论文部分内容阅读
摘要：目的 比较利伐沙班与不同强度华法林抗凝用于高龄非瓣膜性心房颤动患者栓塞预防的有效性及安全性。 方法 将60例高龄非瓣膜性心房颤动患者随机分组，利伐沙班组20例;标准强度华法林抗凝组（简称标准强度抗凝组）20例;低强度华法林抗凝治疗组（简称低强度抗凝组）20例。入选前、抗凝3月及12月均进行食道心超检查，随访1年，评估栓塞及出血事件。 结果 利伐沙班组、标准强度抗凝组、低强度抗凝组左心房血栓检出分别为3、2、3例。抗凝3月，左心房血栓检出分别为1、0、1例。抗凝12月，左心房血栓检出分别为0、0、0例。随访1年期间，利伐沙班组、标准强度抗凝组、低强度抗凝组发生栓塞事件分别为：1、1 、2例;发生出血事件分别为2、1、2例。组间比较栓塞发生率差异无统计学意义（P>0.05），组间比较左心房血栓溶解率差异无统计学意义（P>0.05），三组严重出血发生率无统计学意义（P>0.05）。 结论 利伐沙班在非瓣膜性心房颤动患者预防栓塞有效性及安全性与华法林相当，可以作为一种安全、有效的药物应用于非瓣膜性心房颤动患者的栓塞预防。
关键词：利伐沙班;华法林抗凝;安全性
【中图分类号】R541 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2020）01-041-02
心房颤动 （简称房颤）是老年人常见的心律失常[1]。房颤患者血栓栓塞并发症是使其致死、致残的主要原因，抗凝治疗是目前主要的预防与治疗手段。但是抗凝治疗增加出血风险。具有高出血风险的老年房颤患者如何平衡出血与缺血风险，一直是困扰临床医师的难题。随着老年房颤患者的增多，对于此类患者的抗凝治疗目前仍有争论。本研究将60名非瓣膜性心脏病房颤患者，平均分成3組，分别给予利伐沙班及不同强度的华法林抗凝治疗1年。治疗期间评估左心房血栓检出率及栓塞、出血事件，评估治疗的安全性，现报导如下：
1资料与方法
1.1 一般资料
选取2017年11月～2019年10月我院门诊或病房非瓣膜性心脏病高龄房颤患者60例。
1.2 纳入标准：
1.参与研究的患者均自愿签署知情同意书。2. 永久性房颤或持续性房颤病程超过3个月，用药物转复失败或不能长期维持窦性心律;3. 年龄 >75 岁;4. 能耐受食道心脏超声检查;5. CHA2DS2-VASC评分≥2分。
1.3排除标准：
1. 血小板减少、严重出血、对抗凝药物有禁忌症患者;2.半年内有颅内出血、脑梗塞、活动性消化性溃疡、血液系统及其他出血性疾病3.需要长时间服用非甾体类炎药物的患者; 4.人工瓣膜置换术后抗凝患者;5.严重肝肾疾病6.华法林或利伐沙班过敏，依从性差。
1.4 随机分组：
对所有符合纳入标准的患者的进行编号，按随机数字表法进行分组。
1.5 统一操作标准：
将60名确诊为非瓣膜性心脏病房颤患者，平均分成3组，分别给予利伐沙班及不同强度的华法林治疗治疗1年。入选时、抗凝3月及12月均进行食道心超检查。
利伐沙班组：口服利伐沙班，15mg每天1次。
标准强度抗凝组：口服华法林，检测INR指标， INR控制在2.0～3.0;
低强度抗凝组：口服华法林，检测INR指标， INR控制在1.5～2.0;
1.6观察评价指标：
（1）左心房血栓检出率;
（2）栓塞事件及栓塞发生率;
（3）出血事件及严重出血情况发生率（脑出血、严重消化道出血及威胁生命的大出血等）。
1.7 统计学分析：
采用SPSS 20.0软件进行统计分析，计数资料采用χ2检验或秩和检验，计量资料采用t 检验或方差分析。以P<0.05有统计学意义，以P<0.01有显著统计学意义。
2结果
2.1三组患者一般资料及左心房血栓检出率比较
利伐沙班组20例，其中男性11例，女性9例，平均年龄78.13岁，合并高血压者7例，合并糖尿病者5例，合并心衰者6例，合并冠心病4例，食道超声检查发现左心房血栓4例。标准强度抗凝组20例，其中男性9例，女性11例，平均年龄78.41岁，合并高血压者7例，合并糖尿病者4例，合并心衰者5例，合并冠心病者6例，食道超声检查发现左心房血栓3例。低强度抗凝组20例，其中男性10例，女性10例，平均年龄78.62岁，合并高血压者6例，合并糖尿病者6例，合并心衰3例，合并冠心病者7例，食道超声检查发现左心房血栓3例。三组患者一般临床资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性 （表1）。
2.2三组患者抗凝3月、12月左心房血栓检出例数/血栓溶解率比较
抗凝3月，复查食道超声，利伐沙班组，左心房血栓检出2例，血栓溶解率为50%;标准强度抗凝组，左心房血栓检出2例，血栓溶解率为 33.3%;低强度抗凝组中，左心房血栓检出2例，血栓溶解率为33.3 %;抗凝12月，复查食道超声，利伐沙班组患者中，左心房血栓检出0例，血栓溶解率为 100%;标准强度抗凝组中，左心房血栓检出0例，血栓溶解率为100 %;低强度抗凝组中，左心房血栓检出0例，血栓溶解率为100 %。三组比较，差异无统计学意义 （P>0.05）。 2.3三组患者治疗期间血栓形成、栓塞事件及栓塞发生率
利伐沙班组患者中，随访1年期间发生短暂性脑缺血发作1例 ，2年内出現脑栓塞0例 ，外周动脉栓塞1例，共3例，血栓栓塞率为 10 %。 标准强度抗凝组中，随访1年期间发生短暂性脑缺血发作1例 ，脑栓塞1例 ，出现外周动脉栓塞1例，共4例，血栓栓塞率为15%。低强度抗凝组患者中，随访1年期间发生短暂性脑缺血发作（TIA）l例，2年内出现脑栓塞2例，出现外周动脉栓塞1例，共4例，血栓栓塞率为15%。三组血栓栓塞事件及栓塞发生率比较差异无统计学意义 （P>0.05）。
2.4三组患者治疗期间出血事件及出血发生率
患者随访1年期间，利伐沙班组中，出现皮肤出血2例，牙龈出血3例，泌尿系出血1例，以上均为轻微出血;出现消化道出血2例，严重出血共计2例，严重出血发生率为10%。标准强度抗凝组患者中，出现皮肤出血4例，牙龈出血3例，泌尿系出血2例，以上均为轻微出血;出现消化道出血2例，脑出血1例。严重出血共计3例，严重出血发生率为15%。低强度抗凝组患者中，出现皮肤出血3例，牙龈出血2例，以上均为轻微出血;出现消化道出血1例，脑出血1例。严重出血共计2例，严重出血发生率为10%。三组比较出血事件及出血发生率差异无统计学意义（P>0.05）。
3讨论
大量研究证实抗凝治疗能有效降低房颤患者栓塞的发生率，并已成为房颤预防栓塞的核心策略。华法林作为传统抗凝剂，在栓塞预防方面发挥了重要的作用。但是抗凝治疗有可能增加出血风险，特别是老年患者。并且华法林治疗窗窄，药代动力学和药效动力学指标难以预测，且易受食物、药物影响，故需频繁监测凝血指标并调整药物剂量，为实际临床应用带来诸多困惑。国际标准化比值（INR）[2]是常用监测抗凝强度的指标。具有高出血风险的老年房颤患者将国际标准化比值（INR）控制在多大范围合适，是困扰临床医师的难题，因此限制了华法林的临床使用。欧洲房颤指南及美国、加拿大建议，INR的范围维持在2.0～3.0，超过3.0增加出血风险，低于2.0则出现抗凝不足的情况。有学者建议房颤患者应采纳低强度华法林治疗，特别是老年房颤患者，INR范围在1.5～2.5较为安全。从本研究中看出，应用低强度华法林抗凝疗效不劣于标准强度华法林抗凝，且严重出血例数较为减少。
利伐沙班为Xa因子直接抑制剂[3]，具有稳定的药代动力学特性，几乎不与食物和药物发生相互作用，无需监测INR，是理想的新型口服抗凝药。本研究观察60 例非瓣膜性房颤患者分别口服利伐沙班与不同强度华法林抗凝治疗。经12个月随访，三组血栓溶解比较差异无统计学意义（P>0.05）。3个月随访血栓溶解率（利伐沙班组>华法林组，P>0.05），差异无统计学意义，但在数值上利伐沙班组更有优势，显示利伐沙班在溶解血栓速度上优于华法林。推测其原因，其一可能与利伐沙班的抗凝作用更强、生物利用度高相关[4];其二初始接受华法林治疗INR 尚未达到预定目标，抗凝强度不足有关。血栓栓塞事件与左心房血栓形成有直接关系，从本研究的统计数据中也表明，接受抗凝，栓塞事件下降。利伐沙班组、标准强度抗凝组、低强度抗凝组严重出血率分别为：10%、15%、10% 。提示本次研究中三组患者出血风险没有显著差异。但从数值上来看，利伐沙班组与低强度组要优于标准强度组。
综上所述，利伐沙班在非瓣膜性房颤伴左心房血栓形成患者中溶解左心房血栓的疗效及安全性不劣于华法林，但在某些方面利伐沙班更有优势。其优势在于治疗血栓的强度及速度上优于华法林，很少受食物和其他药物影响，不需要频繁监测INR，患者依从性较高。但利伐沙班的缺点在于其经济成本相对较高，无特定解毒剂，故影响其推广应用。因此，对于高龄房颤患者，亦可采用低强度华法林抗凝方案。当然，对于房颤血栓高危患者，有条件建议经食道超声心动图筛查，做到早发现、早治疗，减少栓塞事件发生，降低致残率和死亡率。故笔者认为，应用低强度华法林抗凝治疗在高龄房颤患者中是安全、有效的。当然，老年房颤患者抗凝治疗目前仍是一个挑战，随着新型口服抗凝药物[ 5]的推广及使用，将会为房颤抗凝治疗带来曙光。本研究的不足之处在于样本量过小，研究时间短等方面不足，研究结果可能存在偏倚，还需要积累更多的临床证据。
[1]王尹曼， 钱菊英. 新型口服抗凝药在老年人非瓣膜性心房颤动脑卒中预防中的应用. 中华心律失常学杂志. 2016. 20（5）： 444-447.
[2]Smith KR， Bryan WE， Townsend ML， et al. Impact of prophylactic oseltamivir on INR in patients on stable warfarin therapy. J Thromb Thrombolysis. 2020 .
[3]杨延宗， 孙源君. 新型抗凝药物循证证据进一步积累——欧洲心律学会关于非瓣膜病心房颤动患者应用新型抗凝药指南更新解读. 中国循环杂志. 2016. 31（z2）： 134-138.
[4]张广求， 张美祥， 王树平等. 新型口服抗凝药的药理学特点及其应用. 临床合理用药杂志. 2019. 12（3）： 104-106.
[5]陆艳辉， 李雅敏， 王静， 米玉红. 新型口服抗凝药物——抗凝治疗新选择. 中华急诊医学杂志. 2016. 25（8）： 989-996.
基金项目：浙江省湖州市公益性应用研究项目（2017GY64）
关键词：利伐沙班;华法林抗凝;安全性
【中图分类号】R541 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2020）01-041-02
心房颤动 （简称房颤）是老年人常见的心律失常[1]。房颤患者血栓栓塞并发症是使其致死、致残的主要原因，抗凝治疗是目前主要的预防与治疗手段。但是抗凝治疗增加出血风险。具有高出血风险的老年房颤患者如何平衡出血与缺血风险，一直是困扰临床医师的难题。随着老年房颤患者的增多，对于此类患者的抗凝治疗目前仍有争论。本研究将60名非瓣膜性心脏病房颤患者，平均分成3組，分别给予利伐沙班及不同强度的华法林抗凝治疗1年。治疗期间评估左心房血栓检出率及栓塞、出血事件，评估治疗的安全性，现报导如下：
1资料与方法
1.1 一般资料
选取2017年11月～2019年10月我院门诊或病房非瓣膜性心脏病高龄房颤患者60例。
1.2 纳入标准：
1.参与研究的患者均自愿签署知情同意书。2. 永久性房颤或持续性房颤病程超过3个月，用药物转复失败或不能长期维持窦性心律;3. 年龄 >75 岁;4. 能耐受食道心脏超声检查;5. CHA2DS2-VASC评分≥2分。
1.3排除标准：
1. 血小板减少、严重出血、对抗凝药物有禁忌症患者;2.半年内有颅内出血、脑梗塞、活动性消化性溃疡、血液系统及其他出血性疾病3.需要长时间服用非甾体类炎药物的患者; 4.人工瓣膜置换术后抗凝患者;5.严重肝肾疾病6.华法林或利伐沙班过敏，依从性差。
1.4 随机分组：
对所有符合纳入标准的患者的进行编号，按随机数字表法进行分组。
1.5 统一操作标准：
将60名确诊为非瓣膜性心脏病房颤患者，平均分成3组，分别给予利伐沙班及不同强度的华法林治疗治疗1年。入选时、抗凝3月及12月均进行食道心超检查。
利伐沙班组：口服利伐沙班，15mg每天1次。
标准强度抗凝组：口服华法林，检测INR指标， INR控制在2.0～3.0;
低强度抗凝组：口服华法林，检测INR指标， INR控制在1.5～2.0;
1.6观察评价指标：
（1）左心房血栓检出率;
（2）栓塞事件及栓塞发生率;
（3）出血事件及严重出血情况发生率（脑出血、严重消化道出血及威胁生命的大出血等）。
1.7 统计学分析：
采用SPSS 20.0软件进行统计分析，计数资料采用χ2检验或秩和检验，计量资料采用t 检验或方差分析。以P<0.05有统计学意义，以P<0.01有显著统计学意义。
2结果
2.1三组患者一般资料及左心房血栓检出率比较
利伐沙班组20例，其中男性11例，女性9例，平均年龄78.13岁，合并高血压者7例，合并糖尿病者5例，合并心衰者6例，合并冠心病4例，食道超声检查发现左心房血栓4例。标准强度抗凝组20例，其中男性9例，女性11例，平均年龄78.41岁，合并高血压者7例，合并糖尿病者4例，合并心衰者5例，合并冠心病者6例，食道超声检查发现左心房血栓3例。低强度抗凝组20例，其中男性10例，女性10例，平均年龄78.62岁，合并高血压者6例，合并糖尿病者6例，合并心衰3例，合并冠心病者7例，食道超声检查发现左心房血栓3例。三组患者一般临床资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性 （表1）。
2.2三组患者抗凝3月、12月左心房血栓检出例数/血栓溶解率比较
抗凝3月，复查食道超声，利伐沙班组，左心房血栓检出2例，血栓溶解率为50%;标准强度抗凝组，左心房血栓检出2例，血栓溶解率为 33.3%;低强度抗凝组中，左心房血栓检出2例，血栓溶解率为33.3 %;抗凝12月，复查食道超声，利伐沙班组患者中，左心房血栓检出0例，血栓溶解率为 100%;标准强度抗凝组中，左心房血栓检出0例，血栓溶解率为100 %;低强度抗凝组中，左心房血栓检出0例，血栓溶解率为100 %。三组比较，差异无统计学意义 （P>0.05）。 2.3三组患者治疗期间血栓形成、栓塞事件及栓塞发生率
利伐沙班组患者中，随访1年期间发生短暂性脑缺血发作1例 ，2年内出現脑栓塞0例 ，外周动脉栓塞1例，共3例，血栓栓塞率为 10 %。 标准强度抗凝组中，随访1年期间发生短暂性脑缺血发作1例 ，脑栓塞1例 ，出现外周动脉栓塞1例，共4例，血栓栓塞率为15%。低强度抗凝组患者中，随访1年期间发生短暂性脑缺血发作（TIA）l例，2年内出现脑栓塞2例，出现外周动脉栓塞1例，共4例，血栓栓塞率为15%。三组血栓栓塞事件及栓塞发生率比较差异无统计学意义 （P>0.05）。
2.4三组患者治疗期间出血事件及出血发生率
患者随访1年期间，利伐沙班组中，出现皮肤出血2例，牙龈出血3例，泌尿系出血1例，以上均为轻微出血;出现消化道出血2例，严重出血共计2例，严重出血发生率为10%。标准强度抗凝组患者中，出现皮肤出血4例，牙龈出血3例，泌尿系出血2例，以上均为轻微出血;出现消化道出血2例，脑出血1例。严重出血共计3例，严重出血发生率为15%。低强度抗凝组患者中，出现皮肤出血3例，牙龈出血2例，以上均为轻微出血;出现消化道出血1例，脑出血1例。严重出血共计2例，严重出血发生率为10%。三组比较出血事件及出血发生率差异无统计学意义（P>0.05）。
3讨论
大量研究证实抗凝治疗能有效降低房颤患者栓塞的发生率，并已成为房颤预防栓塞的核心策略。华法林作为传统抗凝剂，在栓塞预防方面发挥了重要的作用。但是抗凝治疗有可能增加出血风险，特别是老年患者。并且华法林治疗窗窄，药代动力学和药效动力学指标难以预测，且易受食物、药物影响，故需频繁监测凝血指标并调整药物剂量，为实际临床应用带来诸多困惑。国际标准化比值（INR）[2]是常用监测抗凝强度的指标。具有高出血风险的老年房颤患者将国际标准化比值（INR）控制在多大范围合适，是困扰临床医师的难题，因此限制了华法林的临床使用。欧洲房颤指南及美国、加拿大建议，INR的范围维持在2.0～3.0，超过3.0增加出血风险，低于2.0则出现抗凝不足的情况。有学者建议房颤患者应采纳低强度华法林治疗，特别是老年房颤患者，INR范围在1.5～2.5较为安全。从本研究中看出，应用低强度华法林抗凝疗效不劣于标准强度华法林抗凝，且严重出血例数较为减少。
利伐沙班为Xa因子直接抑制剂[3]，具有稳定的药代动力学特性，几乎不与食物和药物发生相互作用，无需监测INR，是理想的新型口服抗凝药。本研究观察60 例非瓣膜性房颤患者分别口服利伐沙班与不同强度华法林抗凝治疗。经12个月随访，三组血栓溶解比较差异无统计学意义（P>0.05）。3个月随访血栓溶解率（利伐沙班组>华法林组，P>0.05），差异无统计学意义，但在数值上利伐沙班组更有优势，显示利伐沙班在溶解血栓速度上优于华法林。推测其原因，其一可能与利伐沙班的抗凝作用更强、生物利用度高相关[4];其二初始接受华法林治疗INR 尚未达到预定目标，抗凝强度不足有关。血栓栓塞事件与左心房血栓形成有直接关系，从本研究的统计数据中也表明，接受抗凝，栓塞事件下降。利伐沙班组、标准强度抗凝组、低强度抗凝组严重出血率分别为：10%、15%、10% 。提示本次研究中三组患者出血风险没有显著差异。但从数值上来看，利伐沙班组与低强度组要优于标准强度组。
综上所述，利伐沙班在非瓣膜性房颤伴左心房血栓形成患者中溶解左心房血栓的疗效及安全性不劣于华法林，但在某些方面利伐沙班更有优势。其优势在于治疗血栓的强度及速度上优于华法林，很少受食物和其他药物影响，不需要频繁监测INR，患者依从性较高。但利伐沙班的缺点在于其经济成本相对较高，无特定解毒剂，故影响其推广应用。因此，对于高龄房颤患者，亦可采用低强度华法林抗凝方案。当然，对于房颤血栓高危患者，有条件建议经食道超声心动图筛查，做到早发现、早治疗，减少栓塞事件发生，降低致残率和死亡率。故笔者认为，应用低强度华法林抗凝治疗在高龄房颤患者中是安全、有效的。当然，老年房颤患者抗凝治疗目前仍是一个挑战，随着新型口服抗凝药物[ 5]的推广及使用，将会为房颤抗凝治疗带来曙光。本研究的不足之处在于样本量过小，研究时间短等方面不足，研究结果可能存在偏倚，还需要积累更多的临床证据。
[1]王尹曼， 钱菊英. 新型口服抗凝药在老年人非瓣膜性心房颤动脑卒中预防中的应用. 中华心律失常学杂志. 2016. 20（5）： 444-447.
[2]Smith KR， Bryan WE， Townsend ML， et al. Impact of prophylactic oseltamivir on INR in patients on stable warfarin therapy. J Thromb Thrombolysis. 2020 .
[3]杨延宗， 孙源君. 新型抗凝药物循证证据进一步积累——欧洲心律学会关于非瓣膜病心房颤动患者应用新型抗凝药指南更新解读. 中国循环杂志. 2016. 31（z2）： 134-138.
[4]张广求， 张美祥， 王树平等. 新型口服抗凝药的药理学特点及其应用. 临床合理用药杂志. 2019. 12（3）： 104-106.
[5]陆艳辉， 李雅敏， 王静， 米玉红. 新型口服抗凝药物——抗凝治疗新选择. 中华急诊医学杂志. 2016. 25（8）： 989-996.
基金项目：浙江省湖州市公益性应用研究项目（2017GY64）