决战超级细菌

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   这是一场始自久远的“中土世界”的战争,人族和魔族的战争惨烈而又恐怖,时至今日也依然没有停息。
  在这场漫长的战争中,虽然每次人族都是在付出沉重的代价后取得了胜利,但魔族沉寂一段时间后,就会出现新的领袖,带领魔族疯狂反扑。其中有一次战役非常惨烈,那是在人族纪元的公元1347~1351年期间,魔族出现了一个极为恐怖的魔王,叫做鼠疫菌,带领魔族所向披靡,仅仅几年时间,就有2500万欧洲人死于它们的魔爪。当然,人族也有杰出的领袖,曾经有一位勇士发明了一种强效武器,称为“盘尼西林”,横扫魔族,在那个群魔乱舞的时代,它成为克敌制胜的法宝。
  这些都已经远去了,但如今,新的魔王已经诞生,而且正在蠢蠢欲动。这次的新魔王是如此之强大,以至于人族完全没有还手之力,它正在重新集合它的残部,准备对人族发动一场更为猛烈的攻击。据一批有世界影响力的科学家预测,目前,人类研制的所有武器——各种抗生素——都将无法对付这个混世魔王。
  难道,这次就是人族的末日了吗?
  
  混世魔王——超级细菌
  
  上面说的不是魔幻小说,也不是最新的电子游戏,而是真实发生的事实。在今天,最新的混世魔王被人们称为“超级细菌”。超级细菌其实是一个统称,一般泛指对药物具有抗性——也就是我们常说的耐药性的细菌。
  最近几十年,最为臭名昭著的是“耐甲氧西林金黄色葡萄球菌”,代号MRSA,它对大多数的抗生素都不畏惧,横冲直撞,几无敌手。
  就在人们为MRSA焦头烂额、疲于应付之际,更大的噩耗从世界各地相继传来——一种真正的完全可抵抗所有抗生素的金黄色葡萄球菌被发现。这无疑引起人们极大的恐慌!因为在超级细菌面前,人们一直还留有自己最后的杀手锏——一种被称为万古霉素的抗生素,但这种抗生素药力太强,有严重耳毒性及肾毒性,在发现后就被打入冷宫。现在,当其他抗生素对病菌都无效时,万古霉素被重新启用,披挂上阵,成为一般抗药菌株的唯一克星,也就是所谓的最后一道防线。但不幸的是,今天,这道防线也变成了马其诺防线。这种“耐万古霉素金黄色葡萄球菌”毒性很强,能够通过伤口、褥疮甚至皮肤接触传染,导致人类死亡。而且它已至少在8个国家独立地进化出来,包括欧洲国家、美国、日本和中国。
  人类突然发觉,螳螂捕蝉,黄雀在后,原来真正的“超级细菌”这时才粉墨登场,真正的战争才刚刚开始。
  
  科学链接
  MRSA自从1961年被发现后,到20世纪80年代后期已成为全球发生率最高的医院内感染病原菌之一。近20年,世界各地分离的MRSA变种不断上升,特别是在ICU病房更是高达80%以上。英国每年有10万人在医院接受治疗时被感染MRSA病菌。2005年,仅英国一个国家,就有3800人死于MRSA。更加令人震惊的是,婴儿感染MRSA的病例正不断上升,众所周知,新生儿病房一向被公认为是医院中最安全、最洁净的地方。英国卫生部投入了l4万英镑对这一问题进行调查,最后的结果令人大跌眼镜:除部分婴儿是从他们母亲身上感染了MRSA以外,相当一部分新生儿感染的MRSA竟然来自新生儿病房。这说明MRSA已经无处不在,它们吹响了反攻的号角,来势汹汹。
  
  罪魁祸首——滥用抗生素
  
  正所谓:“天作孽,犹可违。自作孽,不可活。”我们只能将混世魔王的横空出世完全怪罪于人类自己的一手培养。
  由于人类自觉或不自觉地滥用抗生素,使一些有效的抗菌药物不断减效甚至失效。抗生素从治病药变成了致命药。于是,悲剧开始上演:虽然有大量的敏感细菌被杀死,但对于一些“新生代”耐药病菌,传统抗生素则是“廉颇老矣”。而且,滥用抗生素,杀死了人体内的有益菌群,结果导致人体内菌群失调,反而帮助了耐药细菌乘虚而入。而让悲剧更加悲剧的是,人们发现很多抗生素对动物生长具有促进作用,于是杀鸡取卵般地将其作为饲料添加剂广泛使用。
  在抗生素投入使用至今的仅仅几十年间,很多细菌对其产生了严重的耐药性,有的甚至产生了多重耐药性。例如,耐青霉素的肺炎链球菌,过去对青霉素、红霉素、磺胺类药品都很敏感,现在几乎“刀枪不入”。绿脓杆菌对阿莫西林、西力欣等8种抗生素的耐药性达100%。多重耐药菌引起的感染更是对人类健康造成了严重的威胁,如不遏止,人类将进入“后抗生素时代”,即回到抗生素发现之前的人们面对细菌性感染束手无策的黑暗时代。
  
  科学链接
  自从1928年英国科学家弗莱明发现了世界上第一种抗生素——青霉素之后,人类便开创了细菌性疾病抗生素治疗的新纪元,抗生素也就成为对抗细菌性感染的最有效武器。细菌感染,尤其是急性感染在相当长的一段时期内受到了控制。几十年来,抗生素药物挽救了数以亿计的生命,为人类的健康和社会发展立下了不可磨灭的功劳。
  据计算,在100万至1亿个细菌中,理论上只有一个细菌有可能因为基因变异而成为耐药菌。但在抗生素的选择压力下,这一概率将大大提高。细菌不但本身可以在抗生素的压力下突变成耐药菌株,逃避药物的抑制作用,也可以将产生的耐药性转移给不具耐药性的菌株,使后者也具耐药性。甚至在其“光荣地牺牲”于抗生素的“狂轰滥炸”之后,它也能将自己最重要的信息——带有耐药基因的DNA交给同伴,让敏感的同伴“兼容并包”,升级成为耐药的超级斗士。让人担忧的是,细菌产生耐药性的速度远远快于人类新药开发的速度,有的抗生素上市使用仅仅一年的时间,就已经发现对其具有抗药性的细菌了。
  
  耐药性机制
  
  科学家在反思人类自身错误的同时,也在积极探索“敌人”的缺陷,希望从根本上解决细菌耐药性的难题。最近20年,科学家又有了重大突破,因为他们发现了细菌得以抵抗抗生素的一个强大屏障——生物被膜。
  生物被膜是指由附着于组织或生物材料表面的细菌细胞,和包裹着细菌的由细菌自身所分泌的含水聚合性基质所组成的结构性细菌群落。
  生物被膜这一概念的提出,完全颠覆了人们以前一直单一地研究单个浮游细胞的理念和方法。多年来,经典细菌学主要是研究浮游生长的细菌,而忽视了对生物被膜细菌的研究。现在,人们的视野扩大到了一个群体的理论上,而且是一个相当复杂的群体,因为生物被膜具有类似于多细胞生物的特点。
  不同的细菌构成一个个小的微菌落,这些微菌落就像多细胞生物中不同的组织,具有相对独立并有高度保护性的表型,各个微菌落互相协作,就如同一个集团军的不同军种,颇有点组团忽悠的意思。生物被膜内的结构和协调让我们颇为吃惊:其中细菌分泌的各种蛋白质多糖等基质,把一个个的微菌落与外界环境隔离起来,形成了微菌落生存的内环境,并提供了原始的稳态,细胞间通过信号分子互通有无,行使着类似于神经内分泌系统的功能。生物被膜结构中含有大量的水分,这些水通道形成了原始的循环系统,细菌生存繁殖所需要的氧气与养分,可以由此进入生物被膜深层,生物被膜深层菌的代谢废物,也可由此排出而不至于在局部过于堆积。在生物被膜的任何层面上均有50%以上是由胞外物质和空隙组成,在游离端达到73%~98%。也有人把这种结构形容为生物被膜的“建筑物”。这样,生物被膜就形成了功能协调的有机整体。
  
  科学链接
  传统意义上的对抗生素产生耐药性的作用机制包括:产生抗生素灭活酶,破坏抗生素的结构使其失去活性;改变抗生素作用的靶位蛋白结构和数量,使细菌对抗生素不再敏感;细菌外膜通透性改变,减少细菌内药物摄取量;主动外排,将已经进入细菌体内的抗生素泵出体外;等等。
  在35亿年前,细菌还不能形成生物被膜,可见,生物被膜是细菌更高级的生存形式,是细菌生长过程中为适应生存环境而形成的一种存在形式,也是一种进化的结果。作为一种被自身产生的分泌物包裹着的细菌细胞的结构群体,生物被膜是细菌的一种具有保护性的生长模式,是细菌为适应恶劣环境而产生的一种特有的生命现象,使其对外界环境的不利因素有很强的抵抗力。在如此高级的形式当中,其内部的细菌比起游兵散勇的浮游菌更易在恶劣的环境中生存,当然,也就能更加顽强地抵抗抗生素的攻击。
  
  强大的武器
  
  到底生物被膜是通过怎样的强大防御力来对抗“犀利”的抗生素的呢?研究发现,其中的机制和影响因子很多也很复杂。
  首先,是我们最容易理解的物理性阻挡,细菌分泌的胞外多聚物形成一道有力的屏障,阻止抗生素的穿入和渗透。就如同往浓稠的稀饭里加糖一样,看着糖浮在稀饭表面,就是沉不下去。
  其次,生物被膜中的细胞,至少是部分细胞,由于受到营养供给的限制,如同冬眠的青蛙,处于缓慢生长或饥饿状态,这种状态的细胞对大多数抗生素不敏感,具有高度耐受能力。在对很多种细菌的研究中发现,其生长速度明显影响对抗菌药物的敏感性,生长速度越快,对抗菌药物越敏感。另外,这种缓慢生长还为细菌提供了另一种优势——使得生物被膜内的氧气和营养物质也交流缓慢,同时,细菌的代谢物质却大量积累。无氧呼吸使细菌代谢分泌了大量的酸性物质,而酸性物质又在生物被膜内积累。直接的结果就是形成了一个低氧的酸性世界,像喹诺酮和氨基糖甙类的药物在这种环境下几乎失去了活性。
  再次,生物被膜表现出的抗药性,可能是生物被膜内某些细菌在特定的环境中获得了一种与浮游细菌不同的具有保护作用的生物被膜表型,通俗地说,就是细菌还是那个细菌,但模样已不是那个模样了。它产生了包括抗药性在内的一系列生理功能改变,比如一些酶的活性、细胞表面的成分和结构等都发生了改变。某些基因表达产物对生物被膜的抗药性可能起着关键作用。
  
  科学链接
  据美国NIH(美国国家卫生研究院)公告,大约80%的人类细菌性感染是与生物被膜有关。只要条件允许,任何细菌都可以形成生物被膜。在自然界、工业生产环境(如发酵工业和废水处理)以及人和动物的体内外,绝大多数细菌是以生物被膜方式生长,而不是以浮游方式生长。细菌可在人体组织和器官(如牙齿、牙龈、皮肤、肺、尿道等)的表面形成生物被膜,引起诸如牙周炎、龋齿、慢性支气管炎、弥漫性泛细支气管炎、慢性前列腺炎、胆道感染、尿道感染、败血症、血栓性静脉炎、难治性肺部感染、心内膜炎、烧伤和创伤表面感染等多种疾病。在血液、组织液和淋巴液等体液中一般不形成生物被膜。但由于这些体液含有适合细菌生长的营养成分,因此,细菌能粘附在大多数医疗器械和介入装置的表面并形成生物被膜,如静脉导管、导尿管、气管插管、子宫内避孕器、隐形眼镜和人工心脏瓣膜、人工关节等各种假体。生物被膜细菌还可污染与人类生活相关的设施,如供水系统、空调系统和食品加工设备等,由此造成传染病的流行。生物被膜中细菌的代谢活动可以腐蚀金属,造成管道淤塞、设备腐蚀、船舶腐蚀等,从而在工业、军事等诸多领域给人类社会带来严重的危害,造成巨大的经济损失,仅管道腐蚀一项每年在美国造成的损失就高达几十亿美元。
  
  生物被膜相关感染的防治
  
  面对着披有强大马甲的混世魔王,人类并没有束手就擒,世界各地的科学家针对细菌不同的作用位点进行开发研究。而近20年,生物被膜的研究越发受到重视,更引人关注。
  首先是祛除诱因,目前生物被膜感染的诱因大致可分两类:一是机体内的病理异常,如支气管扩张、空洞、瘘管、赘生物;二是人工留置物,如节育环、人工瓣膜、导尿管、静脉留置管。能够去除诱因的应尽量去除,特别是生物医学材料,其质地与相关感染的发生有密切的关系。细菌容易在聚氯乙烯或聚乙烯导管上植根。因此通过改变生物医学材料的质地,减少致病微生物的黏附。
  其次,对于已经形成的生物被膜,科学家从生物被膜形成的不同阶段、不同结构成分来进行针对性的防治。
  有资料表明,在生物被膜开始形成的72小时内,由于未形成稳态,对各种抗菌药物相对比较敏感,治疗效果较好,所以最好将其扼杀在摇篮之中。而对于已经形成稳态的生物被膜,现在还没有特异性方法,主要应用大剂量或渗透性强的抗菌药物。
  最后,生物被膜的主要骨架是多糖蛋白复合物,于是我们使用蛋白水解酶来水解蛋白成分,借此破坏生物被膜结构。蛋白水解酶和蛋白抑制剂在体外还可降低或抑制某些细菌活性。于是,双管齐下,将蛋白水解酶和抗生素联合应用,则可起到双重作用。
  随着分子生物学的发展,科学家们也试图从生物被膜的根本源头——产生膜成分的基因来考虑釜底抽薪地解决问题,可以直接改变生物被膜成分的合成,从而彻底消除生物被膜。
  
  科学链接
  人类开发新药物,一直从未停息。科学家上天入海,从自然界当中寻找特效药物。以前大部分的抗生素都是在土壤菌类(即真菌,包括霉菌、酵母菌和伞菌)中发现的,但现在,科学家转变思路,尝试从动物甚至从植物身上寻找抗生素,让人们充满了期待。
  针对生物被膜,国内学者发挥自身的优势,积极进行中药治疗生物被膜的实验研究。比如单用穿心莲,几乎不影响铜绿假单胞菌的存活率。联用抗生素与穿心莲,仅作用4小时,生物被膜细菌的存活率就降至27%。这说明中药穿心莲有清除生物被膜的作用。
  
  结 束 语
  面对如此强悍的对手,科学家都使出浑身解数,费尽心思,可以说,十八般武艺,悉数上阵。然而,细菌生物被膜相关感染的防治仍是临床上的一个亟待解决的难题,有待更深入地探索,以发现新的抗菌药物和治疗的新方法。随着对细菌生物被膜研究的不断深入,可能开辟对细菌生物被膜相关感染治疗的新途径。
  最后,就像很多生死之战之前人们都要誓师一样,我们也可以坚定地说:虽然目前的情况很严峻,但是我们毫不怀疑胜利是属于人类的!只要我们努力地去研究,超级细菌一定会被打败!
  (编辑 孙世奇)
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