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摘要：依折麦布是一种新型的降脂药物，主要作用于肠道外源性胆固醇代谢，由于作用机制与代替途径不同可和他汀类等降脂药物相互作用加强降脂疗效，而不受影响。近年来，此种药物逐步用于治疗高脂血症，但应用范围并广泛。现对依折麦布的作用机制及临床应用做一简单综述。
关键字：依折麦布;高脂血症;低密度脂蛋白
随着冠心病发病率的逐年增高，我们不得不重视动脉粥样硬化的成因，故高脂血症进入了我们的视线。既往临床上只重视降低胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）的浓度，而忽视低密度脂蛋白（LDL）的作用，只一味的运用他汀类调脂，得到的结果却不敬人意。现对降低LDL有较大作用的调脂药——依折麦布做一综述。
1、依折麦布的作用机制
人类体内胆固醇来源的途径有两种：1、来源于食物，2、在肝脏和小肠内有乙酰COA合成。前者约占血浆胆固醇1/3，后者约占2/3。常规他汀类为羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂，通过抑制HMG-COA还原酶活性，抑制内源性胆固醇的合成，从而起到调节血脂作用。
依折麦布是一种抑制外源性胆固醇吸收的新型降脂药物，其作用于小肠粘膜刷状缘，结合至小肠壁上的特异转运蛋白尼曼一匹克C1 型类似蛋白1（Niemann-Pick C1 Like1，NPC1L1）负责胆固醇的转运[1-2]，选择性的抑制外源性胆固醇及植物甾醇的吸收[3]，减少肠内胆固醇向肝脏转运，从而减少血浆中胆固醇水平。依折麦布只抑制胆固醇的吸收，不影响其他脂肪酸、性激素和维生素的吸收。
2、依折麦布的药理作用
依折麦布口服后在人体内迅速吸收，在肠道内经糖脂化后成为具有活性的酚化葡萄糖醛酸（依折麦布-葡萄糖苷酸）。服用依折麦布1～ 2h后达血药峰浓度，之后经肝肠循环后被缓慢清除，半衰期达22h，通过48h后完全从体内清除，此药物约78%从粪便排出，剩余的由尿液排出。依折麦布不通过常规药物代谢途径——细胞色素P450同工酶代谢，因此较少与其他药物相互影响。
3、适应症
由于依折麦布的代谢途径较他汀类不同，不通过细胞色素P450代谢，故较少出现肝功能损害、肌损害。主要适用于单用他汀类药物血脂控制不佳或因不良反应不能耐受他汀类药物者、以甘油三脂高的患者、慢性肾脏疾病患者。
4、不良反应
研究表明[4-6]，服用依折麦布后，较少患者出现肌肉无力、疼痛及痉挛，血清肌酸激酶（CK）升高、过敏现象（如荨麻疹、瘙痒、皮疹）、转胺酶增高、血小板减少、血管性水肿等现象，但不良反应的发生率与安慰剂组比较无统计学差异，也就是说依折麦布的有较好的安全性及耐受性。
5、 临床应用
依折麦布于2002年底被FDA批准在美国上市，在2007年传入中国。既往文献注明依折麦布可单用亦或者与他汀类、贝特类调脂药物合用，但临床研究倾向于依折麦布与其他类调脂药合用，进一步提高降脂功能。
5.1 单用依折麦布疗效 临床试验证明[7]，单用依折麦布10mg/d比安慰组约降低血浆总胆固醇（TC）14%，甘油三酯（TG）8%，低密度脂蛋白（LDL）17-23%，升高高密度脂蛋白（HDL），且对载脂蛋白B及CRP也产生有益影响。
5.2 依折麦布联用他汀类药物疗效 临床中发现，部分患者单用常规剂量他汀类药物后，血脂仍未达标，一般可选择增加他汀类药物剂量、更换其他强效他汀类药物、与其他降脂药物联合使用等方法。但是增加他汀类剂量以取得更强降脂效果的同时（疗效仅降低约6%），不良反应尤其是肝损害及肌毒性也更明显的增加。而更换另一种降脂药物，也难以取得显著疗效。依折麦布与他汀类的作用机制及代谢途径不同，与他汀类可互补，在应用他汀类药物同时加用10mg/d依折麦布，1周后LDL较前降低与24%[8]。
5.3 依折麦布联用贝特类药物效果 贝特类降脂药物主要用于TG显著升高的患者，此类药物降低TG的同时，可降低LDL和升高HDL。联合他汀类药物使用时，虽可以取得一定的降脂效果，但是和增加他汀类剂量一样出现显著的不良反应。已有研究表明，应用依折麦布联合贝特类治疗混合型高血脂患者，有良好的疗效，并安全、易耐受[9]。
6、展望
依折麦布在国内未引起广泛关注，临床仍是以单用他汀类治疗高脂血脂为主，由于他汀类药物仅使部分的患者血脂达标，而绝大数患者血脂仍控制不佳，增加剂量取得的疗效不及不良反应的影响大。国外研究显示[10]，依折麦布联合应用最低剂量他汀类药物降低LDL的效果相当于单独应用最大剂量他汀类药物的效果，优于两倍使用他汀类药物。现依折麦布对动脉粥样硬化斑块的作用及降低冠脉事件的研究正在进行，是否能降低心血管事件风险，还有待研究的结果。依折麦布的安全性和耐受性，给血脂控制不佳的患者带来了一线希望。
参考文献：
[1] Kesanieni TA Miettinen T Cholesterol absorption effeiciency regulates plasma cholesterol level in the Finishi population[J].Eur J Clin Intest，1987，17：391-395.
[2] Sudhop T，Lutjohann D，Kodal A，et al.Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans[J].Circulation.2002，106：1943-1948S.
[3] 白元.新型降酯药——依折麦布的研究进展[J].药学服务与研究，2007，（3）：187-190. [4] Knopp R H，Gitter H，Truitt T，et a1.Effects of ezetimibe，a new cholesterol absorption inhibitor，on plasma lipids in patients with primary tiypercholesterolemia[J].Eur Hcart J，2003，24（8）：729—741.
[5] Ballantyne CM，Blazing MA，King TR，et a1.Eficacy and safety of ezetimibe co—administered with simvastat in compared with atorvastat in inadults with hypercholesterokmia[J].Am J Cardiol，2004，93（12）：1487-1494.
[6] Chalasani N.Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxity[J].Gastroenterology，2004，126（5）：1287-1292.
[7] Pandor A，Ara RM，Tumur I，et a1.Ezetimibe monotherapy for cholesterol lowering in 2，722 people：systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].J Intem Med，2009，265：568-580.
[8] Mikhailidis DP，Sibbring GC，Ballantyne CM，et a1.Meta—analysis of the cholesterol-lowing effect of ezetimibe added to ongoing statin therapy[J].CurrMed Res Opin，2007，23：2009-2026.
[9] McKenney JM，Farnier M，Lo KW，et a1.Safety and efficacy of longterm co—administration of fenofibrate and ezetimibe in patients with mixed hyperlipidemia [J].J Am Coil Cardiol，2006，47（8）：1584.1587.
[10] Knopp RH.Drug treatment of lipid disorders[J].N Engl JMed，1999，341（7）：498—511.
关键字：依折麦布;高脂血症;低密度脂蛋白
随着冠心病发病率的逐年增高，我们不得不重视动脉粥样硬化的成因，故高脂血症进入了我们的视线。既往临床上只重视降低胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）的浓度，而忽视低密度脂蛋白（LDL）的作用，只一味的运用他汀类调脂，得到的结果却不敬人意。现对降低LDL有较大作用的调脂药——依折麦布做一综述。
1、依折麦布的作用机制
人类体内胆固醇来源的途径有两种：1、来源于食物，2、在肝脏和小肠内有乙酰COA合成。前者约占血浆胆固醇1/3，后者约占2/3。常规他汀类为羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂，通过抑制HMG-COA还原酶活性，抑制内源性胆固醇的合成，从而起到调节血脂作用。
依折麦布是一种抑制外源性胆固醇吸收的新型降脂药物，其作用于小肠粘膜刷状缘，结合至小肠壁上的特异转运蛋白尼曼一匹克C1 型类似蛋白1（Niemann-Pick C1 Like1，NPC1L1）负责胆固醇的转运[1-2]，选择性的抑制外源性胆固醇及植物甾醇的吸收[3]，减少肠内胆固醇向肝脏转运，从而减少血浆中胆固醇水平。依折麦布只抑制胆固醇的吸收，不影响其他脂肪酸、性激素和维生素的吸收。
2、依折麦布的药理作用
依折麦布口服后在人体内迅速吸收，在肠道内经糖脂化后成为具有活性的酚化葡萄糖醛酸（依折麦布-葡萄糖苷酸）。服用依折麦布1～ 2h后达血药峰浓度，之后经肝肠循环后被缓慢清除，半衰期达22h，通过48h后完全从体内清除，此药物约78%从粪便排出，剩余的由尿液排出。依折麦布不通过常规药物代谢途径——细胞色素P450同工酶代谢，因此较少与其他药物相互影响。
3、适应症
由于依折麦布的代谢途径较他汀类不同，不通过细胞色素P450代谢，故较少出现肝功能损害、肌损害。主要适用于单用他汀类药物血脂控制不佳或因不良反应不能耐受他汀类药物者、以甘油三脂高的患者、慢性肾脏疾病患者。
4、不良反应
研究表明[4-6]，服用依折麦布后，较少患者出现肌肉无力、疼痛及痉挛，血清肌酸激酶（CK）升高、过敏现象（如荨麻疹、瘙痒、皮疹）、转胺酶增高、血小板减少、血管性水肿等现象，但不良反应的发生率与安慰剂组比较无统计学差异，也就是说依折麦布的有较好的安全性及耐受性。
5、 临床应用
依折麦布于2002年底被FDA批准在美国上市，在2007年传入中国。既往文献注明依折麦布可单用亦或者与他汀类、贝特类调脂药物合用，但临床研究倾向于依折麦布与其他类调脂药合用，进一步提高降脂功能。
5.1 单用依折麦布疗效 临床试验证明[7]，单用依折麦布10mg/d比安慰组约降低血浆总胆固醇（TC）14%，甘油三酯（TG）8%，低密度脂蛋白（LDL）17-23%，升高高密度脂蛋白（HDL），且对载脂蛋白B及CRP也产生有益影响。
5.2 依折麦布联用他汀类药物疗效 临床中发现，部分患者单用常规剂量他汀类药物后，血脂仍未达标，一般可选择增加他汀类药物剂量、更换其他强效他汀类药物、与其他降脂药物联合使用等方法。但是增加他汀类剂量以取得更强降脂效果的同时（疗效仅降低约6%），不良反应尤其是肝损害及肌毒性也更明显的增加。而更换另一种降脂药物，也难以取得显著疗效。依折麦布与他汀类的作用机制及代谢途径不同，与他汀类可互补，在应用他汀类药物同时加用10mg/d依折麦布，1周后LDL较前降低与24%[8]。
5.3 依折麦布联用贝特类药物效果 贝特类降脂药物主要用于TG显著升高的患者，此类药物降低TG的同时，可降低LDL和升高HDL。联合他汀类药物使用时，虽可以取得一定的降脂效果，但是和增加他汀类剂量一样出现显著的不良反应。已有研究表明，应用依折麦布联合贝特类治疗混合型高血脂患者，有良好的疗效，并安全、易耐受[9]。
6、展望
依折麦布在国内未引起广泛关注，临床仍是以单用他汀类治疗高脂血脂为主，由于他汀类药物仅使部分的患者血脂达标，而绝大数患者血脂仍控制不佳，增加剂量取得的疗效不及不良反应的影响大。国外研究显示[10]，依折麦布联合应用最低剂量他汀类药物降低LDL的效果相当于单独应用最大剂量他汀类药物的效果，优于两倍使用他汀类药物。现依折麦布对动脉粥样硬化斑块的作用及降低冠脉事件的研究正在进行，是否能降低心血管事件风险，还有待研究的结果。依折麦布的安全性和耐受性，给血脂控制不佳的患者带来了一线希望。
参考文献：
[1] Kesanieni TA Miettinen T Cholesterol absorption effeiciency regulates plasma cholesterol level in the Finishi population[J].Eur J Clin Intest，1987，17：391-395.
[2] Sudhop T，Lutjohann D，Kodal A，et al.Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans[J].Circulation.2002，106：1943-1948S.
[3] 白元.新型降酯药——依折麦布的研究进展[J].药学服务与研究，2007，（3）：187-190. [4] Knopp R H，Gitter H，Truitt T，et a1.Effects of ezetimibe，a new cholesterol absorption inhibitor，on plasma lipids in patients with primary tiypercholesterolemia[J].Eur Hcart J，2003，24（8）：729—741.
[5] Ballantyne CM，Blazing MA，King TR，et a1.Eficacy and safety of ezetimibe co—administered with simvastat in compared with atorvastat in inadults with hypercholesterokmia[J].Am J Cardiol，2004，93（12）：1487-1494.
[6] Chalasani N.Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxity[J].Gastroenterology，2004，126（5）：1287-1292.
[7] Pandor A，Ara RM，Tumur I，et a1.Ezetimibe monotherapy for cholesterol lowering in 2，722 people：systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].J Intem Med，2009，265：568-580.
[8] Mikhailidis DP，Sibbring GC，Ballantyne CM，et a1.Meta—analysis of the cholesterol-lowing effect of ezetimibe added to ongoing statin therapy[J].CurrMed Res Opin，2007，23：2009-2026.
[9] McKenney JM，Farnier M，Lo KW，et a1.Safety and efficacy of longterm co—administration of fenofibrate and ezetimibe in patients with mixed hyperlipidemia [J].J Am Coil Cardiol，2006，47（8）：1584.1587.
[10] Knopp RH.Drug treatment of lipid disorders[J].N Engl JMed，1999，341（7）：498—511.