论文部分内容阅读
摘要：中药经皮给药制剂是目前国内研究的热点，促透剂在处方中的合理应用及其评价方法也日益受到重视。本文综述了近年来天然促透剂与合成促透剂在中药经皮给药制剂处方设计中的应用，并分析了其中存在的问题及发展前景。
关键词：天然促透剂；合成促透剂；中药经皮给药制剂；综述
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.09.041
中图分类号：R283.6 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2015）09-0134-03
Research Progress and Application of Penetration Enhancers in TCM Transdermal Medicine Delivery Preparations ZHANG Juan-ling1， WANG Ying2， YAO Xing-chen3， DUAN Ya-bin3， LI Xiang-yang3 （1.College of Ecological and Environment Engineering， Qinghai University， Xining 810016， China；2.Pharmacy Department， Huangzhong First People's Hospital， Huangzhong 811600， China；3.Medical College， Qinghai University， Xining 810001， China）
Abstract：Because TCM transdermal medicine delivery preparations are hot spots in domestic researches， the rational application of penetration enhancers in prescriptions and the evaluation methods become increasingly important. This article reviewed the recent application of natural penetration enhancers and synthetic penetration enhancers in the prescription design of TCM transdermal medicine delivery preparations， and analyzed the existing problems and development prospects.
Keywords：natural penetration enhancers；synthetic penetration enhancers；TCM transdermal medicine delivery preparations；review
促透劑不仅能可逆地改变皮肤角质层的屏障功能，又能在不损伤任何活性细胞的条件下，辅助药物穿过角质层，扩散通过皮肤，由毛细血管进入体循环。中药经皮给药制剂，是在中医药理论指导下，发挥局部作用或全身治疗作用的中药外用制剂，经皮吸收，可避免肝脏首过效应。中药处方多为复方，成分复杂，但经皮给药制剂要求药物分子量小，溶解度适宜，且载药量小，因此中药经皮给药制剂的透皮吸收受到一定限制。研究和选用高效促透剂成为中药经皮给药制剂研究的重要方面。
目前，促透剂主要分为天然促透剂与合成促透剂。天然促透剂多为辛温解表药、开窍药、活血药、芳香化湿药等，具有起效快、不良反应少、污染小等优点，其主要包括萜类、内酯、生物碱等，以萜类研究较多，包括单萜、倍半萜及精油等。合成促透剂主要包括氮酮及其类似物、吡咯烷酮及其同系物、氨基酸及其衍生物、双氧环烷类、有机酸及其酯、醇类、亚砜类、磷脂和磷酸盐以及酰胺类等。
1 天然促透剂
高氏等[1]以离体昆明种小鼠皮肤为透皮吸收屏障，发现丁香油和高良姜油均能促进阿魏酸的透皮吸收。苏氏等[2]以大鼠离体外翻小肠为透皮吸收屏障，研究川芎对豆腐果苷的促进吸收作用，结果表明，川芎可将豆腐果苷60 min内累积渗透量从53.72 ?g提高至335.48 ?g。王氏等[3]采用改良Franz扩散池装置，以大鼠背皮为透皮吸收屏障，研究了冰片、薄荷脑对钩藤中钩藤碱透皮吸收的影响，结果显示，5%冰片能将钩藤碱透皮速率提高2.24倍，5%薄荷脑能将钩藤碱透皮速率提高1.95倍。夏氏等[4]以离体小鼠鼠皮为透皮吸收屏障，比较了薄荷脑与氮酮对积雪草苷体外透皮吸收的影响，结果表明，1.0%薄荷脑对积雪草苷的体外透皮效果优于0.5%和2.0%时，但其渗透效果次于氮酮。闫氏等[5]采用YB-P6型智能透皮试验仪，以小鼠离体腹部皮肤为吸收屏障，考察12 h内芥子油、吴茱萸挥发油、大黄总蒽醌3种促渗剂对芍药苷透皮吸收的影响。结果显示：吴茱萸挥发油的增渗倍数最大，为22.6倍；芥子油次之，为9.40倍。魏氏等[6]通过考察12 h内吴茱萸挥发油、芥子油、大黄总蒽醌3种促渗剂对阿魏酸透皮吸收的影响。结果显示：芥子油的增渗倍数最大，为4.39倍；大黄总蒽醌次之，为2.77倍。白氏等[7]采用Franz扩散池法，以CD-1裸鼠腹皮作为透皮吸收屏障，研究川芎提取物中有效成分阿魏酸的透皮吸收特性。结果显示，川芎提取物中阿魏酸的透皮速率为（0.0944±0.0494） μg/（cm2·min）。
2 合成促透剂
2.1 单一合成促透剂
王氏等[8]以香芹醇作为先导化合物，合成了8个新型脂肪酸香芹醇酯类衍生物，发现当香芹醇酯碳链长度为C8～C12时促透作用最强，香芹醇十二酸酯在贴剂中促透作用最强，促透剂角质层滞留量与其经皮渗透活性呈抛物线关系。林氏等[9]研究显示，5%氮酮可明显提高复方蟾酥镇痛巴布膏剂中华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的吸收速度及吸收量。王氏等[10]以大鼠背皮为透皮吸收屏障，研究了不同促透剂对钩藤中钩藤碱的透皮吸收影响，发现5%氮酮能将钩藤碱的透皮速率提高2.44倍。何氏等[11]研究发现，在颈瘤康贴膏剂中，1%、2%氮酮对土贝母苷甲透皮速率符合对数正态分布模型，3%氮酮对土贝母苷甲透皮速率符合威布尔分布模型；1%氮酮的药物累积透皮量是不加氮酮的4.5～4.9倍，是加2%氮酮的1.4～1.5倍；1%氮酮的药物透皮速度是加2%氮酮的4.2～5.6倍。杨氏等[12]采用改良Franz扩散池装置，以离体小鼠皮肤为透皮吸收屏障测得，在刺山柑果凝胶膏中，20 mg/g氮酮对其有效成分芦丁的促渗倍数为1.26倍。祁氏等[13]研究表明，以3%氮酮制备的马钱子碱贴剂的透皮吸收速率及累积透过量优于以3%氮酮和3%薄荷脑合用制备的马钱子碱贴剂。 2.2 复合合成促透剂 梁氏等[14]采用Franz（是扩散池的一种类型）单室扩散池法，以雄性SD大鼠皮肤为吸收屏障，對肉桂提取物凝胶中肉桂酸的渗透速率进行考察，发现以2%氮酮-丙二醇（1∶1）作促透剂时，透皮吸收效果最佳。隋氏等[15]采用改良Franz扩散池装置，对中药丁香贴剂中丁香苦苷的透皮吸收情况进行了研究，发现氮酮在促进丁香苦苷的体外渗透过程中起主导作用，丙二醇发挥协同作用；二者合用较各自单独使用时效果更佳，体外透皮速率达68.516 mg/（cm2·h）。于氏等[16]在对乳腺康巴布剂中丹参酮ⅡA经皮渗透量的研究中，采用体外智能透皮仪，通过模拟丹参酮ⅡA透皮吸收的动力学方程，发现3%氮酮与5%丙二醇联合使用时，丹参酮ⅡA的累积透过量和透皮释放速度最大。李氏等[17]在对骨伤凝胶膏剂中柚皮苷的研究中，采用改良Franz扩散池法，对其释放度和透皮吸收情况研究，发现5%氮酮和5%丙二醇联合使用时，柚皮苷24 h累积释放率为83.48%，累积透皮吸收率为46.59%；柚皮苷体外释药和透皮吸收均符合威布尔分布方程。付氏[18]在中药红花乳膏超声波体外经皮给药的实验研究中，以SD雄性大鼠腹部皮肤为吸收屏障，结果显示，当在红花乳膏中加入2%氮酮和10%丙二醇时，羟基红花黄色素A的累积渗透量显著增高。张氏[19]在中药延胡索超声体外经皮给药的实验研究中，以SD雄性大鼠腹部皮肤为吸收屏障，超声频率1000 kHz的条件下作用20 min，结果显示，以4%氮酮和5%丙二醇联合使用作促透剂时，延胡索乙素累积渗透量是不加任何促透剂的17.56倍。
3 存在问题及展望
由于中药经皮给药制剂可以进入体循环而发挥全身作用，因此，在加入促透剂之前，须注意以下几点：①对中药复方各成分进行考察，避免有毒药物对身体造成伤害；②对处方中促透剂的用量和加入方式进行确认；③进行动物透皮吸收药代动力学的比较研究；④进行长期毒性试验。
中药经皮给药制剂多为复方，其多成分和多靶点的特点为药代动力学研究带来了困难，单一成分的渗透动力学研究方法[20]不能全面反映中药复方经皮给药的药代动力学特点，因此，对中药复方经皮给药制剂的药代动力学研究仍有广阔的研究前景。
此外，促透剂与辅料间可能存在促进或抵消作用，比如聚乙二醇、液体石蜡、凡士林与氮酮有较强的亲和力，会影响药物向角质层的分配，从而影响其透皮吸收作用。关于辅料对促透剂的影响，目前在处方设计的研究报道中较少。因此，建议在处方设计时加入辅料的因素，以得到更加优良的处方配比。
参考文献：
[1] 高春华，郭伟英，张亚秋，等.丁香油和高良姜油对阿魏酸透皮吸收的促进作用[J].中国新药杂志，2009，18（9）：844-846.
[2] 苏柘僮，徐佳丽，刘英，等.川芎对豆腐果苷的促吸收与增效作用研究[J].中国实验方剂学杂志，2012，18（1）：176-178.
[3] 王晓颖，叶梦屏.3种促透剂对钩藤体外透皮吸收的影响[J].中国现代应用药学，2010，27（7）：623-625.
[4] 夏林虹，邱杞达.月桂氮酮和薄荷醇对复方积雪草苷凝胶体外透皮吸收的影响[J].中国医院药学杂志，2010，30（18）：1538-1541.
[5] 闫治攀，李芸，魏舒畅，等.吴茱萸挥发油、芥子油及大黄总蒽醌对芍药苷体外经皮渗透的影响[J].中国中医药信息杂志，2014，21（1）：79-82.
[6] 魏舒畅，闫治攀，李芸，等.吴茱萸挥发油、芥子油、大黄总蒽醌对阿魏酸体外经皮渗透的影响[J].中药材，2013，36（9）：1493-1496.
[7] 白洁，陆洋，杜守颖，等.川芎提取物经皮给药后体内外相关性的研究[J].中国中药杂志，2013，38（3）：422-426.
[8] 王曼力.香芹醇酯类衍生物经皮促透作用及其可逆性评价[D].沈阳：沈阳药科大学，2013.
[9] 林桂涛，盛华刚，张超，等.复方蟾酥镇痛巴布膏剂体外透皮吸收研究[J].中国实验方剂学杂志，2011，17（9）：1-3.
[10] 王晓颖，叶梦屏.天麻钩藤凝胶贴基质配方研究[J].中国实验方剂学杂志，2011，17（3）：23-25.
[11] 何群，黄海兵，郭建生，等.颈瘤康贴膏剂体外释放、透皮试验研究[J].中成药，2008，30（2）：197-201.
[12] 杨丽，徐建国，杨伟俊，等.刺山柑果凝胶膏剂的体外透皮研究[J].西北药学杂志，2012，27（1）：61-64.
[13] 祁艳，陈军，李磊，等.不同促渗剂对马钱子碱贴剂体外透皮吸收的影响[J].中国药房，2011，22（3）：195-197.
[14] 梁震野，杨建苗，杜立峰，等.肉桂提取物醇质体凝胶经皮给药研究[J].中国现代应用药学，2013，30（11）：1202-1206.
[15] 隋金婷，许贵军，殷翔，等.氮酮、丙二醇对丁香贴剂中丁香苦苷透皮吸收的影响[J].中医药学报，2009，37（3）：46-48.
[16] 于敏，韩德强，苏瑾，等.乳腺康巴布剂的体外释放实验研究[J].中国现代应用药学，2010，27（2）：135-137.
[17] 李学敏，吴清，范峥，等.骨伤凝胶膏剂中促渗剂的优选研究[J].北京中医药大学学报，2011，34（1）：64-67.
[18] 付小倩.中药红花乳膏超声波体外经皮给药的实验研究[D].太原：山西大学，2013.
[19] 张亚娟.中药延胡索超声体外经皮给药实验研究[D].太原：山西大学， 2013.
[20] Cho CW， Choi JS， Yang KH， et al. Enhanced transdermal absorption and pharmacokinetic evaluation of pranoprofen-ethylene-vinyl acetate matrix containing penetration enhancer in rats[J]. Arch Pharm Res，2009，32（5）：747-753.
（收稿日期：2014-09-23）
（修回日期：2014-11-23；编辑：梅智胜）
关键词：天然促透剂；合成促透剂；中药经皮给药制剂；综述
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.09.041
中图分类号：R283.6 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2015）09-0134-03
Research Progress and Application of Penetration Enhancers in TCM Transdermal Medicine Delivery Preparations ZHANG Juan-ling1， WANG Ying2， YAO Xing-chen3， DUAN Ya-bin3， LI Xiang-yang3 （1.College of Ecological and Environment Engineering， Qinghai University， Xining 810016， China；2.Pharmacy Department， Huangzhong First People's Hospital， Huangzhong 811600， China；3.Medical College， Qinghai University， Xining 810001， China）
Abstract：Because TCM transdermal medicine delivery preparations are hot spots in domestic researches， the rational application of penetration enhancers in prescriptions and the evaluation methods become increasingly important. This article reviewed the recent application of natural penetration enhancers and synthetic penetration enhancers in the prescription design of TCM transdermal medicine delivery preparations， and analyzed the existing problems and development prospects.
Keywords：natural penetration enhancers；synthetic penetration enhancers；TCM transdermal medicine delivery preparations；review
促透劑不仅能可逆地改变皮肤角质层的屏障功能，又能在不损伤任何活性细胞的条件下，辅助药物穿过角质层，扩散通过皮肤，由毛细血管进入体循环。中药经皮给药制剂，是在中医药理论指导下，发挥局部作用或全身治疗作用的中药外用制剂，经皮吸收，可避免肝脏首过效应。中药处方多为复方，成分复杂，但经皮给药制剂要求药物分子量小，溶解度适宜，且载药量小，因此中药经皮给药制剂的透皮吸收受到一定限制。研究和选用高效促透剂成为中药经皮给药制剂研究的重要方面。
目前，促透剂主要分为天然促透剂与合成促透剂。天然促透剂多为辛温解表药、开窍药、活血药、芳香化湿药等，具有起效快、不良反应少、污染小等优点，其主要包括萜类、内酯、生物碱等，以萜类研究较多，包括单萜、倍半萜及精油等。合成促透剂主要包括氮酮及其类似物、吡咯烷酮及其同系物、氨基酸及其衍生物、双氧环烷类、有机酸及其酯、醇类、亚砜类、磷脂和磷酸盐以及酰胺类等。
1 天然促透剂
高氏等[1]以离体昆明种小鼠皮肤为透皮吸收屏障，发现丁香油和高良姜油均能促进阿魏酸的透皮吸收。苏氏等[2]以大鼠离体外翻小肠为透皮吸收屏障，研究川芎对豆腐果苷的促进吸收作用，结果表明，川芎可将豆腐果苷60 min内累积渗透量从53.72 ?g提高至335.48 ?g。王氏等[3]采用改良Franz扩散池装置，以大鼠背皮为透皮吸收屏障，研究了冰片、薄荷脑对钩藤中钩藤碱透皮吸收的影响，结果显示，5%冰片能将钩藤碱透皮速率提高2.24倍，5%薄荷脑能将钩藤碱透皮速率提高1.95倍。夏氏等[4]以离体小鼠鼠皮为透皮吸收屏障，比较了薄荷脑与氮酮对积雪草苷体外透皮吸收的影响，结果表明，1.0%薄荷脑对积雪草苷的体外透皮效果优于0.5%和2.0%时，但其渗透效果次于氮酮。闫氏等[5]采用YB-P6型智能透皮试验仪，以小鼠离体腹部皮肤为吸收屏障，考察12 h内芥子油、吴茱萸挥发油、大黄总蒽醌3种促渗剂对芍药苷透皮吸收的影响。结果显示：吴茱萸挥发油的增渗倍数最大，为22.6倍；芥子油次之，为9.40倍。魏氏等[6]通过考察12 h内吴茱萸挥发油、芥子油、大黄总蒽醌3种促渗剂对阿魏酸透皮吸收的影响。结果显示：芥子油的增渗倍数最大，为4.39倍；大黄总蒽醌次之，为2.77倍。白氏等[7]采用Franz扩散池法，以CD-1裸鼠腹皮作为透皮吸收屏障，研究川芎提取物中有效成分阿魏酸的透皮吸收特性。结果显示，川芎提取物中阿魏酸的透皮速率为（0.0944±0.0494） μg/（cm2·min）。
2 合成促透剂
2.1 单一合成促透剂
王氏等[8]以香芹醇作为先导化合物，合成了8个新型脂肪酸香芹醇酯类衍生物，发现当香芹醇酯碳链长度为C8～C12时促透作用最强，香芹醇十二酸酯在贴剂中促透作用最强，促透剂角质层滞留量与其经皮渗透活性呈抛物线关系。林氏等[9]研究显示，5%氮酮可明显提高复方蟾酥镇痛巴布膏剂中华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的吸收速度及吸收量。王氏等[10]以大鼠背皮为透皮吸收屏障，研究了不同促透剂对钩藤中钩藤碱的透皮吸收影响，发现5%氮酮能将钩藤碱的透皮速率提高2.44倍。何氏等[11]研究发现，在颈瘤康贴膏剂中，1%、2%氮酮对土贝母苷甲透皮速率符合对数正态分布模型，3%氮酮对土贝母苷甲透皮速率符合威布尔分布模型；1%氮酮的药物累积透皮量是不加氮酮的4.5～4.9倍，是加2%氮酮的1.4～1.5倍；1%氮酮的药物透皮速度是加2%氮酮的4.2～5.6倍。杨氏等[12]采用改良Franz扩散池装置，以离体小鼠皮肤为透皮吸收屏障测得，在刺山柑果凝胶膏中，20 mg/g氮酮对其有效成分芦丁的促渗倍数为1.26倍。祁氏等[13]研究表明，以3%氮酮制备的马钱子碱贴剂的透皮吸收速率及累积透过量优于以3%氮酮和3%薄荷脑合用制备的马钱子碱贴剂。 2.2 复合合成促透剂 梁氏等[14]采用Franz（是扩散池的一种类型）单室扩散池法，以雄性SD大鼠皮肤为吸收屏障，對肉桂提取物凝胶中肉桂酸的渗透速率进行考察，发现以2%氮酮-丙二醇（1∶1）作促透剂时，透皮吸收效果最佳。隋氏等[15]采用改良Franz扩散池装置，对中药丁香贴剂中丁香苦苷的透皮吸收情况进行了研究，发现氮酮在促进丁香苦苷的体外渗透过程中起主导作用，丙二醇发挥协同作用；二者合用较各自单独使用时效果更佳，体外透皮速率达68.516 mg/（cm2·h）。于氏等[16]在对乳腺康巴布剂中丹参酮ⅡA经皮渗透量的研究中，采用体外智能透皮仪，通过模拟丹参酮ⅡA透皮吸收的动力学方程，发现3%氮酮与5%丙二醇联合使用时，丹参酮ⅡA的累积透过量和透皮释放速度最大。李氏等[17]在对骨伤凝胶膏剂中柚皮苷的研究中，采用改良Franz扩散池法，对其释放度和透皮吸收情况研究，发现5%氮酮和5%丙二醇联合使用时，柚皮苷24 h累积释放率为83.48%，累积透皮吸收率为46.59%；柚皮苷体外释药和透皮吸收均符合威布尔分布方程。付氏[18]在中药红花乳膏超声波体外经皮给药的实验研究中，以SD雄性大鼠腹部皮肤为吸收屏障，结果显示，当在红花乳膏中加入2%氮酮和10%丙二醇时，羟基红花黄色素A的累积渗透量显著增高。张氏[19]在中药延胡索超声体外经皮给药的实验研究中，以SD雄性大鼠腹部皮肤为吸收屏障，超声频率1000 kHz的条件下作用20 min，结果显示，以4%氮酮和5%丙二醇联合使用作促透剂时，延胡索乙素累积渗透量是不加任何促透剂的17.56倍。
3 存在问题及展望
由于中药经皮给药制剂可以进入体循环而发挥全身作用，因此，在加入促透剂之前，须注意以下几点：①对中药复方各成分进行考察，避免有毒药物对身体造成伤害；②对处方中促透剂的用量和加入方式进行确认；③进行动物透皮吸收药代动力学的比较研究；④进行长期毒性试验。
中药经皮给药制剂多为复方，其多成分和多靶点的特点为药代动力学研究带来了困难，单一成分的渗透动力学研究方法[20]不能全面反映中药复方经皮给药的药代动力学特点，因此，对中药复方经皮给药制剂的药代动力学研究仍有广阔的研究前景。
此外，促透剂与辅料间可能存在促进或抵消作用，比如聚乙二醇、液体石蜡、凡士林与氮酮有较强的亲和力，会影响药物向角质层的分配，从而影响其透皮吸收作用。关于辅料对促透剂的影响，目前在处方设计的研究报道中较少。因此，建议在处方设计时加入辅料的因素，以得到更加优良的处方配比。
参考文献：
[1] 高春华，郭伟英，张亚秋，等.丁香油和高良姜油对阿魏酸透皮吸收的促进作用[J].中国新药杂志，2009，18（9）：844-846.
[2] 苏柘僮，徐佳丽，刘英，等.川芎对豆腐果苷的促吸收与增效作用研究[J].中国实验方剂学杂志，2012，18（1）：176-178.
[3] 王晓颖，叶梦屏.3种促透剂对钩藤体外透皮吸收的影响[J].中国现代应用药学，2010，27（7）：623-625.
[4] 夏林虹，邱杞达.月桂氮酮和薄荷醇对复方积雪草苷凝胶体外透皮吸收的影响[J].中国医院药学杂志，2010，30（18）：1538-1541.
[5] 闫治攀，李芸，魏舒畅，等.吴茱萸挥发油、芥子油及大黄总蒽醌对芍药苷体外经皮渗透的影响[J].中国中医药信息杂志，2014，21（1）：79-82.
[6] 魏舒畅，闫治攀，李芸，等.吴茱萸挥发油、芥子油、大黄总蒽醌对阿魏酸体外经皮渗透的影响[J].中药材，2013，36（9）：1493-1496.
[7] 白洁，陆洋，杜守颖，等.川芎提取物经皮给药后体内外相关性的研究[J].中国中药杂志，2013，38（3）：422-426.
[8] 王曼力.香芹醇酯类衍生物经皮促透作用及其可逆性评价[D].沈阳：沈阳药科大学，2013.
[9] 林桂涛，盛华刚，张超，等.复方蟾酥镇痛巴布膏剂体外透皮吸收研究[J].中国实验方剂学杂志，2011，17（9）：1-3.
[10] 王晓颖，叶梦屏.天麻钩藤凝胶贴基质配方研究[J].中国实验方剂学杂志，2011，17（3）：23-25.
[11] 何群，黄海兵，郭建生，等.颈瘤康贴膏剂体外释放、透皮试验研究[J].中成药，2008，30（2）：197-201.
[12] 杨丽，徐建国，杨伟俊，等.刺山柑果凝胶膏剂的体外透皮研究[J].西北药学杂志，2012，27（1）：61-64.
[13] 祁艳，陈军，李磊，等.不同促渗剂对马钱子碱贴剂体外透皮吸收的影响[J].中国药房，2011，22（3）：195-197.
[14] 梁震野，杨建苗，杜立峰，等.肉桂提取物醇质体凝胶经皮给药研究[J].中国现代应用药学，2013，30（11）：1202-1206.
[15] 隋金婷，许贵军，殷翔，等.氮酮、丙二醇对丁香贴剂中丁香苦苷透皮吸收的影响[J].中医药学报，2009，37（3）：46-48.
[16] 于敏，韩德强，苏瑾，等.乳腺康巴布剂的体外释放实验研究[J].中国现代应用药学，2010，27（2）：135-137.
[17] 李学敏，吴清，范峥，等.骨伤凝胶膏剂中促渗剂的优选研究[J].北京中医药大学学报，2011，34（1）：64-67.
[18] 付小倩.中药红花乳膏超声波体外经皮给药的实验研究[D].太原：山西大学，2013.
[19] 张亚娟.中药延胡索超声体外经皮给药实验研究[D].太原：山西大学， 2013.
[20] Cho CW， Choi JS， Yang KH， et al. Enhanced transdermal absorption and pharmacokinetic evaluation of pranoprofen-ethylene-vinyl acetate matrix containing penetration enhancer in rats[J]. Arch Pharm Res，2009，32（5）：747-753.
（收稿日期：2014-09-23）
（修回日期：2014-11-23；编辑：梅智胜）