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【摘 要】酒精性肝病（alcohol liver disease，ALD）重要致病因素之一是酒精摄入过多，ALD在我国是仅次于病毒性肝炎导致肝损害的疾病，其发病机制复杂，治疗包括戒酒、药物等。现就近年来ALD的发病机制及药物治疗作一综述。
【关键词】酒精性肝病；发病机制；治疗
酒精性肝病（alcohol liver disease，ALD）是指由于摄入酒精导致肝脏变性所致损伤的慢性肝病的总称，包括酒精性脂肪肝（alcoholic fatty liver，AFL）、酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，AH）、酒精性肝纤维化（alcoholic liver fibrosis，AHF）、酒精性肝硬化（alcoholic cirrhosis，AC）等。ALD一般隐匿起病，当发现时往往有并发症的发生，因此早期诊断对于降低ALD的死亡率有很大价值[1]。本文就ALD的发病机制和药物治疗研究作一综述。
１．ALD发病机制
ALD的致病因素主要为酒精摄入过多，但其发病机制较为复杂，与以下因素相关。
众所周知，酒精及其代谢物对肝细胞具有一定毒性作用：主要表现在酒精改变了氧化还原状态（NADH/NAD+比值增加）和代谢紊乱（如糖和脂质的代谢）。长期饮酒还可导致机体内促氧化物质如活性氧体系（ROS）、一氧化氮（NO）和铁的明显增多和抗氧化物质如谷胱甘肽（GSH）的减少，促进氧化应激，最终导致肝细胞坏死或凋亡。乙醇在经细胞色素系统代谢过程中可生成大量的ROS，引发脂质过氧化（LPO）。O2-和ROS可氧化生物膜，破坏细胞的结构和功能，而LPO可诱导炎细胞浸润，激活Kupffer细胞和肝星状细胞（HSC），促进肝纤维化的发生。酒精肝纤维化过程的主要参与细胞是HSC，它被激活后发生形态改变，增殖能力增强，并生成更多的纤维胶原蛋白。乙醇氧化过程中，由Kupffer细胞合成酶产生的NO也可造成氧化损伤。肝细胞铁色素堆积是酒精性肝病患者最常见的表现之一，过量铁有细胞毒性，可造成LPO和氧化应激。Husi劂鸳-Selimovi劂鸳 A等[2]的研究显示，与对照组相比，酒精性肝病患者血清内NO和铁的水平显著升高，因此认为NO和铁水平可作为酒精性肝病的非侵入性诊断指标。此外，长期饮酒导致肝细胞线粒体内GSH含量明显减少，使线粒体结构和功能受到损害，这是酒精对肝脏损伤的最初表现之一。长期饮酒导致营养吸收不良，也会减少食物中抗氧化剂的吸收。
此外，内毒素（LPS）、细胞因子、转录因子及microRNAs、干细胞等[3]在ALD中也起着一定作用：酒精性肝病时，可造成肠细菌过度生长，肠黏膜通透性增加，肠细菌移位以及正常的免疫功能受抑制等，导致肠源性内毒素血症。LPS可以直接作用于肝细胞引起肝脏损害。酒精破坏Kupffer细胞，从而阻止血液内的LPS的清除。LPS与TLR4和CD4相互结合而活化Kupffer细胞，最终生成ROS，促进TNF-a、IL-6、II-10等炎性细胞因子的释放。这些因子对肝细胞造成损伤，包括细胞浸润和脂肪变性。许多细胞因子如TNF-a、脂联素、MMP-9，转录因子NF-κB及瘦素、microRNAs等都对肝病有影响。TNF-a是最早发现的细胞因子之一，它被活化的巨噬细胞所表达，可促使肿瘤组织坏死。脂联素是一种脂肪因子，是脂肪细胞分泌的一种激素。有研究显示报道，肝脂肪变性患者中，脂联素与TNF-a的上升水平与肝脏病变指标呈正相关。Mishra A等[4]发现下调金属基质蛋白酶9（MMP-9）可以预防酒精所致的小鼠肝损伤，说明MMP-9也参与了ALD的致病机制。NF-κB是体内广泛存在对氧化应激敏感的一种转录因子，ALD患者IKK/NF-κB信号通路激活可导致肝纤维化[5]。有学者报道，严重AFL患者血清瘦素显著升高，因而认为瘦素与酒精性肝纤维化程度成正相关。此外，microRNAs也参与了ALD的发病机制[6]。
2.ALD的治疗
鉴于引发ALD的机制较为复杂，人们至今尚不能很有效地预防和治疗。目前ALD的常规治疗包括戒酒和营养支持，同时必须控制血糖、血脂水平，保护相关脏器，阻断肝纤维化的发生，晚期ALD可进行原位肝移植。当营养治疗无效时，需使用药物治疗。
治疗ALD的药物种类很多，各有一定的效果。由于乙醇及其代谢产物对肝脏具有毒性作用，因此对抗和改善乙醇代谢是重要措施。美他多辛是一种新型的调节乙醇代谢的药物，它可减少乙醇及其代谢产物对肝脏或其它组织的毒性作用时间，从而预防GSH耗竭和LPO[7]，改变酒精引起的精神异常和行为异常。在临床研究和临床实践中，美他多辛适用于急、慢性酒精中毒和ALD，其疗效好，安全性高，因此可作为治疗急、慢性酒精中毒性疾病的一线用药。研究提示另一种改善乙醇代谢的药物丙基硫脲嘧啶（PTU）对重度ALD有一定效果。
氧化应激在ALD病理机制中是一个关键因素，因此抗氧化和抗纤维化有着潜在的治疗价值。临床上常用的抗氧化药物有GSH，维生素E，水飞蓟素等。GSH可与肝脏内的毒性代谢产物乙醛结合，防止乙醛所致的肝损伤及肝纤维化，大剂量GSH有降酶、保肝作用，使ALD患者的肝功能明显改善。GSH联合复方甘草甜素治疗ALD可明显抑制肝脏炎症，促进肝功能恢复，还能明显抑制肝纤维化。常用的抗纤维化药物有多烯磷脂酰胆碱、腺苷蛋氨酸、甘利欣、硫普罗宁等。此外，临床上使用较早的抗氧化剂维生素E可以结合并清除自由基，避免肝细胞膜及线粒体膜的LPO，从而减轻肝细胞损伤。水飞蓟素（水飞蓟宾，益肝灵，利肝隆）可保护细胞膜的稳定性、减少TNF-α的产生，降低肝脏I型胶原及TGF-β1的mRNA水平等作用[8]，它还具有免疫调节及抗肝纤维化的功能，因此可用于AHF、AC的长期治疗。
此外，糖皮质激素可能是较有效的也是研究得较多的治疗ALD的药物。但接受激素治疗的患者容易导致肾功能衰竭，死亡率较高。因此，仍需积极寻找能够替代激素的药物。己酮可可碱是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，它可降低TNF基因下游许多效应细胞因子的表达，具有拮抗炎性细胞因子的作用，但仍需进行临床试验。骨胶原系统抑制剂秋水仙碱可抑制白细胞游走，减轻实验性动物的毒性肝损伤，但临床应用方面仍存在一定争议。在戒酒治疗ALD的同时，某些中药如小柴胡汤、大柴胡汤、枣杞汤、姜黄素、藏红花等[9]对早期ALD也有较为明显的治疗效果。 3.小结与展望
目前，ALD在我国已是多发疾病之一，起病隐匿，其发病机制较为复杂，与氧化应激及多种细胞因子、microRNA和干细胞等有关。因此，进一步阐明其发病机制从而有效治疗ALD是我国医药工作者面临的重大任务。但最重要的措施应该是预防ALD的发生，一方面，应积极广泛宣传ALD的知识，提倡适量饮酒；另一方面，应积极开展ALD的流行病学调研、选择判断ALD发病的高危人群，以求对ALD达到更好的预防。 [科]
【参考文献】
［１］Duggan AE,Duggan JM.Alcoholic liver disease-assessment and management[J].Aust Fam Physician,2011,40:590-593.
［２］Husi劂鸳-Selimovi劂鸳 A, Huski劂鸳 J, Vukobrat-Bijedi劂鸳 Z, et al. The role of nitric oxide and ferritin in the pathogenesis of alcoholic liver disease: a controlled clinical study[J].Bosn J Basic Med Sci,2009,9:204-209.
［３］Gao B, Bataller R.Alcoholic liver disease:pathogenesis and new therapeutic targets[J].Gastroenterology,2011,141:1572-1585.
［４］Mishra A,Paul S,Swarnakar S.Downregulation of matrix metalloproteinase-9 by melatonin during prevention of alcohol-induced liver injury in mice[J].Biochimie,2011,93:854-866.
［５］Sunami Y,Leith?user F, Gul S,et al.Hepatic activation of IKK/NF-κB signaling induces liver fibrosis via macrophage-mediated chronic inflammation[J].Hepatology,2012,ahead of print.
［６］Gao B,Bataller R.Alcoholic liver disease: pathogenesis and new therapeutic targets[J].Gastroenterology,2011,141:1572-1585.
［７］刘美鑫.酒精性肝病的临床治疗分析[J].中外健康文摘,2009,6:126-127.
［８］Song Z, Deaciuc I, Song M, et al. Silymarin protects against acute ethanol -induced hepatotoxicity in mice[J].Alcohol Clin Exp Res,2006,30:407-413.
［９］Choi JS, Yoon TJ, Kang KR, et al. Glycoprotein isolated from Acanthopanax senticosus protects against hepatotoxicity induced by acute and chronic alcohol treatment[J].Biol Pharm Bull,2006,29:306-314.
【关键词】酒精性肝病；发病机制；治疗
酒精性肝病（alcohol liver disease，ALD）是指由于摄入酒精导致肝脏变性所致损伤的慢性肝病的总称，包括酒精性脂肪肝（alcoholic fatty liver，AFL）、酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，AH）、酒精性肝纤维化（alcoholic liver fibrosis，AHF）、酒精性肝硬化（alcoholic cirrhosis，AC）等。ALD一般隐匿起病，当发现时往往有并发症的发生，因此早期诊断对于降低ALD的死亡率有很大价值[1]。本文就ALD的发病机制和药物治疗研究作一综述。
１．ALD发病机制
ALD的致病因素主要为酒精摄入过多，但其发病机制较为复杂，与以下因素相关。
众所周知，酒精及其代谢物对肝细胞具有一定毒性作用：主要表现在酒精改变了氧化还原状态（NADH/NAD+比值增加）和代谢紊乱（如糖和脂质的代谢）。长期饮酒还可导致机体内促氧化物质如活性氧体系（ROS）、一氧化氮（NO）和铁的明显增多和抗氧化物质如谷胱甘肽（GSH）的减少，促进氧化应激，最终导致肝细胞坏死或凋亡。乙醇在经细胞色素系统代谢过程中可生成大量的ROS，引发脂质过氧化（LPO）。O2-和ROS可氧化生物膜，破坏细胞的结构和功能，而LPO可诱导炎细胞浸润，激活Kupffer细胞和肝星状细胞（HSC），促进肝纤维化的发生。酒精肝纤维化过程的主要参与细胞是HSC，它被激活后发生形态改变，增殖能力增强，并生成更多的纤维胶原蛋白。乙醇氧化过程中，由Kupffer细胞合成酶产生的NO也可造成氧化损伤。肝细胞铁色素堆积是酒精性肝病患者最常见的表现之一，过量铁有细胞毒性，可造成LPO和氧化应激。Husi劂鸳-Selimovi劂鸳 A等[2]的研究显示，与对照组相比，酒精性肝病患者血清内NO和铁的水平显著升高，因此认为NO和铁水平可作为酒精性肝病的非侵入性诊断指标。此外，长期饮酒导致肝细胞线粒体内GSH含量明显减少，使线粒体结构和功能受到损害，这是酒精对肝脏损伤的最初表现之一。长期饮酒导致营养吸收不良，也会减少食物中抗氧化剂的吸收。
此外，内毒素（LPS）、细胞因子、转录因子及microRNAs、干细胞等[3]在ALD中也起着一定作用：酒精性肝病时，可造成肠细菌过度生长，肠黏膜通透性增加，肠细菌移位以及正常的免疫功能受抑制等，导致肠源性内毒素血症。LPS可以直接作用于肝细胞引起肝脏损害。酒精破坏Kupffer细胞，从而阻止血液内的LPS的清除。LPS与TLR4和CD4相互结合而活化Kupffer细胞，最终生成ROS，促进TNF-a、IL-6、II-10等炎性细胞因子的释放。这些因子对肝细胞造成损伤，包括细胞浸润和脂肪变性。许多细胞因子如TNF-a、脂联素、MMP-9，转录因子NF-κB及瘦素、microRNAs等都对肝病有影响。TNF-a是最早发现的细胞因子之一，它被活化的巨噬细胞所表达，可促使肿瘤组织坏死。脂联素是一种脂肪因子，是脂肪细胞分泌的一种激素。有研究显示报道，肝脂肪变性患者中，脂联素与TNF-a的上升水平与肝脏病变指标呈正相关。Mishra A等[4]发现下调金属基质蛋白酶9（MMP-9）可以预防酒精所致的小鼠肝损伤，说明MMP-9也参与了ALD的致病机制。NF-κB是体内广泛存在对氧化应激敏感的一种转录因子，ALD患者IKK/NF-κB信号通路激活可导致肝纤维化[5]。有学者报道，严重AFL患者血清瘦素显著升高，因而认为瘦素与酒精性肝纤维化程度成正相关。此外，microRNAs也参与了ALD的发病机制[6]。
2.ALD的治疗
鉴于引发ALD的机制较为复杂，人们至今尚不能很有效地预防和治疗。目前ALD的常规治疗包括戒酒和营养支持，同时必须控制血糖、血脂水平，保护相关脏器，阻断肝纤维化的发生，晚期ALD可进行原位肝移植。当营养治疗无效时，需使用药物治疗。
治疗ALD的药物种类很多，各有一定的效果。由于乙醇及其代谢产物对肝脏具有毒性作用，因此对抗和改善乙醇代谢是重要措施。美他多辛是一种新型的调节乙醇代谢的药物，它可减少乙醇及其代谢产物对肝脏或其它组织的毒性作用时间，从而预防GSH耗竭和LPO[7]，改变酒精引起的精神异常和行为异常。在临床研究和临床实践中，美他多辛适用于急、慢性酒精中毒和ALD，其疗效好，安全性高，因此可作为治疗急、慢性酒精中毒性疾病的一线用药。研究提示另一种改善乙醇代谢的药物丙基硫脲嘧啶（PTU）对重度ALD有一定效果。
氧化应激在ALD病理机制中是一个关键因素，因此抗氧化和抗纤维化有着潜在的治疗价值。临床上常用的抗氧化药物有GSH，维生素E，水飞蓟素等。GSH可与肝脏内的毒性代谢产物乙醛结合，防止乙醛所致的肝损伤及肝纤维化，大剂量GSH有降酶、保肝作用，使ALD患者的肝功能明显改善。GSH联合复方甘草甜素治疗ALD可明显抑制肝脏炎症，促进肝功能恢复，还能明显抑制肝纤维化。常用的抗纤维化药物有多烯磷脂酰胆碱、腺苷蛋氨酸、甘利欣、硫普罗宁等。此外，临床上使用较早的抗氧化剂维生素E可以结合并清除自由基，避免肝细胞膜及线粒体膜的LPO，从而减轻肝细胞损伤。水飞蓟素（水飞蓟宾，益肝灵，利肝隆）可保护细胞膜的稳定性、减少TNF-α的产生，降低肝脏I型胶原及TGF-β1的mRNA水平等作用[8]，它还具有免疫调节及抗肝纤维化的功能，因此可用于AHF、AC的长期治疗。
此外，糖皮质激素可能是较有效的也是研究得较多的治疗ALD的药物。但接受激素治疗的患者容易导致肾功能衰竭，死亡率较高。因此，仍需积极寻找能够替代激素的药物。己酮可可碱是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，它可降低TNF基因下游许多效应细胞因子的表达，具有拮抗炎性细胞因子的作用，但仍需进行临床试验。骨胶原系统抑制剂秋水仙碱可抑制白细胞游走，减轻实验性动物的毒性肝损伤，但临床应用方面仍存在一定争议。在戒酒治疗ALD的同时，某些中药如小柴胡汤、大柴胡汤、枣杞汤、姜黄素、藏红花等[9]对早期ALD也有较为明显的治疗效果。 3.小结与展望
目前，ALD在我国已是多发疾病之一，起病隐匿，其发病机制较为复杂，与氧化应激及多种细胞因子、microRNA和干细胞等有关。因此，进一步阐明其发病机制从而有效治疗ALD是我国医药工作者面临的重大任务。但最重要的措施应该是预防ALD的发生，一方面，应积极广泛宣传ALD的知识，提倡适量饮酒；另一方面，应积极开展ALD的流行病学调研、选择判断ALD发病的高危人群，以求对ALD达到更好的预防。 [科]
【参考文献】
［１］Duggan AE,Duggan JM.Alcoholic liver disease-assessment and management[J].Aust Fam Physician,2011,40:590-593.
［２］Husi劂鸳-Selimovi劂鸳 A, Huski劂鸳 J, Vukobrat-Bijedi劂鸳 Z, et al. The role of nitric oxide and ferritin in the pathogenesis of alcoholic liver disease: a controlled clinical study[J].Bosn J Basic Med Sci,2009,9:204-209.
［３］Gao B, Bataller R.Alcoholic liver disease:pathogenesis and new therapeutic targets[J].Gastroenterology,2011,141:1572-1585.
［４］Mishra A,Paul S,Swarnakar S.Downregulation of matrix metalloproteinase-9 by melatonin during prevention of alcohol-induced liver injury in mice[J].Biochimie,2011,93:854-866.
［５］Sunami Y,Leith?user F, Gul S,et al.Hepatic activation of IKK/NF-κB signaling induces liver fibrosis via macrophage-mediated chronic inflammation[J].Hepatology,2012,ahead of print.
［６］Gao B,Bataller R.Alcoholic liver disease: pathogenesis and new therapeutic targets[J].Gastroenterology,2011,141:1572-1585.
［７］刘美鑫.酒精性肝病的临床治疗分析[J].中外健康文摘,2009,6:126-127.
［８］Song Z, Deaciuc I, Song M, et al. Silymarin protects against acute ethanol -induced hepatotoxicity in mice[J].Alcohol Clin Exp Res,2006,30:407-413.
［９］Choi JS, Yoon TJ, Kang KR, et al. Glycoprotein isolated from Acanthopanax senticosus protects against hepatotoxicity induced by acute and chronic alcohol treatment[J].Biol Pharm Bull,2006,29:306-314.