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【摘要】 目的 观察贞芪扶正胶囊联合肝动脉介入化疗栓塞（TACE）对原发性肝癌的治疗作用和细胞免疫的影响。方法 123例原发性肝癌患者随机分为治疗组和对照组。治疗组58例，采用贞芪扶正胶囊联合TACE；对照组65例，采用TACE治疗。比较治疗后两组白细胞、肝功能变化；生活质量、瘤体体积和两组生存期。结果 治疗后两组在肿瘤变化无差异，对生活质量的改善明显优于对照组（P<0.05）；两组6个月生存率无明显差别（P>0.05），1年、2年生存率治疗组明显高于对照组（P<0.05）。治疗组治疗后外周血WBC、CD 3、CD 4、CD 4/ CD8、NK均高于对照组，而血清总胆红素（TBil）、血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）均低于对照组（P<0.05）。结论 贞芪扶正胶囊配合TACE能够提高临床疗效，改善细胞免疫，并能降低毒副反应。
【关键词】 肝癌；贞芪扶正胶囊；化疗栓塞；介入疗法
原发性肝癌是临床上常见恶性肿瘤，手术治疗是肝癌的首选的治疗方法，但大部分患者在就诊时往往已经是肝癌中晚期。目前，对肝癌患者采用手术切除治疗方法的仅有20%左右[1]。对于不能进行手术切除的肝癌患者，临床首选治疗方法为介入治疗，该法主要是经肝动脉介入化疗栓塞（TACE）[2-3]，介入治疗患者近期效果明显，而远期则会对患者肝功能产生毒副作用，引起患者生活质量下降，效果不甚理想[4]。贞芪扶正胶囊是临床常用的放化疗辅助中药，主要成分为黄芪和女貞子，具有抗肿瘤、提高免疫力以及益气养阴的作用。本次研究主要采用贞芪扶正胶囊联合TACE的治疗方法，观察其对肝癌及细胞免疫的影响。
1 资料与方法
1.1 临床资料 病例资料来源于2008——2012年上海市第八人民医院、东方肝胆外科医院的住院肝癌患者，共123例，按照“原发性肝癌的临床诊断与分期标准”[5]，均明确诊断为本病，其中男性95例，女性18例；年龄26-68岁，平均年龄55.8岁；82例肝癌为单发病灶，43例为弥漫型或多结节。肿瘤直径范围为3至16cm，平均直径为7.4±0.3cm。91例伴有血清AFP增高，23例伴有门脉癌栓。按照Okuda分期标准，25例Ⅰ期，63例Ⅱ期，35例Ⅲ期，39例Child B级。Karnofsk评分均超过60分。随机将所有患者分为对照组和治疗组，对照组采用TACE方法治疗，共65例，治疗组采用贞芪扶正胶囊联合TACE方法治疗，共58例。两组患者的一般资料无明显差异，P>0.05，具有可比性。
1.2 治疗方法 对照组采用TACE方法中的Seldinger法治疗：首先对患者进行局麻，然后经股动脉将导管超选插至肝固有动脉或肝左、右动脉，先注入阿霉素40mg、羟基喜树碱30mg以及5-氟脲嘧啶1g，再注入碘油5至40ml与顺铂60mg的混悬剂，部分患者注入适量的明胶海绵颗粒。治疗后定期行肝脏血管造影，了解肿瘤内碘油沉积情况。
治疗组TACE联用中药贞芪扶正胶囊贞。贞芪扶正胶囊，每次6粒，2次/d，介入治疗前2周开始服用，连续服药至研究结束。两组患者均进行2至7次的TACE术，并于后进行保肝、抗炎以及支持等治疗，且方法一致。组间TACE的时间间隔以及次数无明显差异（P>0.05），不具有统计学意义。治疗1周后，对两组患者的肝功能和白细胞的变化进行测定。
1.3 疗效评价
1.3.1 近期疗效 按照WHO实体瘤疗效标准[5]，治疗前和治疗结束4周后，分别对患者瘤体体积进行测定。查B超或CT、MRI，按照完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化（NC）、进展（PD）评价肿瘤大小变化。
1.3.2 远期疗效 从患者接受治疗之日开始计算患者的生存期，患者出院后，每月进行1次随访，随访时间为2年，或至患者死亡。
1.3.3 生活质量评价 在对患者进行治疗前后，分别对患者进行Karuafsky评分，根据患者得分的变化来评定患者生活质量的变化[5]。提高：治疗结束后，患者K氏得分增加20分以上；稳定：治疗结束后，患者K氏得分无变化或变化幅度在10分以内；降低：治疗结束后，患者K氏得分下降超过20分。
1.4 T细胞亚群的比较 患者治疗结束4周后，采用流式细胞仪分别对患者进行外周血CD3+、CD4+、CD4/CD8、NK细胞的检测。
1.5 统计学方法 采用SPSS18.0进行统计学分析。
2 结 果
2.1 近期疗效比较 按照WHO实体瘤疗效标准，两组治疗后两组瘤体大小变化见表1。结果显示两组患者的近期疗效无明显差异（P>0.05），不具有统计学意义。
2.2 生活质量的变化 治疗结束后，对照组患者K氏得分总体呈下降趋势，表示生活质量下降明显，治疗组K氏得分总体平稳，表示生活质量比较稳定，故治疗组患者生活治疗改善情况显著比对照组强（P<0.01），见表2。
2.3 两组生存率比较 治疗结束3个月、1年、1年半后，对照组患者生存率为76.9%、41.5%、32.3%，治疗组为81.0%、63.8%、51.7%，结束后的3个月时，组间生存率无明显差异（P>0.05），而治疗结束后的1年及1年半时，组间生存率差异明显（P<0.05），治疗组显著优于对照组，且差异具有统计学意义。
2.4 两组生化检测指标比较 对患者治疗前，组间生化检测指标无明显差异（P>0.05），不具有统计学意义；治疗后，组间生化检测指标具有明显差异（P<0.05），治疗组显著优于对照组，且差异具有统计学意义，见表3。
2.5 两组T细胞亚群的比较 治疗结束4周后，治疗组患者的外周血CD3+、CD4+、CD4/CD8、NK等指标均明显高于对照组患者（P<0.01），且差异具有统计学意义，见表4。
3 讨 论 随着介入技术的发展，经导管动脉栓塞术等介入疗法在肝癌治疗中发挥一定的优势，已成为不能根治切除患者的首选非手术治疗方法。由于肝癌细胞90%以上的血供均来自于肝动脉，故在为肝癌患者进行化疗治疗时，为患者使用栓塞剂如明胶海绵及碘化油等，不仅可以将肿瘤血供阻断，还能对肿瘤的生长起到抑制作用，从而诱导肿瘤细胞的坏死。如果同时为患者使用栓塞剂和化疗药物，那么经肝动脉注入化疗药物，不仅能够提高患者肿瘤内药物的浓度，还能使药物与癌细胞接触的时间得到延长，且由于栓塞剂的作用，肝癌细胞已经缺血氧，化疗药物更易癌细胞内，从而提高治疗的效果。这种多种机制同时作用的治疗方法，被认为是目前非手术治疗肝癌的最有效的方法，但该治疗方法对患者产生的毒副作用也较强，患者肝功能受到较大损害，机体免疫力下降，从而加重了患者的症状，降低了患者的生活质量。因此提高肝癌介入治疗的临床疗效，中药及其提取物配合TACE被广泛应用于临床。
贞芪扶正胶囊主要成分为黄芪和女贞子，具有抗肿瘤、提高免疫力和益气养阴之功效[6]。本研究根据临床上化疗栓塞后肝癌患者的多脾虚阴虚的临床证侯特征，采用贞芪扶正胶囊配合TACE治疗肝癌，肿瘤的发生、发展与机体细胞免疫功能状态密切相关，T细胞在免疫应答中起主导作用，CD8细胞为杀伤性T细胞直接发挥细胞毒性作用。CD4细胞为辅助性T细胞，具有影响B细胞抗体产生和促进CD8细胞活性，增强细胞毒性反应。CD4、CD8比值可直接反映机体细胞免疫功能状态。
运用贞芪扶正胶囊联合TECE治疗肝癌，与单纯TACE比较，结果显示治疗后虽然两组在针对瘤体体积方面无差异，但在改善患者生活质量，延长生存期等方面具有明显的优势，可能与贞芪扶正胶囊改善介入后的肝功能损害、增强机体T细胞免疫从而患者生活质量得以改善、生存期得以延长。患者贞芪扶正胶囊联合TECE明显优于单纯TACE，提示贞芪扶正胶囊能够提高肝癌TECE的治疗效果，降低毒副作用，是治疗肝癌的较理想方法。
参考文献
[1] 刘宁宁，李琦.中药经肝动脉介入治疗原发性肝癌的回顾与展望[J].上海中医药杂志，2008，42（9）：79-81.
[2] Takayasu K.Transcatheter arterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma：recent progression and perspective[J].Oncology，2013，84 Suppl1：28-33.
[3] Petersen J，Henninger B，Glodny B，et al.Tran arterial chemoembolisation in hepatocellular carcinoma[J].Wien Med Wochenschr.2013，163（5-6）：123-7.
[4] 陈红宇，王炎，李琦.中药微球介入治疗肿瘤的研究进展[J].世界华人消化杂志，2010，18（22）：2350-2354.
[5] 杨秉辉，夏景林.原发性肝癌的临床诊断与分期标准[J].中华肝脏病杂志，2001，9（6）：324-325.
[6] 李红，任远，吴国泰.贞芪扶正胶囊对免疫力低下小鼠免疫功能的影響研究[J].中国药房，2009，（24）：1853-1854.
【关键词】 肝癌；贞芪扶正胶囊；化疗栓塞；介入疗法
原发性肝癌是临床上常见恶性肿瘤，手术治疗是肝癌的首选的治疗方法，但大部分患者在就诊时往往已经是肝癌中晚期。目前，对肝癌患者采用手术切除治疗方法的仅有20%左右[1]。对于不能进行手术切除的肝癌患者，临床首选治疗方法为介入治疗，该法主要是经肝动脉介入化疗栓塞（TACE）[2-3]，介入治疗患者近期效果明显，而远期则会对患者肝功能产生毒副作用，引起患者生活质量下降，效果不甚理想[4]。贞芪扶正胶囊是临床常用的放化疗辅助中药，主要成分为黄芪和女貞子，具有抗肿瘤、提高免疫力以及益气养阴的作用。本次研究主要采用贞芪扶正胶囊联合TACE的治疗方法，观察其对肝癌及细胞免疫的影响。
1 资料与方法
1.1 临床资料 病例资料来源于2008——2012年上海市第八人民医院、东方肝胆外科医院的住院肝癌患者，共123例，按照“原发性肝癌的临床诊断与分期标准”[5]，均明确诊断为本病，其中男性95例，女性18例；年龄26-68岁，平均年龄55.8岁；82例肝癌为单发病灶，43例为弥漫型或多结节。肿瘤直径范围为3至16cm，平均直径为7.4±0.3cm。91例伴有血清AFP增高，23例伴有门脉癌栓。按照Okuda分期标准，25例Ⅰ期，63例Ⅱ期，35例Ⅲ期，39例Child B级。Karnofsk评分均超过60分。随机将所有患者分为对照组和治疗组，对照组采用TACE方法治疗，共65例，治疗组采用贞芪扶正胶囊联合TACE方法治疗，共58例。两组患者的一般资料无明显差异，P>0.05，具有可比性。
1.2 治疗方法 对照组采用TACE方法中的Seldinger法治疗：首先对患者进行局麻，然后经股动脉将导管超选插至肝固有动脉或肝左、右动脉，先注入阿霉素40mg、羟基喜树碱30mg以及5-氟脲嘧啶1g，再注入碘油5至40ml与顺铂60mg的混悬剂，部分患者注入适量的明胶海绵颗粒。治疗后定期行肝脏血管造影，了解肿瘤内碘油沉积情况。
治疗组TACE联用中药贞芪扶正胶囊贞。贞芪扶正胶囊，每次6粒，2次/d，介入治疗前2周开始服用，连续服药至研究结束。两组患者均进行2至7次的TACE术，并于后进行保肝、抗炎以及支持等治疗，且方法一致。组间TACE的时间间隔以及次数无明显差异（P>0.05），不具有统计学意义。治疗1周后，对两组患者的肝功能和白细胞的变化进行测定。
1.3 疗效评价
1.3.1 近期疗效 按照WHO实体瘤疗效标准[5]，治疗前和治疗结束4周后，分别对患者瘤体体积进行测定。查B超或CT、MRI，按照完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化（NC）、进展（PD）评价肿瘤大小变化。
1.3.2 远期疗效 从患者接受治疗之日开始计算患者的生存期，患者出院后，每月进行1次随访，随访时间为2年，或至患者死亡。
1.3.3 生活质量评价 在对患者进行治疗前后，分别对患者进行Karuafsky评分，根据患者得分的变化来评定患者生活质量的变化[5]。提高：治疗结束后，患者K氏得分增加20分以上；稳定：治疗结束后，患者K氏得分无变化或变化幅度在10分以内；降低：治疗结束后，患者K氏得分下降超过20分。
1.4 T细胞亚群的比较 患者治疗结束4周后，采用流式细胞仪分别对患者进行外周血CD3+、CD4+、CD4/CD8、NK细胞的检测。
1.5 统计学方法 采用SPSS18.0进行统计学分析。
2 结 果
2.1 近期疗效比较 按照WHO实体瘤疗效标准，两组治疗后两组瘤体大小变化见表1。结果显示两组患者的近期疗效无明显差异（P>0.05），不具有统计学意义。
2.2 生活质量的变化 治疗结束后，对照组患者K氏得分总体呈下降趋势，表示生活质量下降明显，治疗组K氏得分总体平稳，表示生活质量比较稳定，故治疗组患者生活治疗改善情况显著比对照组强（P<0.01），见表2。
2.3 两组生存率比较 治疗结束3个月、1年、1年半后，对照组患者生存率为76.9%、41.5%、32.3%，治疗组为81.0%、63.8%、51.7%，结束后的3个月时，组间生存率无明显差异（P>0.05），而治疗结束后的1年及1年半时，组间生存率差异明显（P<0.05），治疗组显著优于对照组，且差异具有统计学意义。
2.4 两组生化检测指标比较 对患者治疗前，组间生化检测指标无明显差异（P>0.05），不具有统计学意义；治疗后，组间生化检测指标具有明显差异（P<0.05），治疗组显著优于对照组，且差异具有统计学意义，见表3。
2.5 两组T细胞亚群的比较 治疗结束4周后，治疗组患者的外周血CD3+、CD4+、CD4/CD8、NK等指标均明显高于对照组患者（P<0.01），且差异具有统计学意义，见表4。
3 讨 论 随着介入技术的发展，经导管动脉栓塞术等介入疗法在肝癌治疗中发挥一定的优势，已成为不能根治切除患者的首选非手术治疗方法。由于肝癌细胞90%以上的血供均来自于肝动脉，故在为肝癌患者进行化疗治疗时，为患者使用栓塞剂如明胶海绵及碘化油等，不仅可以将肿瘤血供阻断，还能对肿瘤的生长起到抑制作用，从而诱导肿瘤细胞的坏死。如果同时为患者使用栓塞剂和化疗药物，那么经肝动脉注入化疗药物，不仅能够提高患者肿瘤内药物的浓度，还能使药物与癌细胞接触的时间得到延长，且由于栓塞剂的作用，肝癌细胞已经缺血氧，化疗药物更易癌细胞内，从而提高治疗的效果。这种多种机制同时作用的治疗方法，被认为是目前非手术治疗肝癌的最有效的方法，但该治疗方法对患者产生的毒副作用也较强，患者肝功能受到较大损害，机体免疫力下降，从而加重了患者的症状，降低了患者的生活质量。因此提高肝癌介入治疗的临床疗效，中药及其提取物配合TACE被广泛应用于临床。
贞芪扶正胶囊主要成分为黄芪和女贞子，具有抗肿瘤、提高免疫力和益气养阴之功效[6]。本研究根据临床上化疗栓塞后肝癌患者的多脾虚阴虚的临床证侯特征，采用贞芪扶正胶囊配合TACE治疗肝癌，肿瘤的发生、发展与机体细胞免疫功能状态密切相关，T细胞在免疫应答中起主导作用，CD8细胞为杀伤性T细胞直接发挥细胞毒性作用。CD4细胞为辅助性T细胞，具有影响B细胞抗体产生和促进CD8细胞活性，增强细胞毒性反应。CD4、CD8比值可直接反映机体细胞免疫功能状态。
运用贞芪扶正胶囊联合TECE治疗肝癌，与单纯TACE比较，结果显示治疗后虽然两组在针对瘤体体积方面无差异，但在改善患者生活质量，延长生存期等方面具有明显的优势，可能与贞芪扶正胶囊改善介入后的肝功能损害、增强机体T细胞免疫从而患者生活质量得以改善、生存期得以延长。患者贞芪扶正胶囊联合TECE明显优于单纯TACE，提示贞芪扶正胶囊能够提高肝癌TECE的治疗效果，降低毒副作用，是治疗肝癌的较理想方法。
参考文献
[1] 刘宁宁，李琦.中药经肝动脉介入治疗原发性肝癌的回顾与展望[J].上海中医药杂志，2008，42（9）：79-81.
[2] Takayasu K.Transcatheter arterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma：recent progression and perspective[J].Oncology，2013，84 Suppl1：28-33.
[3] Petersen J，Henninger B，Glodny B，et al.Tran arterial chemoembolisation in hepatocellular carcinoma[J].Wien Med Wochenschr.2013，163（5-6）：123-7.
[4] 陈红宇，王炎，李琦.中药微球介入治疗肿瘤的研究进展[J].世界华人消化杂志，2010，18（22）：2350-2354.
[5] 杨秉辉，夏景林.原发性肝癌的临床诊断与分期标准[J].中华肝脏病杂志，2001，9（6）：324-325.
[6] 李红，任远，吴国泰.贞芪扶正胶囊对免疫力低下小鼠免疫功能的影響研究[J].中国药房，2009，（24）：1853-1854.