论文部分内容阅读
【中图分类号】R589.2 【文献标识码】A 【文章编号】1550-1868（2015）03
【摘要】肥胖动物模型因其培养周期短，观察方便，已经成为研究肥胖症的重要手段，而其中又以肥胖大鼠模型运用最为广泛。本文通过查阅相关文献，综述了不同肥胖大鼠模型各自的优缺点和实用范围，以期为相关肥胖的研究提供思路和方法。
【关键词】肥胖大鼠；模型；进展
目前，世界范围内肥胖的发病率呈逐年显著增加的趋势[1]。肥胖目前已被世界卫生组织确认为一种疾病。肥胖不仅是严重危害人类健康的慢性病， 而且是心脑血管疾病、2-型糖尿病、呼吸系统疾病等多种严重影响人类生活质量的慢性疾病的危险诱因。研究在肥胖状态下机体的代谢情况、肥胖对各种致病因素的易感性以及相关疾病的发病机制等成为目前迫切需要解决的问题。在肥胖相关研究的过程中，由于人类生物样本的获取，制备和研究过程中许多操作具有一定的损伤性，且人类肥胖发生的过程较长，观察相对困难，使得以肥胖动物模型进行研究成为首选的途径，其中肥胖大鼠模型最为常用，现就不同肥胖大鼠模型各自的优缺点和实用范围综述如下：
1 转基因肥胖大鼠模型
转基因模型明确了药物靶向治疗的作用位点，且单基因干预下的动物模型通常有着显著的肥胖表型，可以较容易地达到实验预期的动物肥胖目标。
1.1 KK-Ay大鼠
KK-Ay大鼠肥胖模型是在多基因基础上由单个基因缺陷造成的，以脂质沉积为主要代谢特点的肥胖模型，伴有外周胰岛素抵抗和糖耐受。KK-Ay肥胖大鼠的体重呈轻至中度肥胖状态，通常两个月体重达45克，四到五个月体重可达50至60克，全身体脂组成约占全身重量的33%。KK-Ay大鼠可较好地模拟人体肥胖症的发生发展过程，是胰岛素抵抗、糖耐受等糖尿病的发病机制及病程研究的理想动物肥胖模型。
1.2 ob/ob大鼠
ob/ob肥胖大鼠模型是基于动物体内瘦素（Leptin）合成分泌缺失而造成的肥胖模型。瘦素是由白色脂肪组织产生的蛋白质类激素，具有抑制食欲，减少能量摄取，增加能量消耗，抑制脂肪合成的作用。其编码基因为ob，缺失ob基因的ob/ob大鼠，食欲旺盛，体重显著增加，致肥胖症。ob/ob大鼠模型在培养过程中首先出现的变化是显著的肥胖状态，继而出现胰岛素耐受和高血糖症。ob/ob大鼠可以成功模拟人体受体前、受体中、受体后水平瘦素缺陷导致的机体肥胖，以及其他激发代谢功能紊乱所致的肥胖症及其相应的并发症。
1.3 Zucker大鼠[2]
Zucker大鼠在生命早期即出現显著的肥胖症。由于瘦素受体的缺陷性表达，Zucker大鼠食欲亢进，14周大的Zucker大鼠体脂含量可达机体重量的40%。随着肥胖症的出现，Zucker大鼠可以出现胰岛素耐受，这一模型极好地模拟了人体肥胖的发生过程，是较好的动物肥胖模型。
2.饮食诱导肥胖模型
在人类生产生活中，饮食习惯不合理的而导致的肥胖占绝大多数。因此，饮食诱导肥胖模型的更加符合人类肥胖发展过程。
2.1 高脂饲料喂养肥胖模型[3，4]
该模型常用SD大鼠和Wistar大鼠，采取不干涉自由摄食的饲养状态使大鼠摄入高脂饲料，从而形成肥胖。目前常用的高脂饲料主要是在基础饲料的基础上加入猪油、蛋黄、奶粉或胆固醇等辅助成分而形成。高脂饲料喂养肥胖模型的优点是较好地模拟了环境因素（膳食结构）对肥胖发生的作用及机制；缺点是该模型无法控制因动物个体差异造成的差异。目前建议在利用肥胖动物进行实验前，先进行筛选，选出满足体重、体脂增长要求的肥胖大鼠。
2.2 自助餐式喂养肥胖模型
相较于高脂饲料喂养肥胖模型，自助餐式喂养肥胖模型减少了预先人为设定好的、标准化的高脂饲料，取而代之向实验大鼠提供了种类多样的美味的高能量食物。较之于人为设定好的、标准化的高脂饲料，实验大鼠倾向于过量摄入自己喜爱的食物，这和人类的进食习惯十分契合。但是，这种肥胖大鼠模型在临床应用比较受限，因为实验大鼠对食物的自主选择会造成机体营养失衡（如蛋白质和必需氨基酸的摄入不足）。
2.3 维生素诱导的肥胖大鼠模型
大量的实验证实，维生素的在体综合效应使血脂、血糖浓度发生改变，血浆胆固醇升高，进而影响机体的能量代谢。目前采用最多的是一次性腹腔大量注射维生素，使实验大鼠肥胖度增加，肾周脂肪堆积程度增加，脂肪细胞体积变大，局部脂肪大量堆积，肥胖模型制备成功[5]。该方法操作简单，周期短，成本低廉而且成功率高，有着广阔的应用前景。
3 外科干预手段制备肥胖大鼠模型
3.1 损毁下丘脑制备肥胖大鼠模型
人体下丘脑有控制人体摄食行为和调节食欲的饱中枢和摄食中枢。该方法的原理是利用外科手段损毁饱中枢（电解法、谷氨酸钠法、金硫葡萄糖法），从而使实验动物食欲亢进，摄食过量进而导致机体肥胖和相关高甘油三酯血症，高血糖和脂肪肝等一系列并发症。该方法操作简单，效果良好，是常用的肥胖大鼠制备方法。
3.2 双侧输卵管切除雌鼠肥胖模型
该方法模拟人类女性绝经后激素水平变化造成的激素紊乱性肥胖，该方法简单可行，且对于雌鼠的同一性较强，成功率在50%左右。
[基金项目] 2014年地方高校国家级大学生创新创业训练计划资助项目（编号：201310313020）
2014年江苏省高等学校大学生创新创业训练计划重点项目（编号：201310313020z）
参考文献
[1]李洁，王玉侠.肥胖发生机制及减肥方法的研究现状[J].中国体育科技，2006，42（2）：64-67.
[2] Nilsson C， Raun K， Yan FF， et al.Laboratory animals as surrogate models of human obesity[J].Acta Pharmacol Sin. 2012， 33（2）：173-181.
[3] 路瑛丽，张漓，冯连世等.高脂饮食大鼠高住高练模型的建立[J].中国运动医学杂志，2012， 31（5）：438-442.
[4] 任亚萍，孙莉，宫晓洁等.雄性 SD大鼠性成熟期营养性肥 胖模型的建立[J].现代医药卫生，2010， 26（1）：3-4.
[5] 李小林，谢琳，文辉才.维生素D致肥胖大鼠模型的实验研究[J].江西医学院学报，2002，42（6）：1-2.
【摘要】肥胖动物模型因其培养周期短，观察方便，已经成为研究肥胖症的重要手段，而其中又以肥胖大鼠模型运用最为广泛。本文通过查阅相关文献，综述了不同肥胖大鼠模型各自的优缺点和实用范围，以期为相关肥胖的研究提供思路和方法。
【关键词】肥胖大鼠；模型；进展
目前，世界范围内肥胖的发病率呈逐年显著增加的趋势[1]。肥胖目前已被世界卫生组织确认为一种疾病。肥胖不仅是严重危害人类健康的慢性病， 而且是心脑血管疾病、2-型糖尿病、呼吸系统疾病等多种严重影响人类生活质量的慢性疾病的危险诱因。研究在肥胖状态下机体的代谢情况、肥胖对各种致病因素的易感性以及相关疾病的发病机制等成为目前迫切需要解决的问题。在肥胖相关研究的过程中，由于人类生物样本的获取，制备和研究过程中许多操作具有一定的损伤性，且人类肥胖发生的过程较长，观察相对困难，使得以肥胖动物模型进行研究成为首选的途径，其中肥胖大鼠模型最为常用，现就不同肥胖大鼠模型各自的优缺点和实用范围综述如下：
1 转基因肥胖大鼠模型
转基因模型明确了药物靶向治疗的作用位点，且单基因干预下的动物模型通常有着显著的肥胖表型，可以较容易地达到实验预期的动物肥胖目标。
1.1 KK-Ay大鼠
KK-Ay大鼠肥胖模型是在多基因基础上由单个基因缺陷造成的，以脂质沉积为主要代谢特点的肥胖模型，伴有外周胰岛素抵抗和糖耐受。KK-Ay肥胖大鼠的体重呈轻至中度肥胖状态，通常两个月体重达45克，四到五个月体重可达50至60克，全身体脂组成约占全身重量的33%。KK-Ay大鼠可较好地模拟人体肥胖症的发生发展过程，是胰岛素抵抗、糖耐受等糖尿病的发病机制及病程研究的理想动物肥胖模型。
1.2 ob/ob大鼠
ob/ob肥胖大鼠模型是基于动物体内瘦素（Leptin）合成分泌缺失而造成的肥胖模型。瘦素是由白色脂肪组织产生的蛋白质类激素，具有抑制食欲，减少能量摄取，增加能量消耗，抑制脂肪合成的作用。其编码基因为ob，缺失ob基因的ob/ob大鼠，食欲旺盛，体重显著增加，致肥胖症。ob/ob大鼠模型在培养过程中首先出现的变化是显著的肥胖状态，继而出现胰岛素耐受和高血糖症。ob/ob大鼠可以成功模拟人体受体前、受体中、受体后水平瘦素缺陷导致的机体肥胖，以及其他激发代谢功能紊乱所致的肥胖症及其相应的并发症。
1.3 Zucker大鼠[2]
Zucker大鼠在生命早期即出現显著的肥胖症。由于瘦素受体的缺陷性表达，Zucker大鼠食欲亢进，14周大的Zucker大鼠体脂含量可达机体重量的40%。随着肥胖症的出现，Zucker大鼠可以出现胰岛素耐受，这一模型极好地模拟了人体肥胖的发生过程，是较好的动物肥胖模型。
2.饮食诱导肥胖模型
在人类生产生活中，饮食习惯不合理的而导致的肥胖占绝大多数。因此，饮食诱导肥胖模型的更加符合人类肥胖发展过程。
2.1 高脂饲料喂养肥胖模型[3，4]
该模型常用SD大鼠和Wistar大鼠，采取不干涉自由摄食的饲养状态使大鼠摄入高脂饲料，从而形成肥胖。目前常用的高脂饲料主要是在基础饲料的基础上加入猪油、蛋黄、奶粉或胆固醇等辅助成分而形成。高脂饲料喂养肥胖模型的优点是较好地模拟了环境因素（膳食结构）对肥胖发生的作用及机制；缺点是该模型无法控制因动物个体差异造成的差异。目前建议在利用肥胖动物进行实验前，先进行筛选，选出满足体重、体脂增长要求的肥胖大鼠。
2.2 自助餐式喂养肥胖模型
相较于高脂饲料喂养肥胖模型，自助餐式喂养肥胖模型减少了预先人为设定好的、标准化的高脂饲料，取而代之向实验大鼠提供了种类多样的美味的高能量食物。较之于人为设定好的、标准化的高脂饲料，实验大鼠倾向于过量摄入自己喜爱的食物，这和人类的进食习惯十分契合。但是，这种肥胖大鼠模型在临床应用比较受限，因为实验大鼠对食物的自主选择会造成机体营养失衡（如蛋白质和必需氨基酸的摄入不足）。
2.3 维生素诱导的肥胖大鼠模型
大量的实验证实，维生素的在体综合效应使血脂、血糖浓度发生改变，血浆胆固醇升高，进而影响机体的能量代谢。目前采用最多的是一次性腹腔大量注射维生素，使实验大鼠肥胖度增加，肾周脂肪堆积程度增加，脂肪细胞体积变大，局部脂肪大量堆积，肥胖模型制备成功[5]。该方法操作简单，周期短，成本低廉而且成功率高，有着广阔的应用前景。
3 外科干预手段制备肥胖大鼠模型
3.1 损毁下丘脑制备肥胖大鼠模型
人体下丘脑有控制人体摄食行为和调节食欲的饱中枢和摄食中枢。该方法的原理是利用外科手段损毁饱中枢（电解法、谷氨酸钠法、金硫葡萄糖法），从而使实验动物食欲亢进，摄食过量进而导致机体肥胖和相关高甘油三酯血症，高血糖和脂肪肝等一系列并发症。该方法操作简单，效果良好，是常用的肥胖大鼠制备方法。
3.2 双侧输卵管切除雌鼠肥胖模型
该方法模拟人类女性绝经后激素水平变化造成的激素紊乱性肥胖，该方法简单可行，且对于雌鼠的同一性较强，成功率在50%左右。
[基金项目] 2014年地方高校国家级大学生创新创业训练计划资助项目（编号：201310313020）
2014年江苏省高等学校大学生创新创业训练计划重点项目（编号：201310313020z）
参考文献
[1]李洁，王玉侠.肥胖发生机制及减肥方法的研究现状[J].中国体育科技，2006，42（2）：64-67.
[2] Nilsson C， Raun K， Yan FF， et al.Laboratory animals as surrogate models of human obesity[J].Acta Pharmacol Sin. 2012， 33（2）：173-181.
[3] 路瑛丽，张漓，冯连世等.高脂饮食大鼠高住高练模型的建立[J].中国运动医学杂志，2012， 31（5）：438-442.
[4] 任亚萍，孙莉，宫晓洁等.雄性 SD大鼠性成熟期营养性肥 胖模型的建立[J].现代医药卫生，2010， 26（1）：3-4.
[5] 李小林，谢琳，文辉才.维生素D致肥胖大鼠模型的实验研究[J].江西医学院学报，2002，42（6）：1-2.