论文部分内容阅读
摘要： 目的 优选黄柏栓的处方和成型工艺。方法 以融变时限和外观的综合评分作为考察指标，采用热熔法制备黄柏栓，采用正交试验法优选黄柏栓的处方和成型工艺，并对制备的黄柏栓进行质量检查。结果 优选的处方是：2 g水提干浸膏粉，纯化水1 mL，明胶2.5 g，甘油6 g，硬脂酸2 g，冰片0.1 g，制备温度70℃。结论 优选的处方及成型工艺合理可行。
关键词： 黄柏栓;成型工艺;融变时限;正交试验
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2021）08-0083-03
东汉著名医学家张仲景所著《伤寒杂病论》中记载有蜜煎导方，也就是用于通便的肛门栓。中药栓剂作为一种重要的给药方式，临床上一直被广泛使用[1]。常选用具有清热利湿、清热解毒、行气活血、收敛止血、消肿止痛等作用的药物加适宜的基质制成中药栓剂，
于直肠下端肠腔内在体温的作用下逐渐融化，经黏膜吸收后直接作用于患处，临床疗效佳。
黄柏栓原方由黄柏、黄芩、黄连、延胡索、地榆、槐花、冰片等7味中药组成，具有清热解毒，凉血止血，消肿止痛的功效，主要用于湿热下注所致的大便出血、肛门灼热疼痛等症。方中黄柏、黄芩、黄连等有较好的抗炎抑菌作用[2-4]，地榆、槐花凉血止血[5]，冰片促透抗菌[6]，全方配伍合理，可达到较好的临床疗效。为了更方便再临床上使用，将其开发成栓剂——黄柏栓。本文以融变时限和外观的综合评分作为考察指标，采用正交试验法优选黄柏栓最佳处方及成型工艺，为研究黄柏栓的质量控制以及工业化大生产提供基础。
1 仪器与试药
HH数显电热恒温水浴箱（江苏国胜实验仪器厂）;HH-S1数显恒温水浴锅（江苏金怡仪器科技有限公司）;85-2控温磁力搅拌器（金坛市医疗仪器厂）;JP全数字超声波发生器（武汉嘉鹏电子有限公司）;AUW120D电子天平（日本岛津）;T500 型电子天平（常熟市双杰测试仪器厂）;101-2AB电热鼓风干燥箱（杭州汇锐仪器设备有限公司）。
明胶（南昌白云药业有限公司，批号：20190424）;明胶（国药集团化学试剂有限公司，批号：20180512）;硬脂酸（湖南华日制药有限公司，批号：20190603）;水提干浸膏粉（自制），水为纯化水。
2 方法与结果
2.1 水提干浸膏粉的制备 按黄柏栓处方比例除冰片外称取药材，加入7倍水，浸泡0.5 h，提取3次，每次1 h，过滤收集3次滤液，浓缩成流浸膏，80度烘成干浸膏，粉碎，过筛，待用。每克干浸膏粉相当于原生药材5 g。
2.2 黄柏栓剂的制备 称取处方量的明胶，置于称重的干净烧杯中，加入处方量的纯化水，称重，使明胶溶胀，在恒温水浴锅70℃中加热得明胶溶液[7-8]，加入处方量的甘油，搅拌使均匀，称重，用纯化水补足重量;另取处方量的硬脂酸置于另一干燥烧杯中，在恒温水浴锅上70℃加热使其溶化，加入2 g 黄柏栓水提干浸膏粉和冰片，搅拌使均匀;将前者混合液缓慢倒入已融化的硬脂酸、水提干浸膏粉和冰片烧杯中，迅速搅拌均匀，趁热灌入涂有液体石蜡的模具中，使其冷却凝固，用刀片刮出溢出部分，取出栓剂，即得[9]。
2.3 栓剂的考察指标 采用综合评分法评价黄柏栓[10]。以融变时限占比70%，外观占比值30%，作为栓剂的考察指标。融变时限检查方法参照中国药典项下相关检查方法进行[11]，以30 min计10分，时间每增加或者减少5 min减1分，以此类推。评分标准以外观光滑均匀、硬度适宜计10分，外观有少许气泡、硬度偏硬或偏软计 7分，外观较差、硬度过硬或过软计5分，外观难成型者不计分。
2.4 正交设计试验方法 在预实验的基础上，采用正交设计法对黄柏栓处方以及成型工艺进行优选。选取加水量，明胶用量，甘油用量，硬脂酸用量为考察因素，每个因素3水平，以融变时限和外观的综合评分作为考察指标，按L9（34）进行试验，正交因素水平见表1。
2.5 试验结果以及数据分析
2.5.1 处方及成型工艺 采用正交试验优选黄柏栓的处方以及成型工艺，按处方比例称取药材制备成水提干浸膏粉，进行正交因素表1的9组试验，按2.2项下方法制备栓剂，以融变时限以及外观的综合评分作为评价指标，进行统计分析。因融变时限是栓剂的重要考察指标，在栓剂综合评分中记0.7，外观为辅助考察指标记0.3。将每次试验的各指标成分的综合评分值，乘以加权系数后求和，按“综合评分=融变时限分值×0.7+外观分值×0.3”即为综合评分值。结果见表2，统计学结果见表3。
由方差分析结果可知，A因素即加水量对于指标影响最大，经直观分析，其影响大小的顺序为加水量>明胶用量>甘油用量>硬脂酸用量，综合考虑，得处方及成型工艺条件为A1B2C3D2，即水∶明胶∶甘油∶硬脂酸=1∶2.5∶6∶2。
2.5.2 验证试验 按处方比例精密称取药材除冰片外，按2.1项下制备水提干浸膏粉，以优选的组方和制备条件，称取干浸膏粉2 g，纯化水1 g，明胶2.5 g，甘油6 g，硬脂酸2 g，
冰片0.1 g，按照2.2項下方法制备3批黄柏栓，所得成品外观平整，融变时限符合药典要求。
3 讨论
中医药在保守治疗痔疮方面具有非常明显的优势，可活血祛瘀、可清热利湿、可消肿止痛、可去腐生肌等，因为中医源远流长、经验丰富，可使用的方法多及选择范围广。特别是中药栓剂最早见于《备急千金要方.卷二十三》，肛门给药，可避免肝首过效应，直接作用于痔疮部位，药效得到最大发挥。黄柏栓原方由本院肛肠科多年临床经验所得，在临床上运用多年，疗效佳。目前课题组对黄柏栓在水提工艺基础上，对栓剂制备处方以及成型工艺进行研究。 采用正交设计法优选的黄柏处方的处方为干浸膏粉∶纯化水∶明胶∶甘油∶硬脂酸∶冰片=2∶1∶2.5∶6∶2∶0.1，配方合理，制备的栓剂融变时限，外观，重量差异符合中国药典2010版项下栓剂的质控要求。称取明胶，加入纯化水，应称重，加热溶胀会挥发一定的水，应在加入甘油搅拌均匀后补足重量。甘油按g来计量，称取准确，因为甘油比较黏稠，用移液管量取，移液管壁上粘较多，不准确。干浸膏粉选择加入硬脂酸中，试验可以更准确，不浪费，搅拌均匀度好，降低明胶中加入蒸馏水的量，提高栓剂的硬度，同时不会增加融变时限的时间。该处方与制备工艺合理可行，可為黄柏栓批量化生产奠定基础。
参考文献：
[1]张媛，赵宝明.近十年来国内肛肠病中药栓剂研究概况[J].辽宁中医药大学学报，2014，61（2）：169-172.
[2]王荣.川黄柏的化学成分及药理活性研究进展[J].临床合理用药杂志，2020，13（1）：173-174.
[3]范淑红，罗夏.黄芩不同萃取物对痤疮致病菌抑菌及抗炎作用的影响[J].世界中西医结合杂志，2016，11（10）：1361-1364.
[4]盖晓红，刘素香，任涛，等.黄连的化学成分及药理作用研究进展[J].中草药，2018，49（20）：4919-4927.
[5]段荟，蒋艳.地榆、槐花中药热敷疗法在肠癌便脓血患者治疗上所起的作用[J].时珍国医国药，2012，23（1）：2916-2917.
[6]郭淑娟，杨畅，陈丽萍，等.不同基源冰片促透效果的差异研究[J].环球中医药，2019，12（3）：348-352.
[7]钱春梅，季龙凤，李进旺.甘油明胶栓剂基质组方的改进研究[J].西安交通大学学报：医学版，2002，23（6）：541-543.
[8]秦梅颂，周国梁，李亚军.大黄栓剂的处方和制备工艺研究[J].安徽科技学院学报，2016，30（1）：42-46.
[9]许忠，石磊，赵媛，等.柏及栓成型工艺的研究[J].新疆中医药，2017，35（3）：67-69.
[10]蒲清荣，黄锐，赵剑，等.多指标综合评分法优选丹参饮口服液助悬工艺[J].中国医院药学杂志，2013，33（12）：938-942.
[11]国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].北京：中国医药科技出版社，2015：119.
（收稿日期：2021-03-15）
关键词： 黄柏栓;成型工艺;融变时限;正交试验
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2021）08-0083-03
东汉著名医学家张仲景所著《伤寒杂病论》中记载有蜜煎导方，也就是用于通便的肛门栓。中药栓剂作为一种重要的给药方式，临床上一直被广泛使用[1]。常选用具有清热利湿、清热解毒、行气活血、收敛止血、消肿止痛等作用的药物加适宜的基质制成中药栓剂，
于直肠下端肠腔内在体温的作用下逐渐融化，经黏膜吸收后直接作用于患处，临床疗效佳。
黄柏栓原方由黄柏、黄芩、黄连、延胡索、地榆、槐花、冰片等7味中药组成，具有清热解毒，凉血止血，消肿止痛的功效，主要用于湿热下注所致的大便出血、肛门灼热疼痛等症。方中黄柏、黄芩、黄连等有较好的抗炎抑菌作用[2-4]，地榆、槐花凉血止血[5]，冰片促透抗菌[6]，全方配伍合理，可达到较好的临床疗效。为了更方便再临床上使用，将其开发成栓剂——黄柏栓。本文以融变时限和外观的综合评分作为考察指标，采用正交试验法优选黄柏栓最佳处方及成型工艺，为研究黄柏栓的质量控制以及工业化大生产提供基础。
1 仪器与试药
HH数显电热恒温水浴箱（江苏国胜实验仪器厂）;HH-S1数显恒温水浴锅（江苏金怡仪器科技有限公司）;85-2控温磁力搅拌器（金坛市医疗仪器厂）;JP全数字超声波发生器（武汉嘉鹏电子有限公司）;AUW120D电子天平（日本岛津）;T500 型电子天平（常熟市双杰测试仪器厂）;101-2AB电热鼓风干燥箱（杭州汇锐仪器设备有限公司）。
明胶（南昌白云药业有限公司，批号：20190424）;明胶（国药集团化学试剂有限公司，批号：20180512）;硬脂酸（湖南华日制药有限公司，批号：20190603）;水提干浸膏粉（自制），水为纯化水。
2 方法与结果
2.1 水提干浸膏粉的制备 按黄柏栓处方比例除冰片外称取药材，加入7倍水，浸泡0.5 h，提取3次，每次1 h，过滤收集3次滤液，浓缩成流浸膏，80度烘成干浸膏，粉碎，过筛，待用。每克干浸膏粉相当于原生药材5 g。
2.2 黄柏栓剂的制备 称取处方量的明胶，置于称重的干净烧杯中，加入处方量的纯化水，称重，使明胶溶胀，在恒温水浴锅70℃中加热得明胶溶液[7-8]，加入处方量的甘油，搅拌使均匀，称重，用纯化水补足重量;另取处方量的硬脂酸置于另一干燥烧杯中，在恒温水浴锅上70℃加热使其溶化，加入2 g 黄柏栓水提干浸膏粉和冰片，搅拌使均匀;将前者混合液缓慢倒入已融化的硬脂酸、水提干浸膏粉和冰片烧杯中，迅速搅拌均匀，趁热灌入涂有液体石蜡的模具中，使其冷却凝固，用刀片刮出溢出部分，取出栓剂，即得[9]。
2.3 栓剂的考察指标 采用综合评分法评价黄柏栓[10]。以融变时限占比70%，外观占比值30%，作为栓剂的考察指标。融变时限检查方法参照中国药典项下相关检查方法进行[11]，以30 min计10分，时间每增加或者减少5 min减1分，以此类推。评分标准以外观光滑均匀、硬度适宜计10分，外观有少许气泡、硬度偏硬或偏软计 7分，外观较差、硬度过硬或过软计5分，外观难成型者不计分。
2.4 正交设计试验方法 在预实验的基础上，采用正交设计法对黄柏栓处方以及成型工艺进行优选。选取加水量，明胶用量，甘油用量，硬脂酸用量为考察因素，每个因素3水平，以融变时限和外观的综合评分作为考察指标，按L9（34）进行试验，正交因素水平见表1。
2.5 试验结果以及数据分析
2.5.1 处方及成型工艺 采用正交试验优选黄柏栓的处方以及成型工艺，按处方比例称取药材制备成水提干浸膏粉，进行正交因素表1的9组试验，按2.2项下方法制备栓剂，以融变时限以及外观的综合评分作为评价指标，进行统计分析。因融变时限是栓剂的重要考察指标，在栓剂综合评分中记0.7，外观为辅助考察指标记0.3。将每次试验的各指标成分的综合评分值，乘以加权系数后求和，按“综合评分=融变时限分值×0.7+外观分值×0.3”即为综合评分值。结果见表2，统计学结果见表3。
由方差分析结果可知，A因素即加水量对于指标影响最大，经直观分析，其影响大小的顺序为加水量>明胶用量>甘油用量>硬脂酸用量，综合考虑，得处方及成型工艺条件为A1B2C3D2，即水∶明胶∶甘油∶硬脂酸=1∶2.5∶6∶2。
2.5.2 验证试验 按处方比例精密称取药材除冰片外，按2.1项下制备水提干浸膏粉，以优选的组方和制备条件，称取干浸膏粉2 g，纯化水1 g，明胶2.5 g，甘油6 g，硬脂酸2 g，
冰片0.1 g，按照2.2項下方法制备3批黄柏栓，所得成品外观平整，融变时限符合药典要求。
3 讨论
中医药在保守治疗痔疮方面具有非常明显的优势，可活血祛瘀、可清热利湿、可消肿止痛、可去腐生肌等，因为中医源远流长、经验丰富，可使用的方法多及选择范围广。特别是中药栓剂最早见于《备急千金要方.卷二十三》，肛门给药，可避免肝首过效应，直接作用于痔疮部位，药效得到最大发挥。黄柏栓原方由本院肛肠科多年临床经验所得，在临床上运用多年，疗效佳。目前课题组对黄柏栓在水提工艺基础上，对栓剂制备处方以及成型工艺进行研究。 采用正交设计法优选的黄柏处方的处方为干浸膏粉∶纯化水∶明胶∶甘油∶硬脂酸∶冰片=2∶1∶2.5∶6∶2∶0.1，配方合理，制备的栓剂融变时限，外观，重量差异符合中国药典2010版项下栓剂的质控要求。称取明胶，加入纯化水，应称重，加热溶胀会挥发一定的水，应在加入甘油搅拌均匀后补足重量。甘油按g来计量，称取准确，因为甘油比较黏稠，用移液管量取，移液管壁上粘较多，不准确。干浸膏粉选择加入硬脂酸中，试验可以更准确，不浪费，搅拌均匀度好，降低明胶中加入蒸馏水的量，提高栓剂的硬度，同时不会增加融变时限的时间。该处方与制备工艺合理可行，可為黄柏栓批量化生产奠定基础。
参考文献：
[1]张媛，赵宝明.近十年来国内肛肠病中药栓剂研究概况[J].辽宁中医药大学学报，2014，61（2）：169-172.
[2]王荣.川黄柏的化学成分及药理活性研究进展[J].临床合理用药杂志，2020，13（1）：173-174.
[3]范淑红，罗夏.黄芩不同萃取物对痤疮致病菌抑菌及抗炎作用的影响[J].世界中西医结合杂志，2016，11（10）：1361-1364.
[4]盖晓红，刘素香，任涛，等.黄连的化学成分及药理作用研究进展[J].中草药，2018，49（20）：4919-4927.
[5]段荟，蒋艳.地榆、槐花中药热敷疗法在肠癌便脓血患者治疗上所起的作用[J].时珍国医国药，2012，23（1）：2916-2917.
[6]郭淑娟，杨畅，陈丽萍，等.不同基源冰片促透效果的差异研究[J].环球中医药，2019，12（3）：348-352.
[7]钱春梅，季龙凤，李进旺.甘油明胶栓剂基质组方的改进研究[J].西安交通大学学报：医学版，2002，23（6）：541-543.
[8]秦梅颂，周国梁，李亚军.大黄栓剂的处方和制备工艺研究[J].安徽科技学院学报，2016，30（1）：42-46.
[9]许忠，石磊，赵媛，等.柏及栓成型工艺的研究[J].新疆中医药，2017，35（3）：67-69.
[10]蒲清荣，黄锐，赵剑，等.多指标综合评分法优选丹参饮口服液助悬工艺[J].中国医院药学杂志，2013，33（12）：938-942.
[11]国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].北京：中国医药科技出版社，2015：119.
（收稿日期：2021-03-15）