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摘 要：目的：观察利拉鲁肽对初发肥胖2型糖尿病患者的疗效。方法：选45例初发肥胖2型糖尿病患者，随机分为格列美脲组、利拉鲁肽1.2mg、1.8mg组，治疗前各组间各指标差异无统计学意义，进行为期26周的利拉鲁肽治疗，分别于治疗前及治疗26周后测定患者的FPG、2hPG、HbA1c、W、BMI、腰围，并观察不良反应。结果：从基线到治疗后26周，三组患者治疗前后FPG、2hPG、HbA1c差异有统计学意义（P<0.05） ，格列美脲组W、BMI、腰围治疗前后有增加趋势；不同剂量利拉鲁肽组治疗前后W、BMI、腰围差异也有统计学意义；治疗后格列美脲组与利拉鲁肽1.2、1.8mg组间FPG、2hPG、HbA1c、W、BMI差异有统计学意义，而不同剂量利拉鲁肽组间各指标随剂量加大下降幅度加大，但差异无显著意义。结论：GLP-1类似物应用于初发肥胖2型糖尿病患者，可以有效地达到血糖控制目标，同时可以达到控制体重的目的，是治疗肥胖2型糖尿病的有效优化选择。
关键词：2型糖尿病；利拉鲁肽；肥胖
2型糖尿病发病趋势很不乐观，是全球范围内发病率增长最快的疾病之一，肥胖人群中2型糖尿病的发病率为正常体重人群的2. 6倍[1]，肥胖已成为2型糖尿病、高血压、脂代谢紊乱和动脉粥样硬化的高度危险因素[2]。与体重指数正常的 2 型糖尿病患者相比，超重及肥胖糖尿病患者，胰岛素抵抗明显，血糖控制达标难度增加。而作为一种新的人工合成的胰高血糖素样肽-1 （GLP-1）类似物，利拉鲁肽可以有效控制 2 型糖尿病患者的血糖，同时可以保护胰岛β细胞功能、减低体重，带来多重获益。本研究选取2013年1月—2014年3月在我科门诊及住院新诊断的肥胖2型糖尿病患者45例，比较口服格列美脲与不同剂量利拉鲁肽的疗效，现报道如下：
1 对象与方法
1.1 研究对象 初发的肥胖2型糖尿病患者共45例，其中男25例，女20例，年龄30-60岁，平均年龄52.7岁，所有参与者均签暑了知情同意书。入选标准：符合1999年世界卫生组织（WHO）2型糖尿病诊断和分型标准，体质指数 （BMI）>25.0 kg/m2。排除标准：（1）确诊时已合并严重感染，甲亢，心、脑、肾功能损害及恶性肿瘤者；（2）存在胃肠疾病者，如急慢性胰腺炎，消化性溃疡，消化不良等；（3）在半年内合并酮症或酮症酸中毒、高渗昏迷及严重应激状态者；（4）怀孕或哺乳期妇女。
1.2 研究方法 在饮食控制、活动锻炼基础上，应用格列美脲、利拉鲁肽注射液（商品名诺和力，诺和诺德制药有限公司）治疗。采用随机数字表将患者随机分为格列美脲组 （15例）、利拉鲁肽1.2mg组（15例） 和利拉鲁肽1.8mg组 （15例）。各患者性别、年龄、HbA1c、体重及 BMI 间差异均无统计学意义具有可比性。疗程每例患者使用26周。
1.3 观察指标 由专人测量身高、体重、腰围，并计算体重指数（BMI）=体重/身高2（kg/m2）；空腹8 -12 h后于次日清晨采集静脉血，考虑患者血糖较高，不宜进行标准葡萄糖耐量试验（OGTT），因此进行两馒头餐耐量试验（口服两馒头，分别于空腹及进餐2h采血），测定空腹血浆葡萄糖（FPG）、餐后2h血浆葡萄糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c），同时观察用药后的不良反应。
1.4 统计学处理 应用SPSS 16.0统计软件进行统计分析，治疗前后各项指标以x±s表示，治疗前后比较应用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 FPG、2hPG、HbA1c变化 经治疗26周后，三组FPG、2hPG、HbA1c均下降，治疗前后差异均有显著差异（P<0.05，见表1），治疗后格列美脲组与利拉鲁肽1.2、1.8mg组间FPG、2hPG、HbA1c差异有统计学意义（P<0.05，见表1），而不同剂量利拉鲁肽组间FPG、2hPG、HbA1c随剂量加大下降幅度加大，但差异无显著意义（P>0.05，见表1）。
2.2 体重、体重指数（BMI）、腰围变化 经治疗26周后，与基线相比，格列美脲组体重、BMI、腰围呈上升趋势，利拉鲁肽1.2mg、1.8mg组体重、腰围、BMI水平均有下降，差异有统计学意义（P<0.05，见表1）；治疗后格列美脲组与利拉鲁肽1.2、1.8mg组间体重、BMI、腰围差异有统计学意义（P<0.05，见表1），而不同剂量利拉鲁肽组间体重、BMI、腰围随剂量加大下降幅度加大，但差异无显著意义（P>0.05，见表1）。
注： 与治疗前比较，*P<0.05
2.3 不良反应 观察显示，消化道反应常见，主要表现为恶心、食欲下降、少数出现呕吐，多发生在治疗初期 （开始治疗1周内，可少数持续至四周），症状多能耐受，未见因不良反应停药。少数患者出现疲乏无力，症状轻微，随治疗时间延长而自然缓解。无低血糖发生。
3 讨论
通过口服葡萄糖对促进胰岛素分泌的疗效超过静脉注射，这种效应被称作“肠促胰素效应”[3]。2型糖尿病患者GLP-1分泌水平下降，致肠促胰岛素效应下降，餐后胰岛素释放减少或延迟，β细胞功能进行性衰减，一直困扰着2型糖尿病的治疗[4]。临床治疗中发现，大多口服降糖药物，特别是胰岛素促泌剂药物如磺脲类、格列奈类药物可导致患者体质量增加及低血糖风险增高。体重增加是传统降糖药物如胰岛素泵强化治疗2型糖尿病过程中不可避免的副作用，是肥胖2型糖尿病患者血糖达标的主要障碍[5]。如何即能有效地控制血糖，保持胰岛素泵强化治疗的成果，同时又能避免体重体型的改变，是一个值得考虑的问题。利拉鲁肽中的活性成份是通过基因重组技术，利用酵母生产的人胰高糖素样肽- 1（GLP- 1）的高度同源长效类似物。利拉鲁肽的降糖作用具有葡萄糖浓度依赖性，通过增加β细胞的胰岛素分泌，并可增加β细胞新生和抑制β细胞凋亡等[6，7]，抑制α细胞分泌胰高血糖素[8]；延迟胃排空和胃肠蠕动；增加餐后饱腹感的持续时间，发挥抑制食欲和减少摄食的作用。进而纠正2型糖尿病患者多重病理生理缺陷，降低血糖，减轻体重[9]。英国前瞻性糖尿病研究证实，HbA1c每下降1%，2型糖尿病患者微血管并发病的风险下降37%，糖尿病相关死亡风险下降21% [10]。 本研究显示，对初发的肥胖2型糖尿病患者，应用利拉鲁肽治疗26周，FPG、2hPG、HbA1c、W、BMI、腰围水平均有显著下降，与治疗前及格列美脲组比较差异均有统计学意义。通过比较格列美脲组及不同剂量利拉鲁肽组的疗效，结果提示利拉鲁肽控制血糖效果更佳，且有降体重优势，格列美脲组反而增加体重，并且这种效应与剂量呈正相关。尽管在观察资料中不同剂量利拉鲁肽组间随剂量增大各指标下降幅度增大，但P>0.05，未显示统计学差异，可能与本研究样本量少，观察时间较短有关.有待于增加病例数，延长观察时间进一步研究。
参考文献：
[1] Yang W，Lu J，Weng J，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China.N Engl J Med 2010，362：1090-1101.
[2] Van Gaal LF Mertens IL，De Block CE. Mechanisms link-ing obesity with cardiovascular disease[J]. Nature 2006，444：875-880.
[3] Schiller JH，Harrington D，Belani CP，et a1.Com-parison of four chem otherapy regimens for advanced non-small cell lung cancer [J].N Engl J Med，2002，346（2）：92-98.
[4] White J.Efficacy and safety of incretin based therapies：clinical trial da[J].J Am Pharm Assoc（2003），2009，49：S30-S40.
[5] UK Prospective Diabetes Study （UKPDS）Group. Intensive blood glucose control with sulphonylures or insulin compare with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes （UKPDS33） [J]. Lancet，1998，352：837-853.
[6] 苏培.2 型糖尿病治疗新药—利拉鲁肽[J].天津药学，2012，24（ 3）：53-56.
[7] Yang W，Liu X，Ma J，et al.Liraglutide provides similar glycaemic control as glimepiride （both in combination with metformin） and reduces body weight and systolic blood pressure in Asian population with type 2 diabetes from China，South Korea and India： a 16-week，randomized，double-blind，active control trial （*） .Diabetes Obes Metab，2011，13（1）：81-88.
[8] Holst JJ：The physiology of glucagon-like peptide 1[J].Physiol Rev 2007，87：1409-1439.
[9] 郑少雄.利拉鲁肽：2型糖尿病治疗的新武器. 中国糖尿病杂志，2009，17（9）：718.
[10] Ratton IM，Adler AI，Neil HA，et al. Association of glycaemia with macrovascular and icrovascular complications of type 2 diabetes （UKPDS35）：prospective observational study[J]. BMJ，2000，321：405-412.
关键词：2型糖尿病；利拉鲁肽；肥胖
2型糖尿病发病趋势很不乐观，是全球范围内发病率增长最快的疾病之一，肥胖人群中2型糖尿病的发病率为正常体重人群的2. 6倍[1]，肥胖已成为2型糖尿病、高血压、脂代谢紊乱和动脉粥样硬化的高度危险因素[2]。与体重指数正常的 2 型糖尿病患者相比，超重及肥胖糖尿病患者，胰岛素抵抗明显，血糖控制达标难度增加。而作为一种新的人工合成的胰高血糖素样肽-1 （GLP-1）类似物，利拉鲁肽可以有效控制 2 型糖尿病患者的血糖，同时可以保护胰岛β细胞功能、减低体重，带来多重获益。本研究选取2013年1月—2014年3月在我科门诊及住院新诊断的肥胖2型糖尿病患者45例，比较口服格列美脲与不同剂量利拉鲁肽的疗效，现报道如下：
1 对象与方法
1.1 研究对象 初发的肥胖2型糖尿病患者共45例，其中男25例，女20例，年龄30-60岁，平均年龄52.7岁，所有参与者均签暑了知情同意书。入选标准：符合1999年世界卫生组织（WHO）2型糖尿病诊断和分型标准，体质指数 （BMI）>25.0 kg/m2。排除标准：（1）确诊时已合并严重感染，甲亢，心、脑、肾功能损害及恶性肿瘤者；（2）存在胃肠疾病者，如急慢性胰腺炎，消化性溃疡，消化不良等；（3）在半年内合并酮症或酮症酸中毒、高渗昏迷及严重应激状态者；（4）怀孕或哺乳期妇女。
1.2 研究方法 在饮食控制、活动锻炼基础上，应用格列美脲、利拉鲁肽注射液（商品名诺和力，诺和诺德制药有限公司）治疗。采用随机数字表将患者随机分为格列美脲组 （15例）、利拉鲁肽1.2mg组（15例） 和利拉鲁肽1.8mg组 （15例）。各患者性别、年龄、HbA1c、体重及 BMI 间差异均无统计学意义具有可比性。疗程每例患者使用26周。
1.3 观察指标 由专人测量身高、体重、腰围，并计算体重指数（BMI）=体重/身高2（kg/m2）；空腹8 -12 h后于次日清晨采集静脉血，考虑患者血糖较高，不宜进行标准葡萄糖耐量试验（OGTT），因此进行两馒头餐耐量试验（口服两馒头，分别于空腹及进餐2h采血），测定空腹血浆葡萄糖（FPG）、餐后2h血浆葡萄糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c），同时观察用药后的不良反应。
1.4 统计学处理 应用SPSS 16.0统计软件进行统计分析，治疗前后各项指标以x±s表示，治疗前后比较应用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 FPG、2hPG、HbA1c变化 经治疗26周后，三组FPG、2hPG、HbA1c均下降，治疗前后差异均有显著差异（P<0.05，见表1），治疗后格列美脲组与利拉鲁肽1.2、1.8mg组间FPG、2hPG、HbA1c差异有统计学意义（P<0.05，见表1），而不同剂量利拉鲁肽组间FPG、2hPG、HbA1c随剂量加大下降幅度加大，但差异无显著意义（P>0.05，见表1）。
2.2 体重、体重指数（BMI）、腰围变化 经治疗26周后，与基线相比，格列美脲组体重、BMI、腰围呈上升趋势，利拉鲁肽1.2mg、1.8mg组体重、腰围、BMI水平均有下降，差异有统计学意义（P<0.05，见表1）；治疗后格列美脲组与利拉鲁肽1.2、1.8mg组间体重、BMI、腰围差异有统计学意义（P<0.05，见表1），而不同剂量利拉鲁肽组间体重、BMI、腰围随剂量加大下降幅度加大，但差异无显著意义（P>0.05，见表1）。
注： 与治疗前比较，*P<0.05
2.3 不良反应 观察显示，消化道反应常见，主要表现为恶心、食欲下降、少数出现呕吐，多发生在治疗初期 （开始治疗1周内，可少数持续至四周），症状多能耐受，未见因不良反应停药。少数患者出现疲乏无力，症状轻微，随治疗时间延长而自然缓解。无低血糖发生。
3 讨论
通过口服葡萄糖对促进胰岛素分泌的疗效超过静脉注射，这种效应被称作“肠促胰素效应”[3]。2型糖尿病患者GLP-1分泌水平下降，致肠促胰岛素效应下降，餐后胰岛素释放减少或延迟，β细胞功能进行性衰减，一直困扰着2型糖尿病的治疗[4]。临床治疗中发现，大多口服降糖药物，特别是胰岛素促泌剂药物如磺脲类、格列奈类药物可导致患者体质量增加及低血糖风险增高。体重增加是传统降糖药物如胰岛素泵强化治疗2型糖尿病过程中不可避免的副作用，是肥胖2型糖尿病患者血糖达标的主要障碍[5]。如何即能有效地控制血糖，保持胰岛素泵强化治疗的成果，同时又能避免体重体型的改变，是一个值得考虑的问题。利拉鲁肽中的活性成份是通过基因重组技术，利用酵母生产的人胰高糖素样肽- 1（GLP- 1）的高度同源长效类似物。利拉鲁肽的降糖作用具有葡萄糖浓度依赖性，通过增加β细胞的胰岛素分泌，并可增加β细胞新生和抑制β细胞凋亡等[6，7]，抑制α细胞分泌胰高血糖素[8]；延迟胃排空和胃肠蠕动；增加餐后饱腹感的持续时间，发挥抑制食欲和减少摄食的作用。进而纠正2型糖尿病患者多重病理生理缺陷，降低血糖，减轻体重[9]。英国前瞻性糖尿病研究证实，HbA1c每下降1%，2型糖尿病患者微血管并发病的风险下降37%，糖尿病相关死亡风险下降21% [10]。 本研究显示，对初发的肥胖2型糖尿病患者，应用利拉鲁肽治疗26周，FPG、2hPG、HbA1c、W、BMI、腰围水平均有显著下降，与治疗前及格列美脲组比较差异均有统计学意义。通过比较格列美脲组及不同剂量利拉鲁肽组的疗效，结果提示利拉鲁肽控制血糖效果更佳，且有降体重优势，格列美脲组反而增加体重，并且这种效应与剂量呈正相关。尽管在观察资料中不同剂量利拉鲁肽组间随剂量增大各指标下降幅度增大，但P>0.05，未显示统计学差异，可能与本研究样本量少，观察时间较短有关.有待于增加病例数，延长观察时间进一步研究。
参考文献：
[1] Yang W，Lu J，Weng J，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China.N Engl J Med 2010，362：1090-1101.
[2] Van Gaal LF Mertens IL，De Block CE. Mechanisms link-ing obesity with cardiovascular disease[J]. Nature 2006，444：875-880.
[3] Schiller JH，Harrington D，Belani CP，et a1.Com-parison of four chem otherapy regimens for advanced non-small cell lung cancer [J].N Engl J Med，2002，346（2）：92-98.
[4] White J.Efficacy and safety of incretin based therapies：clinical trial da[J].J Am Pharm Assoc（2003），2009，49：S30-S40.
[5] UK Prospective Diabetes Study （UKPDS）Group. Intensive blood glucose control with sulphonylures or insulin compare with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes （UKPDS33） [J]. Lancet，1998，352：837-853.
[6] 苏培.2 型糖尿病治疗新药—利拉鲁肽[J].天津药学，2012，24（ 3）：53-56.
[7] Yang W，Liu X，Ma J，et al.Liraglutide provides similar glycaemic control as glimepiride （both in combination with metformin） and reduces body weight and systolic blood pressure in Asian population with type 2 diabetes from China，South Korea and India： a 16-week，randomized，double-blind，active control trial （*） .Diabetes Obes Metab，2011，13（1）：81-88.
[8] Holst JJ：The physiology of glucagon-like peptide 1[J].Physiol Rev 2007，87：1409-1439.
[9] 郑少雄.利拉鲁肽：2型糖尿病治疗的新武器. 中国糖尿病杂志，2009，17（9）：718.
[10] Ratton IM，Adler AI，Neil HA，et al. Association of glycaemia with macrovascular and icrovascular complications of type 2 diabetes （UKPDS35）：prospective observational study[J]. BMJ，2000，321：405-412.