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摘要：目的 探讨他汀类药物在治疗高血脂症的同时可能出现的各种不良反应。方法 对目前相关资料报道的有关他汀类药物的不良反应作一总结概述，以反映出他汀类药物出现不良反应的依据，概率从而引起人们对其的重视。结果 他汀类药物偶可引起肌病、肌炎和横纹肌溶解，甚至引起急性肾功能衰竭，但很少见；他汀类药物可引起肝损害，多发生在开始用药的三个月以内，减少用药或停药后可恢复；他汀类药物可引起脑损害，出现记忆力下降，易激惹、认知障碍等精神和神经症状，及时停药可缓解，近期脑出血患者不建议应用；他汀类药物可引起内分泌损害，包括血糖、甲状腺激素和性腺分泌异常，但增减幅度不高；他汀类药物与肾功能损害关系不大；他汀类药物可引起心脏损害；心衰患者要权衡利弊，他汀类药物与肿瘤的关系目前有争议。
关键词：他汀类药物；不良反应
一、他汀类药物与肌病
（一）他汀相关性肌病分类
1、肌痛：表现为肌肉疼痛或无力，通常发生在腿部、臀部和背部的肌肉群组织中，在手指或其他类似部位不会发生。不伴肌酸肌酶（Greatine kinase.CK）升高。
2、肌炎：有肌肉症状，同时伴有CK轻中度增高。
3、横纹肌溶解：有肌肉症状并伴随CK显著升高，超过正常值上限的10倍以上，常有褐色尿及肌红蛋白尿，甚至引发急性肾功能衰竭，为肌病最严重的表现形式。
在随机对照试验中，他汀相关性肌病的发生率大概为1.5%-5%，引起肌痛的发生率5%，出现肌炎及严重的横纹肌溶解是罕见的，且往往发生于合并多种疾病和联合使用多种药物的患者。引起肌病的常见人群：老年（尤其大慢性肾功能于80岁，女性）体型瘦小、虚弱，合并慢性肾功能不全（尤其因糖尿病引起）及围手术期患者发生肌病危险较高，部分老年患者在尚无肌酶升高或肌病发生时即可出现不良反应，导致生活质量下降，并可能增加跌倒所致创伤。
另外，合用其它特殊药物，贝特类（尤其是吉非贝齐）烟酸类（罕见）环孢富素、HIV蛋白酶抑制剂，维拉帕米、胺碘酮、大量西柚汁及酗酒等。
2005年发表的7924例法国临床病例使用高剂量他汀治疗后出现肌肉症状及肌病危险因素的观察研究（PRIMO研究），分析了各种不同他汀药物与肌病的关系发现，辛伐他汀发生率最高，为18.2%，氟伐他汀最低为5.1%，与FDA审阅了不良事件报告系统中不同他汀药物同致死性横纹肌溶解的病例后认为，除西立伐他汀（已被禁用）致死性横纹肌溶解的发生率明显高于其它其它他汀药物外，洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀导致致死性横纹肌溶解的发生率虽略有不同，但均很少见且无重要临床差异。
（二）他汀相关性肌病的发生机理目前尚不清楚，目前可能的原因是：
1、胆固醇缺乏论：细胞膜中的胆固醇是维持细胞通透性和流动性的重要因素，胆固醇出附后，其稳定性和通透性可能降低，但是，以鲨烯合成酶抑制剂来抑制胆固醇的合成并未诱发疾病，且关于其他类降脂药（如贝特类）的实验研究表明这些药并非经由降低细胞膜胆固醇含量引发肌病，故这一理论难以成立。5
2、辅酶Q10缺乏：辅酶Q10在线粒体能量合成及维持肌肉活动所需能量中具有重要作用，他汀类药物在降低了胆固醇生物合成的同时，也阻断了其下游产物甲羟戊酸的生成，而甲羟戊酸正是辅酶Q10生成必须物质之一，因此患者体内辅酶Q10含量减低。同时辅酶Q10主要经由LDL颗粒转运而在他汀类药物的作用下，血浆LD，L---C水平降低，双重作用使辅酶Q10继发减少，继而线粒体呼吸功能障碍，肌细胞能量生成受阻。
3、介导细胞凋亡：他汀类药物抑制甲羟戊酸通路的中间产物异式烯类的生物合成，而它是细胞内信号传导通路中多种蛋白如小GIP结合蛋白转录后修饰的重要固定物，小GTP结合蛋白乳Rho、RAC、RAB、RAP在调节细胞生长、分化、减少细胞凋亡，维持蛋白和脂质流动方面起重要作用。另外，使用他汀后还可致多种基因表达异常，尤其能上调凋亡促凋亡基因（Cfiar），下调凋亡抑制基因（Birc4）并增加atrogin-----1基因（在骨骼肌萎缩过程中起关键作用）表达，遂由此角度解释他汀诱导肌病的可能机制。
4、硒蛋白减少：硒蛋白是肌肉组织的正常成份，有利于肌组织形成雨再生，故有人认为他汀能抑制异戊烯焦磷酸合成而影响硒代类胱氨酸-----TRNA的异式烯化，从而使硒蛋白合成减少诱发肌病。
二、他汀类药物与肝损害
1、他汀诱导的肝酶异常的特点，发生率约1-2%，多发生在开始用药的3个月之内，多为一过性，且呈剂量依赖性，减少用药剂量或停药后可恢复至基础水平。持续性升高的不过1.2%，导致停药的约为0.7%。
2、他汀类药物所指的无症状行转氨酶增高，轻度增高小于正常上限3倍（多数人），此时不需减少剂量，但需密切莞城转氨酶的变化，严密观察肝功能，同时加用保肝药辅酶Q10，若升高大于正常上限3倍以上，应立即停药，并加用保肝药物治疗。
3、出现肝功能不全症患者：不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理，单纯转氨酶升高不是肝功能损害的证据如转氨酶升高的同时伴有肝肿大，胆红素升高或者转氨酶>10倍，则认为出现了他汀类药物的肝毒性，需停药，停药以后ALT一般在2-3个月内可恢复到基础水平。
4、慢性肝病或代偿性肝硬化者，并非他汀禁忌，失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭才是他汀使用禁忌症。米兰大学的科学家经过研究发现，跟每天不服药的人们相比，那些乙肝病人服用他汀类药物后患肝癌的风险降低了大約42%。
三、他汀类药物与脑损害
胆固醇在大脑的形成及其功能至关重要，如果其浓度过低会引发精神和神经症状，如严重的易激惹攻击行为，自杀冲动认知功能障碍，记忆丧失，完全健忘，多动症及勃起功能障碍，如出现此类症状，及时停药可缓解，但复用时会再发。美国长老教会医院副主席QriliEtingin曾公开宣称Lipitor（立普妥）会选择性地损伤女性的大脑，并建议患者提稿这方面的知识，他表明接触过24个类似情形的人，他们服用他汀类药物后出现无法集中注意力或者回忆过往发生的事情，停药后则会消失，一旦恢复用药，再次会出现相同的症状，加利福尼亚大学圣地亚哥分校UCSD的一项临床试验表明发现丧失记忆是肌肉酸痛之外的第二副作用，至今大约报告有5000例。 来自杜克大学脑卒中中心的Larryb、Goldstein教授认为，对于脑出血患者特别是近期脑出血者，他汀治疗的风险超过任何潜在的益处，因此颅内出血复发风险较高者应避免应用他汀类药物。
四、他汀类药物与心脏损害
由于使用他汀类药物不但会抑制胆固醇合成，降低胆固醇水平，也会降低低胆固醇生成途径中的其他一些中间产物水平，包括辅酶Q10，使辅酶Q10水平下降。而后者对于细胞线粒体的生成至关重要。美国学者曾报道，34例患者接受他汀类药物治疗14天后，就能检测出体内辅酶Q10的降低，这种情况在老年人特别是有心衰的病人会发生心功能的进一步恶化，因此，对于慢性心衰患者使用他汀类药物，要权衡利弊。
五、他汀类药物与内分泌损害
一篇发表在美国血管药物杂志社的回顾说，研究已发现与他汀类药物的有关近900个副作用。哈佛大学最近的一项研究揭示服用他汀类药物糖尿病风险增加50%，但一般是小幅度增加，他汀类药物也会影响以胆固醇为基础的激素------甲状腺激素和所有的性激素。如果睾酮水平较低会导致嗜睡，易怒和抑郁。有研究发现服用他汀类药物和低睾酮直接相关，近3500人因性问题就医。2012-6-19生物谷Beyond作者报道说Archives of Internal Medicine杂志发表的一篇论文显示，经1016名健康男性和女性参试后发现服用6个月他汀药物后，疲劳与消耗的各项参数分布在5点和10点之间。
六、他汀类药物与肾功能损害
在目前美国FDA批准使用的剂量范围内，未见他汀类药物引起肾损害，包括蛋白尿，血尿，肾小球损害，肾功能不全，急、慢性肾功能衰竭。慢性肾脏疾病患者大多是心脑血管疾病的高危人群，一般更需要他汀类药物治疗，此类患者并不禁用他汀，当然，使用他汀类药物应根据肾功能不全的严重程度进行剂量调整。
七、他汀类药物与肿瘤的关系
服用他汀类药物和肿瘤的关系也日渐得到学者的重视。在对服用他汀类药物患者查访10年的调查中，并未发现肿瘤患病率增加，这说明它的安全性是较高的，但对乳腺癌患者的研究中发现证实，此类患者服用他汀类药物后，复发率增加，另外，老年人服用后，肿瘤死亡率也显著增加，研究还发现低胆固醇是癌症的危险因素，因此，胆固醇太低显然对人体的健康是不妥的，患肿瘤病史的病人不推荐用他汀类药物。
英国医学教授克林斯对BBC表示，根据对10万患者的实验证明，服用他汀类的副作用很小，可能会引起肌肉问题，也会增加糖尿病的风险，但最主要的它可以降低心脏病和中风的发病率，这些高风险人群服用他汀类药物的好处远远高于它的副作用。他汀类对于大多数接受治疗的患者是非常安全的，这已经得到证实，临床试验很少观察到明显的副作用，与数日庞大的正在安全接受他汀类治疗的患者人数相比，上市后的不良反应报告也是非常有限。因此，作为临床医生，要熟知他汀类的副作用，在应用是权衡利弊，既不能因为副作用而不用，也不能在患者出现副作用时掉以轻心。总而言之，借用胡大一教授的一个结论，那就是他汀类药物的副作用与剂量有关，不盲目推动广大中国患者的本不需要的大剂量，他汀类应用的安全性才会更好。
参考文献：
[1]吴陈璐等，他汀类药物副作用，中国药品不良反应王2012-4-2
[2]胡大一，关于我国血脂異常治疗的建议，中华心血管病杂志0253-3758，2014.04.001
[3]中国成人血脂异常防治指南制订联委员会，中国成人血脂异常防治指南[J]中华心血管病杂志2007，35：390-413
[4]严晓伟等，中华医学会心血管病分会专家组对于美国心脏学会和美国心脏学会2013年血胆固醇治疗指南的共识性观点，中华心血管病杂志0253-3758，2014.04.002
关键词：他汀类药物；不良反应
一、他汀类药物与肌病
（一）他汀相关性肌病分类
1、肌痛：表现为肌肉疼痛或无力，通常发生在腿部、臀部和背部的肌肉群组织中，在手指或其他类似部位不会发生。不伴肌酸肌酶（Greatine kinase.CK）升高。
2、肌炎：有肌肉症状，同时伴有CK轻中度增高。
3、横纹肌溶解：有肌肉症状并伴随CK显著升高，超过正常值上限的10倍以上，常有褐色尿及肌红蛋白尿，甚至引发急性肾功能衰竭，为肌病最严重的表现形式。
在随机对照试验中，他汀相关性肌病的发生率大概为1.5%-5%，引起肌痛的发生率5%，出现肌炎及严重的横纹肌溶解是罕见的，且往往发生于合并多种疾病和联合使用多种药物的患者。引起肌病的常见人群：老年（尤其大慢性肾功能于80岁，女性）体型瘦小、虚弱，合并慢性肾功能不全（尤其因糖尿病引起）及围手术期患者发生肌病危险较高，部分老年患者在尚无肌酶升高或肌病发生时即可出现不良反应，导致生活质量下降，并可能增加跌倒所致创伤。
另外，合用其它特殊药物，贝特类（尤其是吉非贝齐）烟酸类（罕见）环孢富素、HIV蛋白酶抑制剂，维拉帕米、胺碘酮、大量西柚汁及酗酒等。
2005年发表的7924例法国临床病例使用高剂量他汀治疗后出现肌肉症状及肌病危险因素的观察研究（PRIMO研究），分析了各种不同他汀药物与肌病的关系发现，辛伐他汀发生率最高，为18.2%，氟伐他汀最低为5.1%，与FDA审阅了不良事件报告系统中不同他汀药物同致死性横纹肌溶解的病例后认为，除西立伐他汀（已被禁用）致死性横纹肌溶解的发生率明显高于其它其它他汀药物外，洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀导致致死性横纹肌溶解的发生率虽略有不同，但均很少见且无重要临床差异。
（二）他汀相关性肌病的发生机理目前尚不清楚，目前可能的原因是：
1、胆固醇缺乏论：细胞膜中的胆固醇是维持细胞通透性和流动性的重要因素，胆固醇出附后，其稳定性和通透性可能降低，但是，以鲨烯合成酶抑制剂来抑制胆固醇的合成并未诱发疾病，且关于其他类降脂药（如贝特类）的实验研究表明这些药并非经由降低细胞膜胆固醇含量引发肌病，故这一理论难以成立。5
2、辅酶Q10缺乏：辅酶Q10在线粒体能量合成及维持肌肉活动所需能量中具有重要作用，他汀类药物在降低了胆固醇生物合成的同时，也阻断了其下游产物甲羟戊酸的生成，而甲羟戊酸正是辅酶Q10生成必须物质之一，因此患者体内辅酶Q10含量减低。同时辅酶Q10主要经由LDL颗粒转运而在他汀类药物的作用下，血浆LD，L---C水平降低，双重作用使辅酶Q10继发减少，继而线粒体呼吸功能障碍，肌细胞能量生成受阻。
3、介导细胞凋亡：他汀类药物抑制甲羟戊酸通路的中间产物异式烯类的生物合成，而它是细胞内信号传导通路中多种蛋白如小GIP结合蛋白转录后修饰的重要固定物，小GTP结合蛋白乳Rho、RAC、RAB、RAP在调节细胞生长、分化、减少细胞凋亡，维持蛋白和脂质流动方面起重要作用。另外，使用他汀后还可致多种基因表达异常，尤其能上调凋亡促凋亡基因（Cfiar），下调凋亡抑制基因（Birc4）并增加atrogin-----1基因（在骨骼肌萎缩过程中起关键作用）表达，遂由此角度解释他汀诱导肌病的可能机制。
4、硒蛋白减少：硒蛋白是肌肉组织的正常成份，有利于肌组织形成雨再生，故有人认为他汀能抑制异戊烯焦磷酸合成而影响硒代类胱氨酸-----TRNA的异式烯化，从而使硒蛋白合成减少诱发肌病。
二、他汀类药物与肝损害
1、他汀诱导的肝酶异常的特点，发生率约1-2%，多发生在开始用药的3个月之内，多为一过性，且呈剂量依赖性，减少用药剂量或停药后可恢复至基础水平。持续性升高的不过1.2%，导致停药的约为0.7%。
2、他汀类药物所指的无症状行转氨酶增高，轻度增高小于正常上限3倍（多数人），此时不需减少剂量，但需密切莞城转氨酶的变化，严密观察肝功能，同时加用保肝药辅酶Q10，若升高大于正常上限3倍以上，应立即停药，并加用保肝药物治疗。
3、出现肝功能不全症患者：不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理，单纯转氨酶升高不是肝功能损害的证据如转氨酶升高的同时伴有肝肿大，胆红素升高或者转氨酶>10倍，则认为出现了他汀类药物的肝毒性，需停药，停药以后ALT一般在2-3个月内可恢复到基础水平。
4、慢性肝病或代偿性肝硬化者，并非他汀禁忌，失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭才是他汀使用禁忌症。米兰大学的科学家经过研究发现，跟每天不服药的人们相比，那些乙肝病人服用他汀类药物后患肝癌的风险降低了大約42%。
三、他汀类药物与脑损害
胆固醇在大脑的形成及其功能至关重要，如果其浓度过低会引发精神和神经症状，如严重的易激惹攻击行为，自杀冲动认知功能障碍，记忆丧失，完全健忘，多动症及勃起功能障碍，如出现此类症状，及时停药可缓解，但复用时会再发。美国长老教会医院副主席QriliEtingin曾公开宣称Lipitor（立普妥）会选择性地损伤女性的大脑，并建议患者提稿这方面的知识，他表明接触过24个类似情形的人，他们服用他汀类药物后出现无法集中注意力或者回忆过往发生的事情，停药后则会消失，一旦恢复用药，再次会出现相同的症状，加利福尼亚大学圣地亚哥分校UCSD的一项临床试验表明发现丧失记忆是肌肉酸痛之外的第二副作用，至今大约报告有5000例。 来自杜克大学脑卒中中心的Larryb、Goldstein教授认为，对于脑出血患者特别是近期脑出血者，他汀治疗的风险超过任何潜在的益处，因此颅内出血复发风险较高者应避免应用他汀类药物。
四、他汀类药物与心脏损害
由于使用他汀类药物不但会抑制胆固醇合成，降低胆固醇水平，也会降低低胆固醇生成途径中的其他一些中间产物水平，包括辅酶Q10，使辅酶Q10水平下降。而后者对于细胞线粒体的生成至关重要。美国学者曾报道，34例患者接受他汀类药物治疗14天后，就能检测出体内辅酶Q10的降低，这种情况在老年人特别是有心衰的病人会发生心功能的进一步恶化，因此，对于慢性心衰患者使用他汀类药物，要权衡利弊。
五、他汀类药物与内分泌损害
一篇发表在美国血管药物杂志社的回顾说，研究已发现与他汀类药物的有关近900个副作用。哈佛大学最近的一项研究揭示服用他汀类药物糖尿病风险增加50%，但一般是小幅度增加，他汀类药物也会影响以胆固醇为基础的激素------甲状腺激素和所有的性激素。如果睾酮水平较低会导致嗜睡，易怒和抑郁。有研究发现服用他汀类药物和低睾酮直接相关，近3500人因性问题就医。2012-6-19生物谷Beyond作者报道说Archives of Internal Medicine杂志发表的一篇论文显示，经1016名健康男性和女性参试后发现服用6个月他汀药物后，疲劳与消耗的各项参数分布在5点和10点之间。
六、他汀类药物与肾功能损害
在目前美国FDA批准使用的剂量范围内，未见他汀类药物引起肾损害，包括蛋白尿，血尿，肾小球损害，肾功能不全，急、慢性肾功能衰竭。慢性肾脏疾病患者大多是心脑血管疾病的高危人群，一般更需要他汀类药物治疗，此类患者并不禁用他汀，当然，使用他汀类药物应根据肾功能不全的严重程度进行剂量调整。
七、他汀类药物与肿瘤的关系
服用他汀类药物和肿瘤的关系也日渐得到学者的重视。在对服用他汀类药物患者查访10年的调查中，并未发现肿瘤患病率增加，这说明它的安全性是较高的，但对乳腺癌患者的研究中发现证实，此类患者服用他汀类药物后，复发率增加，另外，老年人服用后，肿瘤死亡率也显著增加，研究还发现低胆固醇是癌症的危险因素，因此，胆固醇太低显然对人体的健康是不妥的，患肿瘤病史的病人不推荐用他汀类药物。
英国医学教授克林斯对BBC表示，根据对10万患者的实验证明，服用他汀类的副作用很小，可能会引起肌肉问题，也会增加糖尿病的风险，但最主要的它可以降低心脏病和中风的发病率，这些高风险人群服用他汀类药物的好处远远高于它的副作用。他汀类对于大多数接受治疗的患者是非常安全的，这已经得到证实，临床试验很少观察到明显的副作用，与数日庞大的正在安全接受他汀类治疗的患者人数相比，上市后的不良反应报告也是非常有限。因此，作为临床医生，要熟知他汀类的副作用，在应用是权衡利弊，既不能因为副作用而不用，也不能在患者出现副作用时掉以轻心。总而言之，借用胡大一教授的一个结论，那就是他汀类药物的副作用与剂量有关，不盲目推动广大中国患者的本不需要的大剂量，他汀类应用的安全性才会更好。
参考文献：
[1]吴陈璐等，他汀类药物副作用，中国药品不良反应王2012-4-2
[2]胡大一，关于我国血脂異常治疗的建议，中华心血管病杂志0253-3758，2014.04.001
[3]中国成人血脂异常防治指南制订联委员会，中国成人血脂异常防治指南[J]中华心血管病杂志2007，35：390-413
[4]严晓伟等，中华医学会心血管病分会专家组对于美国心脏学会和美国心脏学会2013年血胆固醇治疗指南的共识性观点，中华心血管病杂志0253-3758，2014.04.002