探讨糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）抑制剂TDZD-8对急性坏死性胰腺炎（ANP）大鼠相关肾损伤保护作用的机制。
方法SPF级雄性Wistar大鼠，按随机数字表法分为假手术组（Sham组）、ANP模型组、TDZD-8干预组和TDZD-8对照组，每组20只。采用胰胆管逆行注射5%牛磺胆酸钠制备大鼠ANP模型；Sham组胰胆管内注入等量生理盐水。TDZD-8干预组和TDZD-8对照组于制模或假手术前30 min经股静脉注射GSK-3β抑制剂TDZD-8（1 mL/kg）；ANP模型组和Sham组则注射等量10%二甲基亚砜（DMSO）。术后12 h取大鼠下腔静脉血、胰腺和肾脏组织，测定血清淀粉酶（AMY）、脂肪酶（LIPA）、血肌酐（SCr）和尿素氮（BUN）水平，并观察胰腺、肾脏组织病理学改变和肾脏超微结构改变，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清白细胞介素（IL-1β、IL-6）含量，免疫组化法检测核转录因子- κB p65（NF-κB p65）在肾脏中的定位表达，蛋白质免疫印迹试验（Western Blot）检测肾脏组织GSK-3β、磷酸化GSK-3β〔p-GSK-3β（Ser 9）〕、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和IL-10的蛋白表达。
结果与Sham组比较，ANP模型组血清学指标、炎性因子水平明显升高，胰腺和肾脏组织病理损伤严重，组织病理学评分明显升高，肾脏组织细胞核内NF-κB p65表达增强，GSK-3β、TNF-α、ICAM-1、iNOS蛋白表达明显增强，p-GSK-3β（Ser 9）、IL-10蛋白表达明显减弱。与ANP模型组比较，TDZD-8预处理可显著降低ANP大鼠血清学指标和炎性因子水平〔AMY（kU/L）：5.60±0.30比10.07±0.34，LIPA（U/L）：1 111.0±110.8比2 375.0±51.1，SCr（μmol/L）：47.38±1.48比72.50±2.43，BUN（mmol/L）：17.6±1.0比26.0±1.0，IL-1β（ng/L）：195.90±5.50比332.40±38.29，IL-6（ng/L）：246.10±26.74比385.30±32.19，均P<0.01〕，减轻胰腺和肾脏组织病理损伤〔组织病理评分（分）：7.1±0.4比12.1±0.3，301.2±7.5比433.5±13.8，均P<0.01〕及肾脏细胞超微结构损伤，细胞核内NF-κB p65表达明显减少，肾脏组织中p-GSK-3β（Ser 9）表达明显增加，且阻断GSK-3β活性能够抑制TNF-α、ICAM-1、iNOS的表达，提高IL-10的表达，而GSK-3β表达差异无统计学意义。TDZD-8对照组各项指标与Sham组比较差异均无统计学意义。
结论GSK-3β抑制剂TDZD-8可有效导致ANP大鼠肾脏GSK-3β磷酸化而使其活性受到抑制，从而抑制肾脏NF-κB炎症通路激活及中性粒细胞的募集，进一步抑制其下游炎性介质的释放，减轻肾脏炎症及病理损伤。