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摘 要：甲亢致肝硬化是一种严重的不可逆的肝脏损害，临床罕见；此病多见于病程长、年龄大、病情较重而又长期未得到合理治疗的甲亢患者。其治疗重点是早期彻底治疗甲亢；一旦合并症发生，则以控制甲亢为主，同时辅以保肝治疗。探讨具体病例，以总结诊断及治疗方法。
关键词：甲亢；肝硬化；鉴别诊断；治疗
中图分类号：R657.3+1 文献标识码：A 文章编号：1673-2197(2008)08-000-00
病例摘要：患者，女，35岁，因心悸、消瘦11年，腹胀半月、巩膜黄染3天入院。11年前因心悸、出汗、怕热、消瘦、情绪激动，在院外诊断“甲亢”，间断服用他巴唑4年，治疗不正规且未定期复查甲功、肝功及血常规，自觉症状缓解后停药。4年前头晕、乏力、心悸，给予叶酸及维生素B12治疗后症状好转，期间化验甲功，仍亢进，自行改用中药治疗，具体用药不详。半月前腹胀明显，纳差、乏力，3天前发现巩膜及皮肤发黄。患病以来无光过敏及雷诺现象，无关节肌肉肿痛。无肝炎病史，无输血和药物过敏史，不饮酒、不吸烟。平时月经规律。家族中无遗传病及类似病史。
体格检查：T37℃，P90次/分，R20次/分，Bp130/80mmHg。慢性病容，消瘦，皮肤潮湿，全身皮肤及粘膜轻度黄染，无出血点及瘀斑，浅表淋巴结不大。巩膜黄染，Joffroy征、Moebius征、Stellwag征、Von Graefe征均阴性。颈静脉无怒张，肝颈静脉回流征阴性，气管居中，甲状腺Ⅲ度，质韧，可闻及血管杂音。双肺无异常，心界向左扩大，心率90次/分，律齐，心尖部可闻及2/6级收缩期杂音。腹平软，未见静脉曲张。肝肋下未触及，脾肋下5cm，质偏硬，边缘钝，无压痛，双手有细震颤，双下肢轻度凹陷性水肿。
实验室检查：血常规：白细胞2.0×109/L，中性粒细胞0.56，淋巴细胞0.37，血红蛋白53g/L，红细胞1.45×1012/L，血小板27×109/L；甲功：TSH 0.007uIU/mL(正常值0.270~4.20)，T4 267.4nmol/L(66.0~181.0)，FT4 67.82pmol/L(12.00~22.00)，T3 3.88 nmol/L(1.30~3.10)，FT3 12.99pmol/L(3.95~6.80)，TG(甲状腺球蛋白)11.77ng/mL (1.40~78.00)，TgAb(甲状腺球蛋白抗体) 4000IU/mL(0.000~115.0)，TPOAb(甲状腺过氧化物酶抗体)>600.0IU/mL(0.000~34.00)；肝功：ALT 53U/L，AST 87 U/L，ALP 94U/L，GGT 72U/L，总胆红素 57umol/L，直接胆红素43umol/L，间接胆红素13.78umol/L，血清总蛋白49.8g/L，白蛋白24.8g/L，白蛋白/球蛋白比值1.0，甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒的血清学检查均为阴性。结缔组织全套抗核抗体、抗NDA抗体等多种自身抗体均为阴性，免疫球蛋白IgG 22.96g/L(8.00~17.0)，IgA 4.47g/L(1.00~4.90)，IgM 0.66 g/L(0.50~3.20)，kappa 4.45g/L(2.00~4.40)，lambda 3.25 g/L(1.10~2.40)，补体C3 0.40g/L(0.50~0.90)，C4 0.09 g/L(0.10~0.40)。Coomb试验阴性。
辅助检查：胸部X线示左心室大。B超示肝硬化，门静脉主干内径14mm，脾大，最大长径143mm，肋下长35mm，腹腔少量积液。胃肠气钡双重造影示脾大，食道胃底静脉曲张。
1 临床讨论
1.1 临床特点
本病例有以下临床特点：年轻女性，有甲亢病史11年；间断服用他巴唑4年，治疗不正规，未定期复查甲功及血常规等；临床表现为消瘦、心悸、乏力、纳差、腹胀、黄疸；实验室检查：甲功亢进，肝酶升高，肝细胞性黄疸，低蛋白血症，全血细胞减少，肝炎病毒学血清学检查阴性，血IgG浓度升高，补体降低，自身抗体阴性；辅助检查：X线示左心室大，B超示肝硬化，脾大，腹腔少量积液。气钡双重造影示食道胃底静脉曲张。
1.2 诊断及鉴别诊断
根据患者的临床特点，我们应该考虑以下疾病：
(1)甲亢性肝损害：临床较常见，多表现为轻度的转氨酶升高而无临床症状，严重者可有消化不良，肝肿大，肝功能明显异常。甲亢性肝损害可能与下列因素有关：①甲状腺激素的毒性作用：甲状腺激素主要在肝脏代谢，生理状态下，它直接与肝细胞内的受体相结合，不造成肝脏损害，但过量时则致肝脏损害。在甲亢合并黄疸病例中，胆红素无论是从血浆转运到肝细胞还是在肝细胞内的结合均存在先天或后天性缺陷，这些缺陷因甲亢的存在而在临床上显露出来；②肝脏相对缺氧及肝营养不良：甲亢时机体代谢增高，内脏和组织耗氧量明显增加，但肝脏血流并不增加，使肝脏相对缺氧；同时旺盛的新陈代谢使糖原、蛋白质、脂肪的合成减少而分解代谢加强引起肝糖元、必需氨基酸及维生素消耗过多，使肝脏相对营养不良，导致肝细胞脂肪变性、坏死及再生，但临床罕见由甲亢引起的肝硬化。心力衰竭及感染、休克，2004年《中华内科杂志》报道了协和医院一例甲亢性心肌病变引起全心衰，最终导致淤血性肝硬化。甲亢还不同程度影响肝内各种酶的活力，从而影响机体代谢。甲亢性肝损害使肝脏合成甲状腺结合球蛋白减少，导致游离性甲状腺激素增加，其生物活性强，加重肝损害。甲亢时，动脉血流量增加、流速加快，肝动脉分支与门静脉分支的压力调节机制被破坏，肝内正常压力不易维持，周围血窦充血扩张，继而压迫肝细胞，造成肝萎缩。甲亢性肝损害应具备以下四项：根据典型的临床症状、体征及甲状腺功能检查以明确甲亢诊断；肝功能检查具备下列一项或以上者：ALT及AST升高；AKP升高；γ-GT升高；TB或(和)DB升高。总蛋白或(和)白蛋白下降，肝肿大，黄疸；除外其他原因所致肝功能损害及肝肿大；甲亢控制后，肝功能及肝肿大恢复正常。本例患者Graves甲亢诊断明确且病程长，有肝功能损害，胸片示左心室大但临床上无心衰表现，肝硬化是否为甲亢导致还需排除其它引起肝功损害的疾病。
(2)甲亢伴药物性肝损害：本例患者间断服用他巴唑4年，是否为药物性肝损害?如何鉴别药物性肝损害与甲亢所致的肝损害呢?病史：前者均发生在甲亢治疗过程中，有明确的服药史，而后者多发生在甲亢治疗前或治疗不彻底情况下；症状：前者临床症状和体征多轻微，常合并有皮疹、皮肤瘙痒等过敏现象，停药后很快恢复，而后者需经抗甲状腺药物治疗后肝功才会好转；实验室检查：药物性肝损害主要发生在服药的初期，尤其在第一个月，临床多见肝酶轻度升高，极少数病人呈急性或亚急性肝坏死。肝功能恢复正常后，一旦再次给予同种药物治疗，前者肝损害可重复出现，而后者无此现象。经检索国内外文献，尚无他巴唑引起肝硬化的报导。本例患者病史长且治疗不彻底，肝功能损害发生在停用他巴唑6~7年以后，且有明显肝硬化征象，用药物性肝损害难以解释。
(3)甲亢伴自身免疫性肝病：自身免疫病有相似的发病机制，所以两个或两个以上的自身免疫病常合并出现，Graves甲亢可伴有系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎或自身免疫性肝病。自身免疫性肝病是一类以自身免疫反应为基础，以高丙种球蛋白血症及血清自身抗体为特征的肝脏炎症性疾病，其主要包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)和原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)两种类型。AIH起病多缓慢，多数患者有小关节疼痛的症状，除此之外主要表现为乏力、食欲减退以及程度不同黄疸等慢性肝病的非特异表现。肝肿大常见，半数患者表现为脾肿大。同其他慢性活动性肝病一样，若病情未得到控制，可逐渐进展为肝硬化，甚至并发肝癌。AIH患者的转氨酶水平一般较胆红素和碱性磷酸酶升高更明显，血清γ球蛋白和IgG明显升高是主要特征。自身抗体检测对诊断具有重要价值，抗核抗体(ANA)及平滑肌抗体(SMA)为AIH的特征性抗体。AIH的治疗主要选择糖皮质激素和硫唑嘌呤等。PBC以瘙痒和黄疸为突出表现，化验检查血胆红素中度升高，以直接胆红素为主。血胆固醇、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶也明显升高，免疫球蛋白IgM显著增加，血清抗线粒体抗体阳性且滴度高为本病的特征性改变，抗核抗体(ANA)和类风湿因子见于1/3～1/2的PBC患者。此例患者转氨酶轻度升高，无胆汁淤积的证据，虽IgG升高，但ANA等自身抗体检测均为阴性，不符合自身免疫性肝病的诊断标准。
(4)甲亢伴SLE或其他自身免疫性疾病：本例患者全血细胞减少，补体C3、C4降低，IgG升高，这些化验结果可见于SLE，但本例无SLE其他系统受累的表现，如无皮肤红斑，无光过敏及口腔溃疡，无癫痫及抽搐，无多浆膜腔积液和尿蛋白阳性等，且无抗DNA，抗Sm，抗ANA等SLE特异性自身抗体。全血细胞减少，系脾亢所致。补体C3、C4下降是肝脏合成能力不足的表现。IgG非特异性升高可见于任何原因引起的肝硬化。
2 小结
本例患者甲亢病史11年，有肝功能损害，黄疸、血三系细胞减少、脾大，排除了引起肝脏损害的其他疾患，诊断为甲亢所致的肝硬化。甲亢致肝硬化临床罕见，结合本例我们认为此种严重的不可逆损害与患者年龄、病程及病情关系密切，即多见于甲亢病程长、年龄大、病情较重而又长期未得到合理治疗的患者，因此我们强调在疾病的早期彻底治疗甲亢的重要性。一旦此种合并症发生则以控制甲亢为主，同时辅以保肝治疗。本例患者因长期消耗，一般状况差，入院时白细胞2.0×109/L，经营养支持后，选用了放射碘治疗。
(责任编辑：陈涌涛)
关键词：甲亢；肝硬化；鉴别诊断；治疗
中图分类号：R657.3+1 文献标识码：A 文章编号：1673-2197(2008)08-000-00
病例摘要：患者，女，35岁，因心悸、消瘦11年，腹胀半月、巩膜黄染3天入院。11年前因心悸、出汗、怕热、消瘦、情绪激动，在院外诊断“甲亢”，间断服用他巴唑4年，治疗不正规且未定期复查甲功、肝功及血常规，自觉症状缓解后停药。4年前头晕、乏力、心悸，给予叶酸及维生素B12治疗后症状好转，期间化验甲功，仍亢进，自行改用中药治疗，具体用药不详。半月前腹胀明显，纳差、乏力，3天前发现巩膜及皮肤发黄。患病以来无光过敏及雷诺现象，无关节肌肉肿痛。无肝炎病史，无输血和药物过敏史，不饮酒、不吸烟。平时月经规律。家族中无遗传病及类似病史。
体格检查：T37℃，P90次/分，R20次/分，Bp130/80mmHg。慢性病容，消瘦，皮肤潮湿，全身皮肤及粘膜轻度黄染，无出血点及瘀斑，浅表淋巴结不大。巩膜黄染，Joffroy征、Moebius征、Stellwag征、Von Graefe征均阴性。颈静脉无怒张，肝颈静脉回流征阴性，气管居中，甲状腺Ⅲ度，质韧，可闻及血管杂音。双肺无异常，心界向左扩大，心率90次/分，律齐，心尖部可闻及2/6级收缩期杂音。腹平软，未见静脉曲张。肝肋下未触及，脾肋下5cm，质偏硬，边缘钝，无压痛，双手有细震颤，双下肢轻度凹陷性水肿。
实验室检查：血常规：白细胞2.0×109/L，中性粒细胞0.56，淋巴细胞0.37，血红蛋白53g/L，红细胞1.45×1012/L，血小板27×109/L；甲功：TSH 0.007uIU/mL(正常值0.270~4.20)，T4 267.4nmol/L(66.0~181.0)，FT4 67.82pmol/L(12.00~22.00)，T3 3.88 nmol/L(1.30~3.10)，FT3 12.99pmol/L(3.95~6.80)，TG(甲状腺球蛋白)11.77ng/mL (1.40~78.00)，TgAb(甲状腺球蛋白抗体) 4000IU/mL(0.000~115.0)，TPOAb(甲状腺过氧化物酶抗体)>600.0IU/mL(0.000~34.00)；肝功：ALT 53U/L，AST 87 U/L，ALP 94U/L，GGT 72U/L，总胆红素 57umol/L，直接胆红素43umol/L，间接胆红素13.78umol/L，血清总蛋白49.8g/L，白蛋白24.8g/L，白蛋白/球蛋白比值1.0，甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒的血清学检查均为阴性。结缔组织全套抗核抗体、抗NDA抗体等多种自身抗体均为阴性，免疫球蛋白IgG 22.96g/L(8.00~17.0)，IgA 4.47g/L(1.00~4.90)，IgM 0.66 g/L(0.50~3.20)，kappa 4.45g/L(2.00~4.40)，lambda 3.25 g/L(1.10~2.40)，补体C3 0.40g/L(0.50~0.90)，C4 0.09 g/L(0.10~0.40)。Coomb试验阴性。
辅助检查：胸部X线示左心室大。B超示肝硬化，门静脉主干内径14mm，脾大，最大长径143mm，肋下长35mm，腹腔少量积液。胃肠气钡双重造影示脾大，食道胃底静脉曲张。
1 临床讨论
1.1 临床特点
本病例有以下临床特点：年轻女性，有甲亢病史11年；间断服用他巴唑4年，治疗不正规，未定期复查甲功及血常规等；临床表现为消瘦、心悸、乏力、纳差、腹胀、黄疸；实验室检查：甲功亢进，肝酶升高，肝细胞性黄疸，低蛋白血症，全血细胞减少，肝炎病毒学血清学检查阴性，血IgG浓度升高，补体降低，自身抗体阴性；辅助检查：X线示左心室大，B超示肝硬化，脾大，腹腔少量积液。气钡双重造影示食道胃底静脉曲张。
1.2 诊断及鉴别诊断
根据患者的临床特点，我们应该考虑以下疾病：
(1)甲亢性肝损害：临床较常见，多表现为轻度的转氨酶升高而无临床症状，严重者可有消化不良，肝肿大，肝功能明显异常。甲亢性肝损害可能与下列因素有关：①甲状腺激素的毒性作用：甲状腺激素主要在肝脏代谢，生理状态下，它直接与肝细胞内的受体相结合，不造成肝脏损害，但过量时则致肝脏损害。在甲亢合并黄疸病例中，胆红素无论是从血浆转运到肝细胞还是在肝细胞内的结合均存在先天或后天性缺陷，这些缺陷因甲亢的存在而在临床上显露出来；②肝脏相对缺氧及肝营养不良：甲亢时机体代谢增高，内脏和组织耗氧量明显增加，但肝脏血流并不增加，使肝脏相对缺氧；同时旺盛的新陈代谢使糖原、蛋白质、脂肪的合成减少而分解代谢加强引起肝糖元、必需氨基酸及维生素消耗过多，使肝脏相对营养不良，导致肝细胞脂肪变性、坏死及再生，但临床罕见由甲亢引起的肝硬化。心力衰竭及感染、休克，2004年《中华内科杂志》报道了协和医院一例甲亢性心肌病变引起全心衰，最终导致淤血性肝硬化。甲亢还不同程度影响肝内各种酶的活力，从而影响机体代谢。甲亢性肝损害使肝脏合成甲状腺结合球蛋白减少，导致游离性甲状腺激素增加，其生物活性强，加重肝损害。甲亢时，动脉血流量增加、流速加快，肝动脉分支与门静脉分支的压力调节机制被破坏，肝内正常压力不易维持，周围血窦充血扩张，继而压迫肝细胞，造成肝萎缩。甲亢性肝损害应具备以下四项：根据典型的临床症状、体征及甲状腺功能检查以明确甲亢诊断；肝功能检查具备下列一项或以上者：ALT及AST升高；AKP升高；γ-GT升高；TB或(和)DB升高。总蛋白或(和)白蛋白下降，肝肿大，黄疸；除外其他原因所致肝功能损害及肝肿大；甲亢控制后，肝功能及肝肿大恢复正常。本例患者Graves甲亢诊断明确且病程长，有肝功能损害，胸片示左心室大但临床上无心衰表现，肝硬化是否为甲亢导致还需排除其它引起肝功损害的疾病。
(2)甲亢伴药物性肝损害：本例患者间断服用他巴唑4年，是否为药物性肝损害?如何鉴别药物性肝损害与甲亢所致的肝损害呢?病史：前者均发生在甲亢治疗过程中，有明确的服药史，而后者多发生在甲亢治疗前或治疗不彻底情况下；症状：前者临床症状和体征多轻微，常合并有皮疹、皮肤瘙痒等过敏现象，停药后很快恢复，而后者需经抗甲状腺药物治疗后肝功才会好转；实验室检查：药物性肝损害主要发生在服药的初期，尤其在第一个月，临床多见肝酶轻度升高，极少数病人呈急性或亚急性肝坏死。肝功能恢复正常后，一旦再次给予同种药物治疗，前者肝损害可重复出现，而后者无此现象。经检索国内外文献，尚无他巴唑引起肝硬化的报导。本例患者病史长且治疗不彻底，肝功能损害发生在停用他巴唑6~7年以后，且有明显肝硬化征象，用药物性肝损害难以解释。
(3)甲亢伴自身免疫性肝病：自身免疫病有相似的发病机制，所以两个或两个以上的自身免疫病常合并出现，Graves甲亢可伴有系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎或自身免疫性肝病。自身免疫性肝病是一类以自身免疫反应为基础，以高丙种球蛋白血症及血清自身抗体为特征的肝脏炎症性疾病，其主要包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)和原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)两种类型。AIH起病多缓慢，多数患者有小关节疼痛的症状，除此之外主要表现为乏力、食欲减退以及程度不同黄疸等慢性肝病的非特异表现。肝肿大常见，半数患者表现为脾肿大。同其他慢性活动性肝病一样，若病情未得到控制，可逐渐进展为肝硬化，甚至并发肝癌。AIH患者的转氨酶水平一般较胆红素和碱性磷酸酶升高更明显，血清γ球蛋白和IgG明显升高是主要特征。自身抗体检测对诊断具有重要价值，抗核抗体(ANA)及平滑肌抗体(SMA)为AIH的特征性抗体。AIH的治疗主要选择糖皮质激素和硫唑嘌呤等。PBC以瘙痒和黄疸为突出表现，化验检查血胆红素中度升高，以直接胆红素为主。血胆固醇、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶也明显升高，免疫球蛋白IgM显著增加，血清抗线粒体抗体阳性且滴度高为本病的特征性改变，抗核抗体(ANA)和类风湿因子见于1/3～1/2的PBC患者。此例患者转氨酶轻度升高，无胆汁淤积的证据，虽IgG升高，但ANA等自身抗体检测均为阴性，不符合自身免疫性肝病的诊断标准。
(4)甲亢伴SLE或其他自身免疫性疾病：本例患者全血细胞减少，补体C3、C4降低，IgG升高，这些化验结果可见于SLE，但本例无SLE其他系统受累的表现，如无皮肤红斑，无光过敏及口腔溃疡，无癫痫及抽搐，无多浆膜腔积液和尿蛋白阳性等，且无抗DNA，抗Sm，抗ANA等SLE特异性自身抗体。全血细胞减少，系脾亢所致。补体C3、C4下降是肝脏合成能力不足的表现。IgG非特异性升高可见于任何原因引起的肝硬化。
2 小结
本例患者甲亢病史11年，有肝功能损害，黄疸、血三系细胞减少、脾大，排除了引起肝脏损害的其他疾患，诊断为甲亢所致的肝硬化。甲亢致肝硬化临床罕见，结合本例我们认为此种严重的不可逆损害与患者年龄、病程及病情关系密切，即多见于甲亢病程长、年龄大、病情较重而又长期未得到合理治疗的患者，因此我们强调在疾病的早期彻底治疗甲亢的重要性。一旦此种合并症发生则以控制甲亢为主，同时辅以保肝治疗。本例患者因长期消耗，一般状况差，入院时白细胞2.0×109/L，经营养支持后，选用了放射碘治疗。
(责任编辑：陈涌涛)