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死亡受体4/5(DR4/5)是肿瘤坏死因子大家族成员TRAIL的受体。和人类不同,小鼠只有DR5基因而没有DR4基因。以往研究证实敲除TRAIL基因加重动脉粥样硬化的形成,提示TRAIL具有血管保护作用。然而DR5在介导TRAIL对动脉粥样硬化调节作用中的角色尚不清楚。我们培育了ApoE/DR5双敲小鼠。我们意外发现,敲除DR5基因并没有复制TRAIL敲除后的血管表型,相反,DR5敲除后动脉粥样硬化形成减轻。我们用外源性TRAIL处理ApoE敲除小鼠,发现TRAIL增加了动脉粥样硬化形成,而这种作用在ApoE/DR5双敲小鼠中观察不到。 TRAIL的促动脉粥样硬化作用可被CCL2加 CCL5的中和抗体所阻断。 TRAIL对小鼠单核细胞的表型没有明显改变。体外研究发现TRAIL可以通过DR5刺激巨噬细胞吞噬脂质,刺激巨噬细胞凋亡,刺激平滑肌细胞的炎症反应。为了解释TRAIL和DR5敲除后相互矛盾的血管表型,我们推测在小鼠体内TRAIL可能还具有非DR5依赖的生物学作用。在DR5+/+和DR5-/-的外周血单个核细胞中,我们用TRAIL刺激后进行了基因转录组的检测。我们发现TRAIL不但在DR5+/+细胞中引起了众多基因表达水平的变化,而且在DR5-/-细胞中也引起了基因表达的变化,而且这些变化的基因只有10%是与DR5+/+细胞重合的,提示TRAIL可能的确有非DR5依赖的作用。我们的结果首次提示DR5介导的信号通路对动脉粥样硬化形成可能具有增强作用。