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[摘要] 目的 研究吡柔比星（THP）膀胱灌注对预防膀胱癌术后发作的临床疗效。 方法 选取2012年4月～2013年11月期间我院收治的46例膀胱癌患者作为研究对象，所有患者在经尿道膀胱肿瘤电切术后随机分为A、B两组。A、B两组分别为THP和丝裂霉素C（MMC）膀胱灌注，手术后第1周开始，每周1次，共8次，以后每2周1次，共8次，再以后每月1次，共2年。 结果 86例患者均随访2年以上，A组患者复发率0，B组为21.05%，两者具有统计学差异（P＜0.05）；且A组发生各种不良反应的患者均少于B组，局部不良反应中发生尿频的患者差异显著（P＜0.05），血尿、膀胱疼痛和膀胱炎差异不显著（P＞0.05）；全身不良反应差异显著（P＜0.05）。 结论 THP膀胱灌注对预防膀胱癌术后发作具有良好的临床效果，且无严重不良反应，值得在临床上应用。
[关键词] 膀胱癌；THP；MMC；膀胱灌注
[中图分类号] R737.14 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）08-75-03
Intravesical instillation of pirarubicin bladder cancer clinical study on the prevention of postoperative seizure
LIU Tiandong ZHAO Peixiang
Department of Urology,Dandong Central Hospital of Liaoning Province, Dandong 118002,China
[Abstract] Objective To study the pirarubicin(THP) on the clinical effect of intravesical instillation to prevent bladder cancer postoperative seizure. Methods 46 cases of bladder cancer in our hospital from April 2012 to November 2013 were selected as the object of study, all patients in transurethral resection of bladder tumor were randomly divided into A, B two groups. A, B two groups were respectively THP and mitomycin C(MMC) in bladder perfusion, operation after the first week, 1 times a week for a total of 8 times,later every two weeks a total of 8 times,1 times a month to a total of two years later. Results 46 patients were followed up for more than two years, the A group patients relapse rate was 0, B group 21.05%, both had statistical difference(P＜0.05); and the adverse reactions in A group were less than that in B group, the differences in patients with urinary frequency of local adverse were significant(P＜0.05), but hematuria, bladder pain and cystitis were not significant(P＞0.05); systemic adverse reactions were significantly different (P＜0.05). Conclusion Intravesical instillation of THP has good clinical effect on prevention of bladder cancer postoperative seizure, and no serious adverse reactions, is worthy of clinical application.
[Key words] Bladder cancer; THP; MMC; Bladder perfusion
膀胱癌是泌尿系統中常见的肿瘤，以移行上皮细胞癌最为多见，临床上以外科治疗为主，手术较为简单，治疗彻底，但术后肿瘤复发率较高（50%～70%）[1]。膀胱灌注是预防移行上皮细胞癌术后复发的有效方法。本次研究中，我们选取2012年4月～2013年11月期间我院收治的46例膀胱癌患者作为研究对象，研究吡柔比星膀胱灌注对预防膀胱癌的术后发作的临床效果，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2012年4月～2013年11月期间我院收治的46膀胱癌患者作为研究对象，其中男39例，女7例，年龄52～71岁，平均（61.4±7.1）岁。所有患者术后病理证实为膀胱移行上皮细胞癌，其中T1 28例，T2 18例。将46例患者随机分为A、B组，两组患者性别、年龄、手术病理分期差异无统计学意义。见表1。
表1 两组患者的临床资料
组别 n 性别
（男/女） 年龄
（，岁） 手术病理分期
T1（n） T2（n）
A组 23 19/4 62.11±6.91 14 9
B组 23 20/3 60.94±6.87 14 9
表3 两组患者的不良反应发生情况比较（n）
组别 n 局部不良反应 全身不良反应
尿频 血尿 膀胱疼痛 膀胱炎 乏力 胃部不适 胸闷
A组 23 1 0 0 0 1 1 0
B组 23 4 2 3 2 5 4 4
x2 5.32 2.11 3.43 2.11 5.47 4.84 6.71
P ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05
1.2 手术方式
46例患者均行TURBT，该手术是临床上治疗膀胱癌常用的方式，具有操作简单、损伤小、手术彻底等优点，适用于表浅性尿路上皮肿瘤（Ta和T1）和分化良好的T2期尿路上皮肿瘤[2-3]。
1.3 术后灌注
A组：THP（注射用盐酸吡柔比星，浙江海正药业股份有限公司，H20045983）30mg+生理盐水40mL；B组：MMC（注射用丝裂霉素，江苏恒瑞医药股份有限公司，H20023070）20mg+生理盐水40mL，患者每10min更换一次体位，持续1h。A、B患者均于手术后第1周开始行膀胱灌注，每周1次，共8次，以后每2周1次，共8次，再以后每月1次，共2年[4]。
1.4 观察指标
所有患者术后每3个月行一次膀胱镜检查以及血、尿常规及肝、肾功能检查，观察患者膀胱灌注后局部及全身的反应。
1.5 统计学处理
采用SPSS15.0软件进行分析，计量资料采用t检验，计数资料采用x2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者膀胱灌注预防肿瘤复发的情况比较
随访2年内，A、B两组患者复发率不同，THP膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的临床效果优于MMC，两者具有统计学差异（x2=6.24，P＜0.05）。见表2。
表2 两组患者膀胱灌注预防肿瘤复发情况比较[n（%）]
组别 n 用药 复发 未复发
A组 23 THP 0 23（100.00）
B组 23 MMC 4（21.05） 19（79.95）
2.2 两组患者的不良反应发生情况比较
观察两组患者膀胱灌注后的局部及全身的反应，两组发生各种不良反应的患者不同，THP引起的不良反应少于MMC。局部不良中发生尿频的患者差异显著，血尿、膀胱疼痛和膀胱炎差异不显著；全身不良反应差异显著。见表3。
3 讨论
膀胱癌是泌尿系统最常见的肿瘤，治疗以手术为主，临床上具有复发率高的特点。膀胱癌术后复发的原因较为复杂，包括手术过程中脱落的肿瘤细胞种植在其他部位的黏膜，膀胱黏膜上皮细胞持续接触致肿瘤因素，手术不彻底导致肿瘤残留等[5-6]。膀胱癌术后的复发是影响该疾病预后的重要因素。研究表明，应用化疗药物或生物反应调节剂进行定期膀胱灌注可有效的降低膀胱癌的术后复发率[7-8]。化疗药物主要作用于细胞核DNA，通过阻断癌细胞的有丝分裂过程而发挥抗癌作用，常见药物如顺铂、阿霉素（ADM）、MMC和THP；免疫调节剂主要作用为促进白细胞产生细胞因子，增强机体免疫力，从而达到杀癌细胞的目的，常见药物有卡介苗（BCG）、干扰素（α-IF）和白介素-2（IL-2）。
目前，国内主要应用化疗药物进行术后膀胱灌注，MMC用作膀胱灌注已有多年歷史，疗效较肯定，应用范围较广[9]。THP是一种新型的半合成蒽环类抗癌药，是较为理想的膀胱内灌注药物[10-11]。本次研究中，我们将46例行TURBT的膀胱移行上皮细胞癌的患者随机分为两组，分别用THP和MMC进行膀胱灌注，对所有患者实行为期2年的随访，以研究吡柔比星膀胱灌注对预防膀胱癌的术后发作的临床效果。THP膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的临床效果优于MMC，全身不良反应较少，THP组局部不良反应中尿频发生率明显低于MMC组，原因分析如下：MMC是细胞周期非特异性药物，对DNA和RNA合成均具有抑制效果，是一种较为经典的膀胱灌洗药物，可有效预防膀胱癌的术后复发。本研究中，MMC膀胱灌注的患者术后复发率为21.05%，明显低于报导的复发率，但该药抑制细胞复制的作用缺乏选择性，故不良反应发生率较高。THP进入细胞核后可迅速嵌入DNA核酸碱基对间，干扰转录过程，干扰DNA合成，有效阻断癌细胞的复制过程，用于膀胱灌洗疗效较为明显。同时，THP对癌细胞的敏感性较高，可迅速在癌细胞内达到有效浓度，对局部和全身的副作用较小[12]，本次研究显示THP膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的临床效果优于MMC，且不良反应发生率较低。
总体上，THP膀胱灌注对预防膀胱癌术后发作具有良好的临床效果，且无严重不良反应，是一种较为理想的膀胱内灌注药物，值得在临床上应用。但该药价格较为昂贵，一定程度上限制了其在临床上的推广。
[参考文献]
[1] 王栋，王驭良，许克新，等.北京大学人民医院非泌尿外科门诊患者193例下尿路症状调查[J].现代泌尿外科杂志，2013，18（5）：457-460.
[2] 于惠翀，李洪军，张树泉，等.膀胱肿瘤电切术联合膀胱灌注化疗药物治疗膀胱肿瘤38例[J].中国老年学杂志，2013，33（20）：5192-5193.
[3] Bedford.Invasive bladder cancer-where do we go from here?[J]. Urology，1996： 1910-1911.
[4] 陈兴无，刘伟军，胡杰斌，等.膀胱内不同药物灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的临床研究[J].西部医学，2010，22（2）：262-263.
[5] 余凯远，吴德锋，祁旦巳，等.青年和老年非肌层浸润性膀胱尿路上皮肿瘤的临床病理特点分析[J].中华泌尿外科杂志，2013，34（1）：28-31.
[6] Babjuk M， Oosterlinck W， Sylvester R.EAU Guidelines on Non-Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder， the 2011 Update[J].European Urology，2011， 59（6）：997-1008.
[7] 钱本江，李惠长.毗柔比星与丝裂霉素c膀胱灌注预防人膀胱癌复发比较的Meta分析[J].国际外科学杂志，2007，34（5）：294-296．
[8] 朱一平，叶定伟，姚旭东，等.THP膀胱灌注预防非肌层浸润性膀胱癌复发的Meta分析[J].中国肿瘤临床，2009，36（22）：1294-1295.
[9] Hara I，Miyake H， Takechi Y，etal. Clinical outcom of comservative therapy for stage TI. grade 3 transitional cell carcinoma of the bladder[J].International Journal of Urology，2003（1）：19-24.
[10] 王家武，姜庆，樊晓栋，等.早期吡柔比星膀胱灌注与常规膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效及毒性比较的Meta分析[J].现代泌尿外科杂志，2011，16（2）：139-142.
[11] 陈柏康，高莉萍，俞洪元，等.比较吡柔比星和丝裂霉素于膀胱灌注对预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效与安全性[J].中国临床药理学杂志，2010，26（10）：723-725.
[12] 裴建强，杜宏纲.经尿道膀胱肿瘤电切术联合吡柔比星膀胱灌注治疗浅表性膀胱癌临床观察[J].山东医药，2013，53（39）：41-42.
（收稿日期：2014-02-27）
[关键词] 膀胱癌；THP；MMC；膀胱灌注
[中图分类号] R737.14 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）08-75-03
Intravesical instillation of pirarubicin bladder cancer clinical study on the prevention of postoperative seizure
LIU Tiandong ZHAO Peixiang
Department of Urology,Dandong Central Hospital of Liaoning Province, Dandong 118002,China
[Abstract] Objective To study the pirarubicin(THP) on the clinical effect of intravesical instillation to prevent bladder cancer postoperative seizure. Methods 46 cases of bladder cancer in our hospital from April 2012 to November 2013 were selected as the object of study, all patients in transurethral resection of bladder tumor were randomly divided into A, B two groups. A, B two groups were respectively THP and mitomycin C(MMC) in bladder perfusion, operation after the first week, 1 times a week for a total of 8 times,later every two weeks a total of 8 times,1 times a month to a total of two years later. Results 46 patients were followed up for more than two years, the A group patients relapse rate was 0, B group 21.05%, both had statistical difference(P＜0.05); and the adverse reactions in A group were less than that in B group, the differences in patients with urinary frequency of local adverse were significant(P＜0.05), but hematuria, bladder pain and cystitis were not significant(P＞0.05); systemic adverse reactions were significantly different (P＜0.05). Conclusion Intravesical instillation of THP has good clinical effect on prevention of bladder cancer postoperative seizure, and no serious adverse reactions, is worthy of clinical application.
[Key words] Bladder cancer; THP; MMC; Bladder perfusion
膀胱癌是泌尿系統中常见的肿瘤，以移行上皮细胞癌最为多见，临床上以外科治疗为主，手术较为简单，治疗彻底，但术后肿瘤复发率较高（50%～70%）[1]。膀胱灌注是预防移行上皮细胞癌术后复发的有效方法。本次研究中，我们选取2012年4月～2013年11月期间我院收治的46例膀胱癌患者作为研究对象，研究吡柔比星膀胱灌注对预防膀胱癌的术后发作的临床效果，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2012年4月～2013年11月期间我院收治的46膀胱癌患者作为研究对象，其中男39例，女7例，年龄52～71岁，平均（61.4±7.1）岁。所有患者术后病理证实为膀胱移行上皮细胞癌，其中T1 28例，T2 18例。将46例患者随机分为A、B组，两组患者性别、年龄、手术病理分期差异无统计学意义。见表1。
表1 两组患者的临床资料
组别 n 性别
（男/女） 年龄
（，岁） 手术病理分期
T1（n） T2（n）
A组 23 19/4 62.11±6.91 14 9
B组 23 20/3 60.94±6.87 14 9
表3 两组患者的不良反应发生情况比较（n）
组别 n 局部不良反应 全身不良反应
尿频 血尿 膀胱疼痛 膀胱炎 乏力 胃部不适 胸闷
A组 23 1 0 0 0 1 1 0
B组 23 4 2 3 2 5 4 4
x2 5.32 2.11 3.43 2.11 5.47 4.84 6.71
P ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05
1.2 手术方式
46例患者均行TURBT，该手术是临床上治疗膀胱癌常用的方式，具有操作简单、损伤小、手术彻底等优点，适用于表浅性尿路上皮肿瘤（Ta和T1）和分化良好的T2期尿路上皮肿瘤[2-3]。
1.3 术后灌注
A组：THP（注射用盐酸吡柔比星，浙江海正药业股份有限公司，H20045983）30mg+生理盐水40mL；B组：MMC（注射用丝裂霉素，江苏恒瑞医药股份有限公司，H20023070）20mg+生理盐水40mL，患者每10min更换一次体位，持续1h。A、B患者均于手术后第1周开始行膀胱灌注，每周1次，共8次，以后每2周1次，共8次，再以后每月1次，共2年[4]。
1.4 观察指标
所有患者术后每3个月行一次膀胱镜检查以及血、尿常规及肝、肾功能检查，观察患者膀胱灌注后局部及全身的反应。
1.5 统计学处理
采用SPSS15.0软件进行分析，计量资料采用t检验，计数资料采用x2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者膀胱灌注预防肿瘤复发的情况比较
随访2年内，A、B两组患者复发率不同，THP膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的临床效果优于MMC，两者具有统计学差异（x2=6.24，P＜0.05）。见表2。
表2 两组患者膀胱灌注预防肿瘤复发情况比较[n（%）]
组别 n 用药 复发 未复发
A组 23 THP 0 23（100.00）
B组 23 MMC 4（21.05） 19（79.95）
2.2 两组患者的不良反应发生情况比较
观察两组患者膀胱灌注后的局部及全身的反应，两组发生各种不良反应的患者不同，THP引起的不良反应少于MMC。局部不良中发生尿频的患者差异显著，血尿、膀胱疼痛和膀胱炎差异不显著；全身不良反应差异显著。见表3。
3 讨论
膀胱癌是泌尿系统最常见的肿瘤，治疗以手术为主，临床上具有复发率高的特点。膀胱癌术后复发的原因较为复杂，包括手术过程中脱落的肿瘤细胞种植在其他部位的黏膜，膀胱黏膜上皮细胞持续接触致肿瘤因素，手术不彻底导致肿瘤残留等[5-6]。膀胱癌术后的复发是影响该疾病预后的重要因素。研究表明，应用化疗药物或生物反应调节剂进行定期膀胱灌注可有效的降低膀胱癌的术后复发率[7-8]。化疗药物主要作用于细胞核DNA，通过阻断癌细胞的有丝分裂过程而发挥抗癌作用，常见药物如顺铂、阿霉素（ADM）、MMC和THP；免疫调节剂主要作用为促进白细胞产生细胞因子，增强机体免疫力，从而达到杀癌细胞的目的，常见药物有卡介苗（BCG）、干扰素（α-IF）和白介素-2（IL-2）。
目前，国内主要应用化疗药物进行术后膀胱灌注，MMC用作膀胱灌注已有多年歷史，疗效较肯定，应用范围较广[9]。THP是一种新型的半合成蒽环类抗癌药，是较为理想的膀胱内灌注药物[10-11]。本次研究中，我们将46例行TURBT的膀胱移行上皮细胞癌的患者随机分为两组，分别用THP和MMC进行膀胱灌注，对所有患者实行为期2年的随访，以研究吡柔比星膀胱灌注对预防膀胱癌的术后发作的临床效果。THP膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的临床效果优于MMC，全身不良反应较少，THP组局部不良反应中尿频发生率明显低于MMC组，原因分析如下：MMC是细胞周期非特异性药物，对DNA和RNA合成均具有抑制效果，是一种较为经典的膀胱灌洗药物，可有效预防膀胱癌的术后复发。本研究中，MMC膀胱灌注的患者术后复发率为21.05%，明显低于报导的复发率，但该药抑制细胞复制的作用缺乏选择性，故不良反应发生率较高。THP进入细胞核后可迅速嵌入DNA核酸碱基对间，干扰转录过程，干扰DNA合成，有效阻断癌细胞的复制过程，用于膀胱灌洗疗效较为明显。同时，THP对癌细胞的敏感性较高，可迅速在癌细胞内达到有效浓度，对局部和全身的副作用较小[12]，本次研究显示THP膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的临床效果优于MMC，且不良反应发生率较低。
总体上，THP膀胱灌注对预防膀胱癌术后发作具有良好的临床效果，且无严重不良反应，是一种较为理想的膀胱内灌注药物，值得在临床上应用。但该药价格较为昂贵，一定程度上限制了其在临床上的推广。
[参考文献]
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[7] 钱本江，李惠长.毗柔比星与丝裂霉素c膀胱灌注预防人膀胱癌复发比较的Meta分析[J].国际外科学杂志，2007，34（5）：294-296．
[8] 朱一平，叶定伟，姚旭东，等.THP膀胱灌注预防非肌层浸润性膀胱癌复发的Meta分析[J].中国肿瘤临床，2009，36（22）：1294-1295.
[9] Hara I，Miyake H， Takechi Y，etal. Clinical outcom of comservative therapy for stage TI. grade 3 transitional cell carcinoma of the bladder[J].International Journal of Urology，2003（1）：19-24.
[10] 王家武，姜庆，樊晓栋，等.早期吡柔比星膀胱灌注与常规膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效及毒性比较的Meta分析[J].现代泌尿外科杂志，2011，16（2）：139-142.
[11] 陈柏康，高莉萍，俞洪元，等.比较吡柔比星和丝裂霉素于膀胱灌注对预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效与安全性[J].中国临床药理学杂志，2010，26（10）：723-725.
[12] 裴建强，杜宏纲.经尿道膀胱肿瘤电切术联合吡柔比星膀胱灌注治疗浅表性膀胱癌临床观察[J].山东医药，2013，53（39）：41-42.
（收稿日期：2014-02-27）