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【摘 要】目的：调查羟氯喹在治疗类风湿关节炎中出现的视觉不良反应，并进行统计分析。方法：选择2008年6月到2011年12月在我院应用羟氯喹治疗类风湿关节炎患者208例，对所发生不良反应的类型和概率进行调查分析。结果：208例患者应用羟氯喹的初始剂量为200-400 mg/d，以后依病情减为100-200 mg/d。208例中有31例发生不良反应，其中视觉反应13例（6.25%），神经系统反应7例（3.37%），消化道反应6例（2.40%），皮疹3例（1.44%），水肿2例（0.96%）。在接受视野检查的35例患者中，11例有视野缺损，其中2例可能与用药有关，4例可能与用药无关，另5例与用药关系无法评价。结论：羟氯喹治疗类风湿关节炎可引起视觉不良反应，反应程度轻微，停药或减量后症状改善。
【关键词】羟氯喹；视觉不良反应；类风湿关节炎；调查分析
羟氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）属于4-氨基喹啉类抗疟药，具有抑制抗原提升和滑膜增生等作用，已广泛用于风湿性疾病的治疗中[1]，尤其在类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）中疗效确切。但其安全性研究较少，尤以视网膜损害最为临床医生所关注[2]，在一定程度上限制了该药的临床应用，本研究旨在客观评价羟氯喹在治疗类风湿关节炎中出现视觉不良反应的发生率及其安全性，为临床合理用药提供依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选择我院风湿免疫科2008年6月-2011年12月期间所有应用羟氯喹治疗类风湿关节炎患者275例进行随访，其中67例失访，208例纳入研究。
1.2 羟氯喹使用剂量
羟氯喹的初始剂量为200-400 mg/d，治疗有效后依病情减量为100-200 mg/d。
1.3 分析方法
采用回顾性调查分析。查阅患者病历、填写调查表，进行统计分析。调查项目包括：患者年龄、性别、体重、用药时间、日剂量、累积剂量、日体重剂量、减药时间及剂量、停药时间、联合用药情况、合并症、不良反应及不良反应的转归情况。
1.4 评价标准
目前对羟氯喹致视觉不良反应尚无统一标准，我们参照Bernstein标准[3]进行判断，即接受羟氯喹治疗超过1个月的患者在白光阈上刺激下出现持续的旁中心或中心视野盲点。
2 结果
2.1 一般情况
应用羟氯喹的208例患者纳入研究。其中男性34例，女性174例；年龄13-81岁，平均年龄（42.58±12.49）岁，患RA（62.48±37.62）月。服用HCQ平均 （14.48±12.67）月。11例患者于出院后因害怕不良反应而自行停药或改用他药，自行停药率为5.29%。
2.2 不良反应的发生情况
208例应用羟氯喹治疗类风湿关节炎的患者中，出现不良反应31例，其中视觉反应13例（6.25%），表现为眼胀、视物模糊、视野盲点、自觉屈光不正等；神经系统反应7例（3.37%），表现为头晕、烦躁、失眠等；消化道反应6例（2.40%），表现为胃部不适、恶心、呕吐等；皮疹3例（1.44%），表现为湿疹；水肿2例（0.96%）。以上不良反应均于停药或药物减量后改善。未见心、肝、肾等脏器明显不良反应（有3例出现心悸，但未发生心律失常和传导异常，可能与原发病史有关，与HCQ应用无关）。
2.3 视野检查变化情况
无不适症状的患者中有35例于用药后进行了视野检查，11例患者有视野缺损，其中1例出现类似“牛眼”样视野改变，停药6个月后好转，此视野缺损很可能与用药有关。1例用药13个月的年轻患者存在视野缺损，可能与用药有关。3例合并白内障，l例合并老年退变，这4例视野损伤可能与用药无关。2例合并高度近视，3例用药时间短，此5例与用药的关系无法评价，本文通过对208例纳入研究的病例进行羟氯喹在治疗风湿性关节炎中视觉不良反应调查分析和随访跟踪，结果显示临床应用羟氯喹随着用药剂量的增大，视觉不良反应的发生率也呈现增加趋势；在一项对羟氯喹致视网膜病变的个案总结分析中发现，患者出现视网膜损害的平均用药年龄为7年[4]，羟氯喹致视网膜病变的发生率为7.4% [5]，大样本的研究更能具有代表性和临床意义。详见表l。
2.4 联合用药情况
208例患者的类风湿关节炎主要以联合用药治疗为主，羟氯喹联合用药为：改善病情（环磷酰胺、甲氨蝶呤、白芍总苷、沙利度胺、来氟米特、青霉胺、硫唑嘌呤）用药70例；糖皮质激素（泼尼松、地塞米松、甲泼尼龙）16例；糖皮质激素+改善病情用药84例；非甾体抗炎药（舒林酸、双氯芬酸、塞来昔布、萘丁美酮）+改善病情用药38例。
31例出现不良反应患者羟氯喹联合用药情况为：2例甲泼尼龙40 mg（渐减至4 mg），l 次/d +甲氨蝶呤10 mg，1次/周+沙利度胺50 mg，1次/d；4例白芍总苷0.3 g，3次/d+甲氨蝶呤l0 mg，1次/周；2例泼尼松2.5mg，1次/d+白芍总苷0.3 g，3次/d；3例甲氨蝶呤10 mg，1次/周+青霉胺0.25 g，1次/d；3例泼尼松30 mg（渐减至10 mg）1次/d；3例白芍总苷0.6 g，2次/d+青霉胺0.125 g，l次/d；4例泼尼松10～30mg，1次/d+沙利度胺25mg，l次/d +白芍总苷0.6 g，2次/d；2例硫唑嘌呤50 mg，1次/d；3例白芍总苷0.3-0.6 g，2次/d；4例白芍总苷0.3 g，3次/d+萘丁美酮500 mg，1次/d+甲氨蝶呤10 mg，1次/周；1例白芍总苷0.3 g，3次/d+来氟米特l0 mg，1次/d。
3 讨论
抗疟药羟氯喹能抑制抗原提升、抑制淋巴因子活化，调节免疫系统，影响细胞因子释放[6，7]，已成为临床公认的治疗风湿病的有效药物，在类风湿关节炎治疗中90%选用该药[8，9]。但是，随着用药例数的增加和用药时间的延长，羟氯喹在眼、心脏等方面的安全性逐渐引起人们的关注，一些医师及患者对该药的不良反应存有疑虑，从而影响了该药的临床应用。在本研究中，由于惧怕不良反应而自行停药的患者达到5.29%，在一定程度上影响了患者的治疗。 本研究中应用羟氯喹出现不良反应的患者多联合使用了非甾体抗炎药和（或）糖皮质激素，但多数患者在不良反应出现后立即停用羟氯喹或减量，其它药物继续使用，不良反应症状均有所改善或消失，因此考虑这些不良反应可能与应用羟氯喹有关。目前，除停药外，尚无有效的方法治疗羟氯喹所导致的视网膜病变。由于羟氯喹半衰期较长，在停药后眼部依然可能存在继续病变可能，故联合使用其他药物治疗或在停用羟氯喹后使用其他药物继续治疗，进而降低羟氯喹所致不良反应的发生率是有效防止眼部病变的有效方法。
国外有大量文献报道，羟氯喹的视觉损伤发生率为0.08%～ 5%[10-12]，其中多数于停药后自行恢复。本研究中，视觉不良反应主要包括眼胀4例、视物模糊5例、视野盲点3例、自觉屈光不正1例，以上反应均于停药及减药后自行缓解。这些患者均曾合用泼尼松2.5～30 mg，1次/d；2例同时使用了甲氨喋呤10mg，1次/周和白芍总苷0.3g，3次/d或和青霉胺0.25g，1次/d。
羟氯喹的视觉损伤主要包括可逆性病变及不可逆性病变，前者包括角膜沉积、黄斑前病变、眼调节反射障碍、凹反射消失。后者主要为视网膜病变，同时伴有视野缺损，其中样视野缺损为其特征性改变[10]。本研究中35例接受视野检查的患者中，11例出现视野缺损，仅l例17岁患者于用药后6个月出现类似“牛眼”样缺损，曾联合应用环磷酰胺0.4g，1次/周+泼尼松60mg，1次/d。停药6个月后好转，与联合用药很可能有关[13，14]。其机制与黑色素在视网膜上沉积有关[15-16]。l例年轻患者用羟氯喹并曾联合泼尼松60 mg，1次/d，治疗13个月，后停药1年仍存在少许点状视野缺损，不排除视野缺损可能与用药有关。在这些视野缺损的患者中，有3例合并白内障，1例合并老年性退变，因以上疾病易出现视野缺损，这4例患者的视野缺损可能与合并症有关，与应用羟氯喹很可能无关。另2例同时合并高度近视致眼底病变，3例用药时间短，此5例其视野缺损与用药的关系无法评价。一些免疫系统疾病本身可使眼部受累，因此，判断羟氯喹对视野的影响及视野缺损的原因时需要注意合并症的存在。目前对羟氯喹致视野缺损的相关因素仍无定论，大部分人认为可能与药物日剂量，公斤体重剂量及用药时间有关。曾有人提出使用羟氯喹时，<6.5mg/kg 或<400mg/d的剂量对视野是安全的[17]。本研究可能与用药有关的视野缺损的2例患者，剂量均为300 mg/d，其中1例剂量>6.5 mg（kg/d）（为7.07mg/kg/d），但因研究样本量较小，难以找到明确的相关因素，有待扩大样本量、长期的前瞻性研究。
参考文献：
[1] 夏光涛，许菁，付敏，等.硫酸羟氯喹治疗风湿病的疗效评价[J].世界临床药物，2010，31（8）：466-468.
[2] Elder M，Rahman A M，McLm J. Early paracentral visual field loss in patients taking hydroxychloroquine [J]. Arch Ophthalmol，2006，124（12）： 1729-1733.
[3] Bernstein HN.Ocular safety of hydroxychloroquine [J]. Ann Ophthalmol，1991，23（8）：292-296.
[4] 丘伟平.羟氯喹和甲氨蝶呤联合治疗类风湿关节炎[J].齐齐哈尔医学院学报，2009，30（15）：1837-1838.
[5] Fox RI. Mechanism of action of hydroxychloroquine as an antirheumatic durg[J]. Semin Arthtitis Rheum，1993，23： 82.
[6] 卢家俐，赵铖.羟基氯喹在风湿性疾病中的应用进展[J].内科，2008，3（1）： 69-70.
[7] Levy GD，Munz SJ，Paschal J，et al. Incidence of hydroxychloroquine retinopathy in 1207 patienls in a large multicenter outpatient practice [J]. Arthritis rheum，1997，40（8）：1482-1486.
[8] Mavrikakis I，Sfikakis PP，Mavrikakis E，et al. The incidence of irreversible retinal toxicity in patients treated with hydroxychlroquine： a reappraisal [J]. Ophthalmology，2003，110（7）： 1321-1326.
[9] 蒋明，DAVID YU，林孝义，等.中华风湿病学[M]. 北京： 华夏出版社，2004： 948.
[10] 李春，刘恩生，穆荣，等. 羟氯喹所致视网膜病变的文献分析[J].药物不良反应杂志，2010，12（1）：21-25.
[11] 约日古丽·奥斯曼.非甾体抗炎药治疗类风湿关节炎及对心血管不良影响的分析[J].中国社区医师，2011，13（24）：68-69.
[12] 李梦涛，姚中强，于孟学，等.重新评价糖皮质激素对类风湿关节炎的治疗作用及不良反应[J].北京医学，2005，27（12）：748-751.
[13] Tzekov R. Ocualr toxicity due of cholorquine and hydroxychloroquine electrophysiological and visual function correlates [J]. Doc Ophthalmol，2005，110（1）： 111-120.
[14] Easterbrook M. Long-term course of antimalarial maculopathy after cessation of treatment [J]. Can J Ophthalmo1，1992，27（5）： 237-239.
[15] 汪小兰，车巍，周琼，等.与黑素结合的羟氯喹对长波紫外线诱导HaCaT细胞死亡的光保护机制研究[J].临床皮肤科杂志，2008，37（2）：76-79.
[16] Yam JC，Kwok AK. Ocular toxicity of hydroxychloroquine [J]. Hong Kong Med J，2006，12（4）： 294-304.
[17] Easterbrook M.10ng-term course of antimalarial mactllopathy after cessation of treatment [J].Can J Ophthalmoi，1992，27（5）：237-239.
【关键词】羟氯喹；视觉不良反应；类风湿关节炎；调查分析
羟氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）属于4-氨基喹啉类抗疟药，具有抑制抗原提升和滑膜增生等作用，已广泛用于风湿性疾病的治疗中[1]，尤其在类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）中疗效确切。但其安全性研究较少，尤以视网膜损害最为临床医生所关注[2]，在一定程度上限制了该药的临床应用，本研究旨在客观评价羟氯喹在治疗类风湿关节炎中出现视觉不良反应的发生率及其安全性，为临床合理用药提供依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选择我院风湿免疫科2008年6月-2011年12月期间所有应用羟氯喹治疗类风湿关节炎患者275例进行随访，其中67例失访，208例纳入研究。
1.2 羟氯喹使用剂量
羟氯喹的初始剂量为200-400 mg/d，治疗有效后依病情减量为100-200 mg/d。
1.3 分析方法
采用回顾性调查分析。查阅患者病历、填写调查表，进行统计分析。调查项目包括：患者年龄、性别、体重、用药时间、日剂量、累积剂量、日体重剂量、减药时间及剂量、停药时间、联合用药情况、合并症、不良反应及不良反应的转归情况。
1.4 评价标准
目前对羟氯喹致视觉不良反应尚无统一标准，我们参照Bernstein标准[3]进行判断，即接受羟氯喹治疗超过1个月的患者在白光阈上刺激下出现持续的旁中心或中心视野盲点。
2 结果
2.1 一般情况
应用羟氯喹的208例患者纳入研究。其中男性34例，女性174例；年龄13-81岁，平均年龄（42.58±12.49）岁，患RA（62.48±37.62）月。服用HCQ平均 （14.48±12.67）月。11例患者于出院后因害怕不良反应而自行停药或改用他药，自行停药率为5.29%。
2.2 不良反应的发生情况
208例应用羟氯喹治疗类风湿关节炎的患者中，出现不良反应31例，其中视觉反应13例（6.25%），表现为眼胀、视物模糊、视野盲点、自觉屈光不正等；神经系统反应7例（3.37%），表现为头晕、烦躁、失眠等；消化道反应6例（2.40%），表现为胃部不适、恶心、呕吐等；皮疹3例（1.44%），表现为湿疹；水肿2例（0.96%）。以上不良反应均于停药或药物减量后改善。未见心、肝、肾等脏器明显不良反应（有3例出现心悸，但未发生心律失常和传导异常，可能与原发病史有关，与HCQ应用无关）。
2.3 视野检查变化情况
无不适症状的患者中有35例于用药后进行了视野检查，11例患者有视野缺损，其中1例出现类似“牛眼”样视野改变，停药6个月后好转，此视野缺损很可能与用药有关。1例用药13个月的年轻患者存在视野缺损，可能与用药有关。3例合并白内障，l例合并老年退变，这4例视野损伤可能与用药无关。2例合并高度近视，3例用药时间短，此5例与用药的关系无法评价，本文通过对208例纳入研究的病例进行羟氯喹在治疗风湿性关节炎中视觉不良反应调查分析和随访跟踪，结果显示临床应用羟氯喹随着用药剂量的增大，视觉不良反应的发生率也呈现增加趋势；在一项对羟氯喹致视网膜病变的个案总结分析中发现，患者出现视网膜损害的平均用药年龄为7年[4]，羟氯喹致视网膜病变的发生率为7.4% [5]，大样本的研究更能具有代表性和临床意义。详见表l。
2.4 联合用药情况
208例患者的类风湿关节炎主要以联合用药治疗为主，羟氯喹联合用药为：改善病情（环磷酰胺、甲氨蝶呤、白芍总苷、沙利度胺、来氟米特、青霉胺、硫唑嘌呤）用药70例；糖皮质激素（泼尼松、地塞米松、甲泼尼龙）16例；糖皮质激素+改善病情用药84例；非甾体抗炎药（舒林酸、双氯芬酸、塞来昔布、萘丁美酮）+改善病情用药38例。
31例出现不良反应患者羟氯喹联合用药情况为：2例甲泼尼龙40 mg（渐减至4 mg），l 次/d +甲氨蝶呤10 mg，1次/周+沙利度胺50 mg，1次/d；4例白芍总苷0.3 g，3次/d+甲氨蝶呤l0 mg，1次/周；2例泼尼松2.5mg，1次/d+白芍总苷0.3 g，3次/d；3例甲氨蝶呤10 mg，1次/周+青霉胺0.25 g，1次/d；3例泼尼松30 mg（渐减至10 mg）1次/d；3例白芍总苷0.6 g，2次/d+青霉胺0.125 g，l次/d；4例泼尼松10～30mg，1次/d+沙利度胺25mg，l次/d +白芍总苷0.6 g，2次/d；2例硫唑嘌呤50 mg，1次/d；3例白芍总苷0.3-0.6 g，2次/d；4例白芍总苷0.3 g，3次/d+萘丁美酮500 mg，1次/d+甲氨蝶呤10 mg，1次/周；1例白芍总苷0.3 g，3次/d+来氟米特l0 mg，1次/d。
3 讨论
抗疟药羟氯喹能抑制抗原提升、抑制淋巴因子活化，调节免疫系统，影响细胞因子释放[6，7]，已成为临床公认的治疗风湿病的有效药物，在类风湿关节炎治疗中90%选用该药[8，9]。但是，随着用药例数的增加和用药时间的延长，羟氯喹在眼、心脏等方面的安全性逐渐引起人们的关注，一些医师及患者对该药的不良反应存有疑虑，从而影响了该药的临床应用。在本研究中，由于惧怕不良反应而自行停药的患者达到5.29%，在一定程度上影响了患者的治疗。 本研究中应用羟氯喹出现不良反应的患者多联合使用了非甾体抗炎药和（或）糖皮质激素，但多数患者在不良反应出现后立即停用羟氯喹或减量，其它药物继续使用，不良反应症状均有所改善或消失，因此考虑这些不良反应可能与应用羟氯喹有关。目前，除停药外，尚无有效的方法治疗羟氯喹所导致的视网膜病变。由于羟氯喹半衰期较长，在停药后眼部依然可能存在继续病变可能，故联合使用其他药物治疗或在停用羟氯喹后使用其他药物继续治疗，进而降低羟氯喹所致不良反应的发生率是有效防止眼部病变的有效方法。
国外有大量文献报道，羟氯喹的视觉损伤发生率为0.08%～ 5%[10-12]，其中多数于停药后自行恢复。本研究中，视觉不良反应主要包括眼胀4例、视物模糊5例、视野盲点3例、自觉屈光不正1例，以上反应均于停药及减药后自行缓解。这些患者均曾合用泼尼松2.5～30 mg，1次/d；2例同时使用了甲氨喋呤10mg，1次/周和白芍总苷0.3g，3次/d或和青霉胺0.25g，1次/d。
羟氯喹的视觉损伤主要包括可逆性病变及不可逆性病变，前者包括角膜沉积、黄斑前病变、眼调节反射障碍、凹反射消失。后者主要为视网膜病变，同时伴有视野缺损，其中样视野缺损为其特征性改变[10]。本研究中35例接受视野检查的患者中，11例出现视野缺损，仅l例17岁患者于用药后6个月出现类似“牛眼”样缺损，曾联合应用环磷酰胺0.4g，1次/周+泼尼松60mg，1次/d。停药6个月后好转，与联合用药很可能有关[13，14]。其机制与黑色素在视网膜上沉积有关[15-16]。l例年轻患者用羟氯喹并曾联合泼尼松60 mg，1次/d，治疗13个月，后停药1年仍存在少许点状视野缺损，不排除视野缺损可能与用药有关。在这些视野缺损的患者中，有3例合并白内障，1例合并老年性退变，因以上疾病易出现视野缺损，这4例患者的视野缺损可能与合并症有关，与应用羟氯喹很可能无关。另2例同时合并高度近视致眼底病变，3例用药时间短，此5例其视野缺损与用药的关系无法评价。一些免疫系统疾病本身可使眼部受累，因此，判断羟氯喹对视野的影响及视野缺损的原因时需要注意合并症的存在。目前对羟氯喹致视野缺损的相关因素仍无定论，大部分人认为可能与药物日剂量，公斤体重剂量及用药时间有关。曾有人提出使用羟氯喹时，<6.5mg/kg 或<400mg/d的剂量对视野是安全的[17]。本研究可能与用药有关的视野缺损的2例患者，剂量均为300 mg/d，其中1例剂量>6.5 mg（kg/d）（为7.07mg/kg/d），但因研究样本量较小，难以找到明确的相关因素，有待扩大样本量、长期的前瞻性研究。
参考文献：
[1] 夏光涛，许菁，付敏，等.硫酸羟氯喹治疗风湿病的疗效评价[J].世界临床药物，2010，31（8）：466-468.
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[9] 蒋明，DAVID YU，林孝义，等.中华风湿病学[M]. 北京： 华夏出版社，2004： 948.
[10] 李春，刘恩生，穆荣，等. 羟氯喹所致视网膜病变的文献分析[J].药物不良反应杂志，2010，12（1）：21-25.
[11] 约日古丽·奥斯曼.非甾体抗炎药治疗类风湿关节炎及对心血管不良影响的分析[J].中国社区医师，2011，13（24）：68-69.
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[14] Easterbrook M. Long-term course of antimalarial maculopathy after cessation of treatment [J]. Can J Ophthalmo1，1992，27（5）： 237-239.
[15] 汪小兰，车巍，周琼，等.与黑素结合的羟氯喹对长波紫外线诱导HaCaT细胞死亡的光保护机制研究[J].临床皮肤科杂志，2008，37（2）：76-79.
[16] Yam JC，Kwok AK. Ocular toxicity of hydroxychloroquine [J]. Hong Kong Med J，2006，12（4）： 294-304.
[17] Easterbrook M.10ng-term course of antimalarial mactllopathy after cessation of treatment [J].Can J Ophthalmoi，1992，27（5）：237-239.