCS and ADL and the differences of IL-6， CRP， TNF-α， CD4 ， CD8 and CD4 /CD8 between the two groups before and after treatment were compared. Results There was no significant difference in GCS and ADL scores between the two groups before treatment（P>0.05）. The GCS and ADL scores of the study group were significantly higher than those of the control group at 2 weeks and 4 weeks after treatment（P<0.05）. There was no significant difference in IL-6， CRP and TNF-α between the two groups before treatment （P>0.05）. The levels of IL-6， CRP and TNF-α in the study group were significantly lower than those in the control group at 2 and 4 weeks after treatment（P<0.05）. There was no significant difference in CD4 ， CD8 ， CD4 /CD8 between the two groups before treatment（P>0.05）. The levels of CD4 ， CD8 and CD4 /CD8 of the observation group were significantly higher than those of the control group at 2 weeks and 4 weeks after treatment（P<0.05）. Conclusion Edaravone combined with hyperbaric oxygen in the treatment of patients with craniocerebral trauma is conducive to reduce the level of inflammatory cytokines and improve the therapeutic effect.
[Key words] Edaravone； Hyperbaric oxygen； Craniocerebral trauma； Inflammatory cytokines； Immune function
創伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是目前神经外科常见的疾病，全球每年约有发病人数140 万，严重威胁45 岁以下人群的健康，是其最具威胁的致残、致死因素[1]。TBI 分为原发性和继发性损伤，原发性损伤是指机械外力直接作用于头部，引起不可逆转的局部或弥漫性脑损伤；继发性损伤是指发生于TBI 后出现的一系列脑水肿、脑缺血、代谢改变和氧化性应激等非机械性脑损伤，其能够破坏受损脑组织的稳态，从而导致神经功能障碍和意识丧失，直接影响到患者的预后和死残率[2]。而脑外伤所激发的炎症及免疫反应在继发性脑损伤中起着重要的作用。我院在颅脑外伤患者治疗过程当中，通过观察患者炎症、免疫及神经功能的变化，探讨依达拉奉联合高压氧治疗颅脑外伤的临床效果，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2015年3月～2017年3月我院收治的中重度颅脑外伤患者90例，纳入标准：有明确的的脑外伤病史；伤后24 h内入院经CT检查确诊为创伤性脑损伤；入院后格拉斯哥昏迷评分（GCS）为5～9分的非手术治疗患者。排除标准：合并有脑出血、脑肿瘤等其他中枢疾病者；合并心、肝、肺、肾等重要脏器功能不全者；合并其他脏器严重外伤者；失血性休克、血液系统疾病者；免疫系统疾病者；妊娠期、哺乳期女性。其中男51例，女39例，年龄22～59岁，平均（45.6±2.4）岁，致伤原因方面，车祸伤55例，跌打伤15例，坠落伤20例，入院时患者GCS平均（6.3±1.4）分。将患者随机分为两组各45例，两组患者的一般资料有可比性（P>0.05），患者监护人均知情同意本研究，并经过医院伦理委员会批准。
1.2 方法
两组患者入院之后及时予以常规治疗，根据患者病情进行脱水治疗、止血治疗以及抗感染治疗，纠正水电解质紊乱问题，有效控制患者血压。对照组患者在此基础上应用依达拉奉（国瑞药业公司生产，国药准字H20080056）15 mg，静脉滴注给药，2次/d，持续治疗4周。研究组患者在此基础上联合应用高压氧治疗。患者伤后1周后应用大型高压氧舱并使用面罩进行吸氧，设定吸氧压力为2.0ATA，维持加压时间20 min、间歇性吸纯氧1 h。中间间隔10 min，减压时间30 min，1次/d，由专业人员负责操舱治疗[3]，持续治疗4周。
1.3 观察指标
对比患者治疗前及治疗后2周、4周1 h的GCS评分及ADL评分（日常生活能力评分）。GCS评分指标包括语言反应、睁眼反应以及肢体运动，取分3～15，分数越高越好[1]。ADL量表包括14项内容，主要分为两部分，第一部分为躯体生活自理量表，含有6项：包括患者自主上厕所、吃食、自理梳洗、穿衣、独立行走和淋浴；第二部分为工具性日常生活能力量表，含有8项：具体为购物、做饭、做家务、洗衣服、合理使用交通工具、用药、打电话和经济能力。对总分进行统计，总分<16分为完全正常，16～64分为功能下降；对单项分进行统计，单项分1分为正常，2～4分为功能下降，含2项及以上≥3分，判定为功能障碍[1]。患者治疗前以及治疗后2周、4周不同时间点应用流式细胞仪，通过标记抗体检测患者的CD4 、CD8 并计算CD4 /CD8 。应用酶联免疫法检测患者血清当中的CRP（C反应蛋白）、TNF-α（肿瘤坏死因子-α）以及IL-6（白介素-6）水平[4]。
1.4 统计学方法
应用SPSS18.0统计学软件分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用方差分析；治疗前后指标比较采用配对t检验；P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗前后GCS以及ADL评分比较
治疗前两组患者的GCS及ADL评分比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后2周及4周研究组评分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2两组患者治疗前后炎性因子比较
治疗前两组患者的IL-6、CRP、TNF-α水平比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗2周及4周后研究组IL-6、CRP、TNF-α水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3两组患者治疗前后免疫功能比较
治疗前两组患者的CD4 、CD8 计数及CD4 /CD8 比值比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后2周、4周研究组CD4 、CD8 计数及CD4 /CD8 比值高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
3 讨论
创伤性脑损伤包括原发性和继发性损伤，继发性脑损伤的形成和发展是引起颅内压增高并导致脑疝形成的决定因素，直接影响到脑外傷患者的预后和死残率。继发性损伤有急性炎症反应、血脑屏障的破坏，水肿形成和肿胀，外周血细胞的渗透和局部免疫活性细胞的激活，释放大量的IL和趋化因子。众所周知，炎症是机体对损伤性刺激的一种反应；近年来国内外研究结果表明，脑外伤所激发的局部炎症反应在继发性脑损伤中起着重要作用，局部神经组织的变性坏死、脑血流自身调节功能的改变、血脑屏障通透性改变及血管性和细胞性脑水肿的发生、损伤区域神经组织生化代谢的紊乱和神经递质的变化以及脑组织的修复等都与炎症反应有着密切关系[5]。研究表明，创伤性脑损伤后IL-1、IL-6、TNF-α水平升高，而这些促炎细胞因子可使免疫和胶质细胞进入受损脑组织发挥作用，引起脑水肿及炎症级联反应，TNF-α的过度释放是导致脑水肿的主要原因，进而可能导致实验室大鼠的永久性神经元丢失和认知缺陷，TNF-α是由炎性细胞表达的生物学功能非常复杂的细胞因子，在介导炎症反应和调节机体免疫功能方面发挥着非常重要的作用，其在脑组织中的高表达具有神经毒性反应[6]；IL-6上升的水平与受损脑组织的体积大小正相关，与神经功能与负相关，IL-6在血清中的浓度升高急性期蛋白（CRP、纤维蛋白原、α1-抗胰蛋白酶）的增加有关，并伴有严重的血脑屏障功能障碍[7]。外伤后脑组织及血液中CD4细胞数减少，CD8细胞数增加，细胞免疫功能呈抑制状态，并维持较长时间；高浓度的炎性因子抑制CD4表达，同时CD8数量和功能明显上升，表现为细胞免疫功能抑制，导致免疫平衡紊乱；创伤所致组织细胞破坏产物及免疫平衡紊乱又可诱发炎性细胞聚集活化，进一步释放大量炎症介质（如TNF-α和IL-6）并产生级联反应，形成过度炎症反应，引起组织细胞损伤、器官功能障碍，最终导致机体免疫功能抑制加剧，使颅脑创伤后的患者易继发感染预后不良[8]。同时机体为应对创伤性脑损伤产生氧化应激反应，氧化应激涉及到活性氧的生成（如一氧化氮、过氧化氢）及内源性抗氧化过程（如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶）；活性氧的过度生成进一步触发炎性过程[9]。这些机制是本研究选择观察指标的理论依据。患者如果没有得到及时有效的治疗，容易因缺血缺氧、炎症反应、免疫功能失调等一系列继发性反应而致病情加重，死亡率以及致残率升高，因此选择合理有效的治疗方法，对于提高治疗效果有重要意义。 依達拉奉是自由基清除剂的一种，分子量比较小，可以有效清除羟基基团，抑制脂质过氧化问题。除此之外依达拉奉还可以抑制人体中花生四烯酸以及脑细胞出现过氧化问题，有效降低脑水肿程度，从而保护脑细胞[10]。缺血性脑损伤的动物实验提示依达拉奉可以抑制脑皮层和海马体中细胞色素C的释放并阻断了半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3的激活进而阻断自由基的产生，致神经元和胶质细胞变性凋亡的减少[11]。依达拉奉在治疗TBI过程中通过清除脑损伤后的自由基（如O2-和·OH），抑制受损区域周围自由基介导的神经胶质细胞变性和凋亡细胞的死亡，并改善了大鼠的神经功能障碍[12]。依达拉奉治疗TBI的神经保护作用与TBI后继发的病理反应密切相关，如降低星形细胞与胶质细胞的活化，显著降低了炎性细胞因子的表达，减轻脑水肿反应，降低血脑屏障（BBB）通透性以及TBI后的神经系统缺陷。研究表明发现在TBI后，促炎性细胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β表达上调，抗炎细胞因子IL-10下调，小胶质细胞的数量增加，这些变化可能会促进脑外伤后神经炎症的发展；依达拉奉在大鼠TBI模型中发挥神经保护作用，可能的机制是通过抑制氧化应激，从而降低炎症反应和神经胶质活化，减少神经元死亡，改善神经功能[13]。依达拉奉治疗大鼠创伤性脑损伤的疗效与使用的时间窗密切相关，有研究观察到依达拉奉抑制脑损伤后的神经损害，能产生最大的效果是在伤后3 h，这一时间点与伤后氧自由基的产生时间相一致[14]，基于此本研究均在患者入院后即静脉给予依达拉奉治疗。封林森等[15]研究表明高压氧联合依达拉奉治疗能有效降低颅脑外伤患者血清 IL-6 及 TNF-α 水平，改善患者预后[15]，本研究的观察结果与之类似。依达拉奉已广泛应用于临床，具有较高的安全性[10，15]，本研究中患者未出现严重不良反应。
在TBI实验中，HBOT的研究已经阐明了其多种神经保护机制，这些机制单一或相互叠加在大脑中产生神经保护作用：①提高患者的动脉血氧压，从而增加脑组织中的氧含量，刺激可逆状态的脑细胞逐渐恢复正常。②增加氧的扩散速度并增加其有效扩散距离。③高压氧可以刺激血管收缩，从而降低脑灌注压、缓解脑水肿改善患者的觉醒情况。④促进血管再生并修复受损的微血管构建侧支循环减少神经元的缺血性凋亡，刺激神经发生借助于构建轴突联系来恢复患者的神经功能。⑤抑制血小板的集聚预防血栓形成并微血栓的吸收，有效改善患者的微循环。⑥通过抑制中性粒细胞粘附到内皮细胞，降低IL-8、金属蛋白酶-9、TNF-α而增加IL-10水平，抑制TLR4 和 NF-κB表达，增加红系衍生的核因子2和血红素氧化酶-1的水平，减少炎症反应[15]。也有研究提出高压氧治疗主要作用机制是基因介导的，产生的基因表达多达8101种，表达上调基因主要包括生长、修复及抗炎基因，而下调的往往是促炎及凋亡基因；显性基因的作用是营养和抗炎基因的上调和促炎性和凋亡基因的下调，受影响的基因组合取决于大气压和氧气压力的不同组合[12]。在压力小于3.0 ATA的创伤性脑损伤治疗试验中没有氧中毒的表现[16]，这也是本研究选择2.0 ATA的理论依据。高压氧治疗是颅脑损伤的有效治疗措施，然而，其准确的治疗时间窗尚未完全清楚。研究机构对中度闭合性颅脑（mTBI）损伤在不同的时间点给予高压氧治疗，伤后3 h立即给予高压氧及伤后7 d给予高压氧治疗，记录其行为认知功能及生物化学变化；结果即刻治疗与延迟治疗均有相似之处，因此他们认为高压氧治疗具有较长的治疗时间窗，延迟性高压氧具有神经保护作用[17]。基于此本研究在伤后1周给予患者行高压氧治疗。随着HBOT的广泛使用，反复给予HBO治疗的副作用也越来越受到临床医生的重视，幸运的是，当HBOT在特定条件下得到适当的应用时，肺气压伤、肺水肿和癫痫发作等严重并发症偶有出现；一些诸如耳塞、头痛或胸痛等并发症较为常见，但这些症状具有一定的自限性是可逆的；因此，总体而言HTO在治疗中重度TBI时是安全可靠的[16]。在本研究过程中患者未出现严重并发症，部分患者出现耳塞、头痛症状，出舱后症状即明显缓解，治疗2 d后逐渐适应。
本研究结果提示，治疗前两组患者的GCS以及ADL评分无显著差异（P>0.05），治疗后研究组显著高于对照组（P<0.05），提示依达拉奉治疗的基础上联合使用高压氧治疗，对改善患者的预后质量以及生活质量都有显著效果，有利于降低术后残疾的发生风险；治疗前两组患者的炎性因子无显著差异（P>0.05），治疗后研究组显著低于对照组（P<0.05）。提示联合治疗颅脑外伤有利于降低患者血清中促炎性因子的水平，降低神经细胞以及脑组织的损伤程度，抑制患者的病情进展。二者各有其作用机制缓解患者的脑组织损伤，促进神经功能的恢复；治疗前两组患者的免疫功能指标无显著差异（P>0.05），治疗后研究组显著高于对照组（P<0.05），提示同单用依达拉奉治疗对比，联合使用高压氧治疗有利于改善颅脑外伤患者的免疫。本研究的结果与Li M等[18]研究的循环中T细胞水平与TBI的临床结果呈正相关相符合。
综上所述，依达拉奉联合高压氧治疗颅脑外伤患者有利于提高治疗效果，降低促炎性因子水平，提高患者的免疫功能。
[参考文献]
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（收稿日期：2017-10-24）
[关键词] 依达拉奉；高压氧；颅脑外伤；炎性因子；免疫功能
[中图分类号] R651.15 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）35-0090-04
[Abstract] Objective To observe the clinical effect of combination of edaravone and hyperbaric oxygen in patients with traumatic brain injury by observing the changes of inflammatory cytokines， cellular immunity and neurological function after traumatic brain injury. Methods 90 cases of traumatic brain injury admitted in our hospital from March 2015 to March 2017 were randomly divided into the control group and the study group. The control group was treated with edaravone， and the study group was treated with hyperbaric oxygen therapy. The scores of GCS and ADL and the differences of IL-6， CRP， TNF-α， CD4 ， CD8 and CD4 /CD8 between the two groups before and after treatment were compared. Results There was no significant difference in GCS and ADL scores between the two groups before treatment（P>0.05）. The GCS and ADL scores of the study group were significantly higher than those of the control group at 2 weeks and 4 weeks after treatment（P<0.05）. There was no significant difference in IL-6， CRP and TNF-α between the two groups before treatment （P>0.05）. The levels of IL-6， CRP and TNF-α in the study group were significantly lower than those in the control group at 2 and 4 weeks after treatment（P<0.05）. There was no significant difference in CD4 ， CD8 ， CD4 /CD8 between the two groups before treatment（P>0.05）. The levels of CD4 ， CD8 and CD4 /CD8 of the observation group were significantly higher than those of the control group at 2 weeks and 4 weeks after treatment（P<0.05）. Conclusion Edaravone combined with hyperbaric oxygen in the treatment of patients with craniocerebral trauma is conducive to reduce the level of inflammatory cytokines and improve the therapeutic effect.
[Key words] Edaravone； Hyperbaric oxygen； Craniocerebral trauma； Inflammatory cytokines； Immune function
創伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是目前神经外科常见的疾病，全球每年约有发病人数140 万，严重威胁45 岁以下人群的健康，是其最具威胁的致残、致死因素[1]。TBI 分为原发性和继发性损伤，原发性损伤是指机械外力直接作用于头部，引起不可逆转的局部或弥漫性脑损伤；继发性损伤是指发生于TBI 后出现的一系列脑水肿、脑缺血、代谢改变和氧化性应激等非机械性脑损伤，其能够破坏受损脑组织的稳态，从而导致神经功能障碍和意识丧失，直接影响到患者的预后和死残率[2]。而脑外伤所激发的炎症及免疫反应在继发性脑损伤中起着重要的作用。我院在颅脑外伤患者治疗过程当中，通过观察患者炎症、免疫及神经功能的变化，探讨依达拉奉联合高压氧治疗颅脑外伤的临床效果，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2015年3月～2017年3月我院收治的中重度颅脑外伤患者90例，纳入标准：有明确的的脑外伤病史；伤后24 h内入院经CT检查确诊为创伤性脑损伤；入院后格拉斯哥昏迷评分（GCS）为5～9分的非手术治疗患者。排除标准：合并有脑出血、脑肿瘤等其他中枢疾病者；合并心、肝、肺、肾等重要脏器功能不全者；合并其他脏器严重外伤者；失血性休克、血液系统疾病者；免疫系统疾病者；妊娠期、哺乳期女性。其中男51例，女39例，年龄22～59岁，平均（45.6±2.4）岁，致伤原因方面，车祸伤55例，跌打伤15例，坠落伤20例，入院时患者GCS平均（6.3±1.4）分。将患者随机分为两组各45例，两组患者的一般资料有可比性（P>0.05），患者监护人均知情同意本研究，并经过医院伦理委员会批准。
1.2 方法
两组患者入院之后及时予以常规治疗，根据患者病情进行脱水治疗、止血治疗以及抗感染治疗，纠正水电解质紊乱问题，有效控制患者血压。对照组患者在此基础上应用依达拉奉（国瑞药业公司生产，国药准字H20080056）15 mg，静脉滴注给药，2次/d，持续治疗4周。研究组患者在此基础上联合应用高压氧治疗。患者伤后1周后应用大型高压氧舱并使用面罩进行吸氧，设定吸氧压力为2.0ATA，维持加压时间20 min、间歇性吸纯氧1 h。中间间隔10 min，减压时间30 min，1次/d，由专业人员负责操舱治疗[3]，持续治疗4周。
1.3 观察指标
对比患者治疗前及治疗后2周、4周1 h的GCS评分及ADL评分（日常生活能力评分）。GCS评分指标包括语言反应、睁眼反应以及肢体运动，取分3～15，分数越高越好[1]。ADL量表包括14项内容，主要分为两部分，第一部分为躯体生活自理量表，含有6项：包括患者自主上厕所、吃食、自理梳洗、穿衣、独立行走和淋浴；第二部分为工具性日常生活能力量表，含有8项：具体为购物、做饭、做家务、洗衣服、合理使用交通工具、用药、打电话和经济能力。对总分进行统计，总分<16分为完全正常，16～64分为功能下降；对单项分进行统计，单项分1分为正常，2～4分为功能下降，含2项及以上≥3分，判定为功能障碍[1]。患者治疗前以及治疗后2周、4周不同时间点应用流式细胞仪，通过标记抗体检测患者的CD4 、CD8 并计算CD4 /CD8 。应用酶联免疫法检测患者血清当中的CRP（C反应蛋白）、TNF-α（肿瘤坏死因子-α）以及IL-6（白介素-6）水平[4]。
1.4 统计学方法
应用SPSS18.0统计学软件分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用方差分析；治疗前后指标比较采用配对t检验；P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗前后GCS以及ADL评分比较
治疗前两组患者的GCS及ADL评分比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后2周及4周研究组评分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2两组患者治疗前后炎性因子比较
治疗前两组患者的IL-6、CRP、TNF-α水平比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗2周及4周后研究组IL-6、CRP、TNF-α水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3两组患者治疗前后免疫功能比较
治疗前两组患者的CD4 、CD8 计数及CD4 /CD8 比值比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后2周、4周研究组CD4 、CD8 计数及CD4 /CD8 比值高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
3 讨论
创伤性脑损伤包括原发性和继发性损伤，继发性脑损伤的形成和发展是引起颅内压增高并导致脑疝形成的决定因素，直接影响到脑外傷患者的预后和死残率。继发性损伤有急性炎症反应、血脑屏障的破坏，水肿形成和肿胀，外周血细胞的渗透和局部免疫活性细胞的激活，释放大量的IL和趋化因子。众所周知，炎症是机体对损伤性刺激的一种反应；近年来国内外研究结果表明，脑外伤所激发的局部炎症反应在继发性脑损伤中起着重要作用，局部神经组织的变性坏死、脑血流自身调节功能的改变、血脑屏障通透性改变及血管性和细胞性脑水肿的发生、损伤区域神经组织生化代谢的紊乱和神经递质的变化以及脑组织的修复等都与炎症反应有着密切关系[5]。研究表明，创伤性脑损伤后IL-1、IL-6、TNF-α水平升高，而这些促炎细胞因子可使免疫和胶质细胞进入受损脑组织发挥作用，引起脑水肿及炎症级联反应，TNF-α的过度释放是导致脑水肿的主要原因，进而可能导致实验室大鼠的永久性神经元丢失和认知缺陷，TNF-α是由炎性细胞表达的生物学功能非常复杂的细胞因子，在介导炎症反应和调节机体免疫功能方面发挥着非常重要的作用，其在脑组织中的高表达具有神经毒性反应[6]；IL-6上升的水平与受损脑组织的体积大小正相关，与神经功能与负相关，IL-6在血清中的浓度升高急性期蛋白（CRP、纤维蛋白原、α1-抗胰蛋白酶）的增加有关，并伴有严重的血脑屏障功能障碍[7]。外伤后脑组织及血液中CD4细胞数减少，CD8细胞数增加，细胞免疫功能呈抑制状态，并维持较长时间；高浓度的炎性因子抑制CD4表达，同时CD8数量和功能明显上升，表现为细胞免疫功能抑制，导致免疫平衡紊乱；创伤所致组织细胞破坏产物及免疫平衡紊乱又可诱发炎性细胞聚集活化，进一步释放大量炎症介质（如TNF-α和IL-6）并产生级联反应，形成过度炎症反应，引起组织细胞损伤、器官功能障碍，最终导致机体免疫功能抑制加剧，使颅脑创伤后的患者易继发感染预后不良[8]。同时机体为应对创伤性脑损伤产生氧化应激反应，氧化应激涉及到活性氧的生成（如一氧化氮、过氧化氢）及内源性抗氧化过程（如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶）；活性氧的过度生成进一步触发炎性过程[9]。这些机制是本研究选择观察指标的理论依据。患者如果没有得到及时有效的治疗，容易因缺血缺氧、炎症反应、免疫功能失调等一系列继发性反应而致病情加重，死亡率以及致残率升高，因此选择合理有效的治疗方法，对于提高治疗效果有重要意义。 依達拉奉是自由基清除剂的一种，分子量比较小，可以有效清除羟基基团，抑制脂质过氧化问题。除此之外依达拉奉还可以抑制人体中花生四烯酸以及脑细胞出现过氧化问题，有效降低脑水肿程度，从而保护脑细胞[10]。缺血性脑损伤的动物实验提示依达拉奉可以抑制脑皮层和海马体中细胞色素C的释放并阻断了半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3的激活进而阻断自由基的产生，致神经元和胶质细胞变性凋亡的减少[11]。依达拉奉在治疗TBI过程中通过清除脑损伤后的自由基（如O2-和·OH），抑制受损区域周围自由基介导的神经胶质细胞变性和凋亡细胞的死亡，并改善了大鼠的神经功能障碍[12]。依达拉奉治疗TBI的神经保护作用与TBI后继发的病理反应密切相关，如降低星形细胞与胶质细胞的活化，显著降低了炎性细胞因子的表达，减轻脑水肿反应，降低血脑屏障（BBB）通透性以及TBI后的神经系统缺陷。研究表明发现在TBI后，促炎性细胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β表达上调，抗炎细胞因子IL-10下调，小胶质细胞的数量增加，这些变化可能会促进脑外伤后神经炎症的发展；依达拉奉在大鼠TBI模型中发挥神经保护作用，可能的机制是通过抑制氧化应激，从而降低炎症反应和神经胶质活化，减少神经元死亡，改善神经功能[13]。依达拉奉治疗大鼠创伤性脑损伤的疗效与使用的时间窗密切相关，有研究观察到依达拉奉抑制脑损伤后的神经损害，能产生最大的效果是在伤后3 h，这一时间点与伤后氧自由基的产生时间相一致[14]，基于此本研究均在患者入院后即静脉给予依达拉奉治疗。封林森等[15]研究表明高压氧联合依达拉奉治疗能有效降低颅脑外伤患者血清 IL-6 及 TNF-α 水平，改善患者预后[15]，本研究的观察结果与之类似。依达拉奉已广泛应用于临床，具有较高的安全性[10，15]，本研究中患者未出现严重不良反应。
在TBI实验中，HBOT的研究已经阐明了其多种神经保护机制，这些机制单一或相互叠加在大脑中产生神经保护作用：①提高患者的动脉血氧压，从而增加脑组织中的氧含量，刺激可逆状态的脑细胞逐渐恢复正常。②增加氧的扩散速度并增加其有效扩散距离。③高压氧可以刺激血管收缩，从而降低脑灌注压、缓解脑水肿改善患者的觉醒情况。④促进血管再生并修复受损的微血管构建侧支循环减少神经元的缺血性凋亡，刺激神经发生借助于构建轴突联系来恢复患者的神经功能。⑤抑制血小板的集聚预防血栓形成并微血栓的吸收，有效改善患者的微循环。⑥通过抑制中性粒细胞粘附到内皮细胞，降低IL-8、金属蛋白酶-9、TNF-α而增加IL-10水平，抑制TLR4 和 NF-κB表达，增加红系衍生的核因子2和血红素氧化酶-1的水平，减少炎症反应[15]。也有研究提出高压氧治疗主要作用机制是基因介导的，产生的基因表达多达8101种，表达上调基因主要包括生长、修复及抗炎基因，而下调的往往是促炎及凋亡基因；显性基因的作用是营养和抗炎基因的上调和促炎性和凋亡基因的下调，受影响的基因组合取决于大气压和氧气压力的不同组合[12]。在压力小于3.0 ATA的创伤性脑损伤治疗试验中没有氧中毒的表现[16]，这也是本研究选择2.0 ATA的理论依据。高压氧治疗是颅脑损伤的有效治疗措施，然而，其准确的治疗时间窗尚未完全清楚。研究机构对中度闭合性颅脑（mTBI）损伤在不同的时间点给予高压氧治疗，伤后3 h立即给予高压氧及伤后7 d给予高压氧治疗，记录其行为认知功能及生物化学变化；结果即刻治疗与延迟治疗均有相似之处，因此他们认为高压氧治疗具有较长的治疗时间窗，延迟性高压氧具有神经保护作用[17]。基于此本研究在伤后1周给予患者行高压氧治疗。随着HBOT的广泛使用，反复给予HBO治疗的副作用也越来越受到临床医生的重视，幸运的是，当HBOT在特定条件下得到适当的应用时，肺气压伤、肺水肿和癫痫发作等严重并发症偶有出现；一些诸如耳塞、头痛或胸痛等并发症较为常见，但这些症状具有一定的自限性是可逆的；因此，总体而言HTO在治疗中重度TBI时是安全可靠的[16]。在本研究过程中患者未出现严重并发症，部分患者出现耳塞、头痛症状，出舱后症状即明显缓解，治疗2 d后逐渐适应。
本研究结果提示，治疗前两组患者的GCS以及ADL评分无显著差异（P>0.05），治疗后研究组显著高于对照组（P<0.05），提示依达拉奉治疗的基础上联合使用高压氧治疗，对改善患者的预后质量以及生活质量都有显著效果，有利于降低术后残疾的发生风险；治疗前两组患者的炎性因子无显著差异（P>0.05），治疗后研究组显著低于对照组（P<0.05）。提示联合治疗颅脑外伤有利于降低患者血清中促炎性因子的水平，降低神经细胞以及脑组织的损伤程度，抑制患者的病情进展。二者各有其作用机制缓解患者的脑组织损伤，促进神经功能的恢复；治疗前两组患者的免疫功能指标无显著差异（P>0.05），治疗后研究组显著高于对照组（P<0.05），提示同单用依达拉奉治疗对比，联合使用高压氧治疗有利于改善颅脑外伤患者的免疫。本研究的结果与Li M等[18]研究的循环中T细胞水平与TBI的临床结果呈正相关相符合。
综上所述，依达拉奉联合高压氧治疗颅脑外伤患者有利于提高治疗效果，降低促炎性因子水平，提高患者的免疫功能。
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（收稿日期：2017-10-24）