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[摘要]目的探索围绝经期女性高血压患者在夏冬两季血压变化与雌激素（E2）、一氧化氮（NO）等之间的相关性。方法观察组（I组）选择围绝经期女性高血压患者100例，对照组(II组)围经期健康妇女100例，夏冬两季检测患者血压（BP）、雌激素（E2）、一氧化氮（NO）、纤维蛋白原（F）、血小板（PLT）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）水平，分析各组参数之间差异，用Logistic回归分析筛选影响高血压的主要因素。结果在绝经前后I、II组E2水平均有极显著降低(p<0.01), 绝经前E2水平I组显著低于II组（0.010.05），I、II组的夏季NO显著均高于冬季NO（p<0.01）,夏季LDL均显著低于冬季LDL（p<0.01）。Logistic回归分析表明在上述诸因素中NO、E2、HDL是高血压的保护因素，F和LDL 是促进因素，PLT作用不显著。结论绝经后高血压保护性因素E2、NO、HDL水平均显著降低。而绝经后高血压组的促进因素LDL显著升高，冬季高血压患者血清纤维蛋白原浓度显著升高。证实外源性雌激素对女性高血压患者有保护作用。
关键词：高血压围绝经期雌激素一氧化氮
Study of estradiol and nitric oxide disorder in perimenopause women with hypertension
Liu Yingping1,ChenWei1, Shen jianmin2 et al.
(1 Department of Cardiovascular Disease, Beijing Shijitan Hospital,100038, 2 HanDan Railway Hospital,056001, 3. Beijing Fengtai Hospital, 100070).
【Abstract】Objective :To study the disorder of estrogen(E2) and nitric oxide(NO) in perimenopause women with hypertension. Methods : 100 perimenopause women with hypertension (group I) and 100, without hypertension (group II) were selected to compare the serum levels of E2,NO,Fibrinogen(F), Platelet Count(PLT), HDL,LDL. Measurements were performed every once in summer and winter. Results :There is sharpreduction( p < 0.01)of serum E2levelfrom pre-menopause to post-menopause in 2 groups. The serum E2 level is lower in group I than in group II during pre-menopause, and during post-menopause, there is no difference significantly (p > 0.05). Whether between pre and post-menopause or between group I and II, The differences ofNO serum level are significant(p < 0.01). HDL level is lower in group I than in group II during pre-menopause, and there is no difference during post-menopause between 2 groups. There is significant difference of LDL level between pre-menopause and post-menopause in-group I. There is significant difference of fibrinogen between 2 groups during post-menopause. Both in group I and group II, NO level is higher in summer, LDL level is higher in winter, and E2 level difference is not significant. Multivariable logistic regression analysis shows that E2, NO and HDL are inhibitive factors of hypertension, LDL and F are promotive factors. Conclusion :During post-menopause, the protective factors E2、NO、HDL level for hypertension is lower, the promotive factors LDL、F is higher. In winter, LDL level is higher in the patient with hypertension. Estrodiol is help to improve the prognosis of patients in perimenopause women with hypertension.
【Key Words】 HypertensionNitric oxide Estrogen Perimenopause
中图分类号：R544.1 文献标识码：B 文章编号：1004-7484（2011）05-0033-04
流行病学研究发现高血压在围绝经期发生很大变化，这一变化与绝经后妇女体内雌激素水平（E2）密切相关.我们通过病例对照研究，以探讨高血压患者在围绝经期夏冬两季血压变化与雌激素水平一氧化氮的相關性。现将实验结果报告如下。
1材料和方法
1.1对象及分组
试验分2组进行研究。Ⅰ组为观察组，选择女性高血压（I—Ⅲ级）围绝经期者100例，其中包括:（A）绝经前妇女年龄>45岁的高血压患者50例；（B）绝经后1—5年<60岁的高血压患者50例。Ⅱ组为对照组，选择围经期健康妇女100例，年龄在45—60岁，（A）绝经前年龄〉45岁健康妇女50例;（B）绝经后1—5年〈60岁的健康妇女50例。高血压患者按1999年国际高血压联盟制定的标准（I—III级），除外继发性高血压、冠心病、脑血管病、大血管病及肝硬化、卵巢疾病、肾上腺疾病、高脂血症、感染性疾病等。每组对象均在夏季、冬季固定的检测时间各测量一次，以研究季节变化对高血压的影响。
1.2方法
1.2.1 病例选择：观察组选择内科门诊或病房女性高血压患者100例，对照组选择妇产科门诊或病房无高血压妇女100例，严格选择适应症、固定检测对象。
1.2.2 检测时间：夏季定为7、8、9月份；冬季定为12月至次年2月份。观察组和对照组固定在早7:30—9:00抽空腹静脉血检验，绝经前的妇女抽血时间固定在月经第20~25天。夏季7、8、9月份，冬季12月~次年2月份。
1.2.3检测项目：选择对比度较大的夏、冬两季检测上述4组200例患者的血压、血中雌激素（E2）、一氧化氮（NO）、血浆纤维蛋白原（F）、血小板计数（PLT）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）水平，同时跟踪调查，获得4组200人的有关资料。
1.2.4检验方法：雌二醇测定采用 ELISA定量方法，试剂盒由美国爱克朗公司提供；一氧化氮采用酶联法，由北京东亚技术研究所提供试剂盒；纤维蛋白原测定用免疫比浊法；高、低密度脂蛋白测定用直接法。
1.3统计学处理方法:使用SPSS9.0软件包进行数据处理，本研究数据均为正态分布，用表示。计量资料之间差异显著性检验采用t检验，高血压与各因素之间关系采用Logistic 回归分析。
2结果
2.1观察组与对照组绝经前后各指标比较（见表1）
在绝经前后两组E2水平均有极显著降低(p<0.01), 绝经前E2水平I组显著低于II组（0.010.05）。两组在绝经前后的NO水平与 II组比较（p<0.05）及组间比较（p<0.01）均有不同程度的显著性差异。绝经前后两组HDL有显著差异（p<0.01）。观察组绝经前后LDL有显著性差异（p<0.01），对照组则否。绝经前I、II组纤维蛋白原（F）有显著差异，绝经后则否。
3高血压与各因素之间关系
3.1 血压与各因素的单因素相关关系：
以平均动脉压（MAP）为因变量与各因素做单变量回归分析，结果表明季节（夏季为0，冬季为1）、绝经状态（绝经前为0，绝经后为1）、LDL、F、PLT与MAP呈正相关，回归系数分别为3.143 、 1.509 、0.371、 1.843 、0.008，与NO、E2、HDL呈负相关，回归系数分别为―1.102、―3.671、―3.428。
3.2 高血压与各因素的多因素分析：
设定高血压发生的概率为P，以Y=ln(P/(1－P))为因变量，以E2(血清雌二醇浓度nmol/L)、NO(血清一氧化氮浓度μmol/L)、HDL(血清高密度脂蛋白mmol/L)、LDL (血清低密度脂蛋白mmol/L)、F(血清纤维蛋白原浓度g/L)、PLT(血小板浓度10 9/L)为自变量进行Logistic回归分析，结果表明在上述诸因素中NO、E2、HDL是高血压的保护因素，F和LDL 是促进因素，PLT作用不显著，详见表3。
4讨论
高血压是心血管疾病重要危险因素之一，它直接影响人们的生活质量。其患病率存在着明显性别差异。有资料表明，高血压患病率在40或50岁之前，男性高于女性，此后女性高血压患者明显增加，甚至超过男性。高血压患病率与妇女围绝经期雌激素水平有明显的相关性，绝经越早，发生高血压的倾向越高，雌激素水平在绝经后明显低于绝经前。雌激素能直接扩张血管，减少血管阻力，一旦雌激素水平下降，血压则增高。雌激素可能通过影响血管内皮细胞一氧化氮合成酶（NOS）活性、促进L—精氨酸—NO途径发挥心血管的保护作用[1-3]。雌激素对全身血管均有扩张作用，其扩张血管的效应主要是由NO介导的。现已证实，高血压患者血管内皮依赖性舒张功能是减低的，NO是血管内皮舒张血管因素之一，引起血管平滑肌舒张、阻滞血小板粘附、转移和血压调节，具有非常重要作用，抑制NO的合成，可引起血压增高和心血管重构[4-7]，所以高血压围绝经期雌激素一氧化氮等水平的变化是一个复杂的变化，目前单因素的相关报道较多，但四者以上相关性研究的报道国内外未见，本课题旨在研究其四种因素在这一人群中的相关性，从而对高血压病因的形成可能开拓一个新的思路，同时也为高血压围绝经期妇女干预性治疗提供了科学依据。
研究表明，绝经后妇女血脂谱的异常改变与E2缺乏有关[8]。对绝经妇女补充性激素，通过增加血浆NO水平、降低ET水平，对心血管有保护作用[9，10]。现认为，雌激素能够通过受体介导系统，诱导、增加NO合成酶的转录和活性，从而增加NO的合成［11］。本研究验证了以上观点。但我们发现高血压患者对季节的变化较健康人更为敏感，尤以收缩压为明显，同时伴随血脂、纤维蛋白原的显著变化，提示其相关指标的自稳定作用恶化，但统计学处理表明与雌激素变化无关。在围绝经期的女性高血压患者，E2对血压的作用强度甚至超过了NO，提示E2对血管平滑肌细胞有直接作用，其机制可能是①抑制VSMC的增殖[12]；②对血管平 滑肌细胞慢钙通道的阻滞[13]。这就表明绝经后高血压患者应用雌激素替代疗法有助于控制高血压，起到单纯用降压药物无法替代的作用，可以作为一种新的调整方式预防高血压的有效补充手段。
参考文献
[1] Caulin-Glaser T, Garcia-Cardena G, Sarrel P, et al. 17β-Estradiol regulation of human endothelial cell basal nitric oxide release, independent of cytosolic Ca2+mobilization. Circ Res, 1997, 81(5):885～892.
[2] 賴爱鸾, 张建生 ,丁磊,等.绝经妇女血浆一氧化氮、内皮素的水平及补充性激素后的变化[J].中华妇产科杂志2000，35（4）：222~224.
[3] Teede H J, Dalais F S, Kotsopoulos,et al.Dietary soy has both beneficial and potentially adverse cardiovascular effects:a placebo-controlled study in men and postmenopausal women [J]. J Clin Endocrinol Metab,2001,86:3053-3060.
[4]Rosselli-M,ImthurnB,Keller PJ,et al.Circulatingnitricoxide (nitrite/nitrate)levelsinpostmenopausalwomensubstitutedwith17beta-estradiolandnorethisteroneacetate.Atwo-yearfollow-upstudy. [J]Hypertension. 1995, 25 (4):848-853.
[5]NavaE,FarreAL,MorenoC,etal.Alterationstothenitricoxidepathwayinthespontaneouslyhypertensive. rat[J], JHypertens,1998,16(5): 609-615.
[6]WuCC,YenMH,Higherlevelofplasmanitricoxideinspontaneouslyhypertensiverats[J].AmJHypertension.1999,12 (5): 476-482.
[7]MoeKE, Reproductive hormones,aging,and sleep,Semin ReprodEndocrinol.1999,17:339-348.
[8] Granger J, NovakJ ,Schnackenberg C,et al.Roleofrenalnervesinmediatingthehypertensiveeffectsofnitricoxidesynthesisinhibition [J].Hypertens.1996,27 (3):613-617.
[9]梁万宁，吴赛珠，刘伊丽，等. 绝经后妇女冠心病患者性激素变化的研究[J].中华心血管病杂志，1998,26(3):181~183,
[10]Mosca L ,Collins P, Herrington DM, et al.Homone replacement therapy and cardiovascular disease: a statement for heathcare professionals from the American Heart Association, Circulation2001,104:499-503.
[11]Gilligan DM, Quyyumi AA, CannonRO.Effcts of physiological levels of estrogen on coronary vasomotor function in postmenopausal women.Circulation， 1994,89(6):2545-2551.
[12]Cathapermal S, Lavigne MC, Leong-Son M, et al. Stereoisomer-specific inhibition of superoxide anion-induced rat aortic smooth-muscle cell proliferation by 17β-estradiol is estrogen receptor dependent. Joural of Cardiovascular Pharmacology, 1998, 31(4):499～505
[13]Heikkinen AM, Niskanen L, Yla-Herttuala-S, et al. Postmenop ausal hormone replacement therapy and autoantibodyies against oxidized LDL. Maturitas. 1998 Jun 3;29(2):155～61
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关键词：高血压围绝经期雌激素一氧化氮
Study of estradiol and nitric oxide disorder in perimenopause women with hypertension
Liu Yingping1,ChenWei1, Shen jianmin2 et al.
(1 Department of Cardiovascular Disease, Beijing Shijitan Hospital,100038, 2 HanDan Railway Hospital,056001, 3. Beijing Fengtai Hospital, 100070).
【Abstract】Objective :To study the disorder of estrogen(E2) and nitric oxide(NO) in perimenopause women with hypertension. Methods : 100 perimenopause women with hypertension (group I) and 100, without hypertension (group II) were selected to compare the serum levels of E2,NO,Fibrinogen(F), Platelet Count(PLT), HDL,LDL. Measurements were performed every once in summer and winter. Results :There is sharpreduction( p < 0.01)of serum E2levelfrom pre-menopause to post-menopause in 2 groups. The serum E2 level is lower in group I than in group II during pre-menopause, and during post-menopause, there is no difference significantly (p > 0.05). Whether between pre and post-menopause or between group I and II, The differences ofNO serum level are significant(p < 0.01). HDL level is lower in group I than in group II during pre-menopause, and there is no difference during post-menopause between 2 groups. There is significant difference of LDL level between pre-menopause and post-menopause in-group I. There is significant difference of fibrinogen between 2 groups during post-menopause. Both in group I and group II, NO level is higher in summer, LDL level is higher in winter, and E2 level difference is not significant. Multivariable logistic regression analysis shows that E2, NO and HDL are inhibitive factors of hypertension, LDL and F are promotive factors. Conclusion :During post-menopause, the protective factors E2、NO、HDL level for hypertension is lower, the promotive factors LDL、F is higher. In winter, LDL level is higher in the patient with hypertension. Estrodiol is help to improve the prognosis of patients in perimenopause women with hypertension.
【Key Words】 HypertensionNitric oxide Estrogen Perimenopause
中图分类号：R544.1 文献标识码：B 文章编号：1004-7484（2011）05-0033-04
流行病学研究发现高血压在围绝经期发生很大变化，这一变化与绝经后妇女体内雌激素水平（E2）密切相关.我们通过病例对照研究，以探讨高血压患者在围绝经期夏冬两季血压变化与雌激素水平一氧化氮的相關性。现将实验结果报告如下。
1材料和方法
1.1对象及分组
试验分2组进行研究。Ⅰ组为观察组，选择女性高血压（I—Ⅲ级）围绝经期者100例，其中包括:（A）绝经前妇女年龄>45岁的高血压患者50例；（B）绝经后1—5年<60岁的高血压患者50例。Ⅱ组为对照组，选择围经期健康妇女100例，年龄在45—60岁，（A）绝经前年龄〉45岁健康妇女50例;（B）绝经后1—5年〈60岁的健康妇女50例。高血压患者按1999年国际高血压联盟制定的标准（I—III级），除外继发性高血压、冠心病、脑血管病、大血管病及肝硬化、卵巢疾病、肾上腺疾病、高脂血症、感染性疾病等。每组对象均在夏季、冬季固定的检测时间各测量一次，以研究季节变化对高血压的影响。
1.2方法
1.2.1 病例选择：观察组选择内科门诊或病房女性高血压患者100例，对照组选择妇产科门诊或病房无高血压妇女100例，严格选择适应症、固定检测对象。
1.2.2 检测时间：夏季定为7、8、9月份；冬季定为12月至次年2月份。观察组和对照组固定在早7:30—9:00抽空腹静脉血检验，绝经前的妇女抽血时间固定在月经第20~25天。夏季7、8、9月份，冬季12月~次年2月份。
1.2.3检测项目：选择对比度较大的夏、冬两季检测上述4组200例患者的血压、血中雌激素（E2）、一氧化氮（NO）、血浆纤维蛋白原（F）、血小板计数（PLT）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）水平，同时跟踪调查，获得4组200人的有关资料。
1.2.4检验方法：雌二醇测定采用 ELISA定量方法，试剂盒由美国爱克朗公司提供；一氧化氮采用酶联法，由北京东亚技术研究所提供试剂盒；纤维蛋白原测定用免疫比浊法；高、低密度脂蛋白测定用直接法。
1.3统计学处理方法:使用SPSS9.0软件包进行数据处理，本研究数据均为正态分布，用表示。计量资料之间差异显著性检验采用t检验，高血压与各因素之间关系采用Logistic 回归分析。
2结果
2.1观察组与对照组绝经前后各指标比较（见表1）
在绝经前后两组E2水平均有极显著降低(p<0.01), 绝经前E2水平I组显著低于II组（0.01
3高血压与各因素之间关系
3.1 血压与各因素的单因素相关关系：
以平均动脉压（MAP）为因变量与各因素做单变量回归分析，结果表明季节（夏季为0，冬季为1）、绝经状态（绝经前为0，绝经后为1）、LDL、F、PLT与MAP呈正相关，回归系数分别为3.143 、 1.509 、0.371、 1.843 、0.008，与NO、E2、HDL呈负相关，回归系数分别为―1.102、―3.671、―3.428。
3.2 高血压与各因素的多因素分析：
设定高血压发生的概率为P，以Y=ln(P/(1－P))为因变量，以E2(血清雌二醇浓度nmol/L)、NO(血清一氧化氮浓度μmol/L)、HDL(血清高密度脂蛋白mmol/L)、LDL (血清低密度脂蛋白mmol/L)、F(血清纤维蛋白原浓度g/L)、PLT(血小板浓度10 9/L)为自变量进行Logistic回归分析，结果表明在上述诸因素中NO、E2、HDL是高血压的保护因素，F和LDL 是促进因素，PLT作用不显著，详见表3。
4讨论
高血压是心血管疾病重要危险因素之一，它直接影响人们的生活质量。其患病率存在着明显性别差异。有资料表明，高血压患病率在40或50岁之前，男性高于女性，此后女性高血压患者明显增加，甚至超过男性。高血压患病率与妇女围绝经期雌激素水平有明显的相关性，绝经越早，发生高血压的倾向越高，雌激素水平在绝经后明显低于绝经前。雌激素能直接扩张血管，减少血管阻力，一旦雌激素水平下降，血压则增高。雌激素可能通过影响血管内皮细胞一氧化氮合成酶（NOS）活性、促进L—精氨酸—NO途径发挥心血管的保护作用[1-3]。雌激素对全身血管均有扩张作用，其扩张血管的效应主要是由NO介导的。现已证实，高血压患者血管内皮依赖性舒张功能是减低的，NO是血管内皮舒张血管因素之一，引起血管平滑肌舒张、阻滞血小板粘附、转移和血压调节，具有非常重要作用，抑制NO的合成，可引起血压增高和心血管重构[4-7]，所以高血压围绝经期雌激素一氧化氮等水平的变化是一个复杂的变化，目前单因素的相关报道较多，但四者以上相关性研究的报道国内外未见，本课题旨在研究其四种因素在这一人群中的相关性，从而对高血压病因的形成可能开拓一个新的思路，同时也为高血压围绝经期妇女干预性治疗提供了科学依据。
研究表明，绝经后妇女血脂谱的异常改变与E2缺乏有关[8]。对绝经妇女补充性激素，通过增加血浆NO水平、降低ET水平，对心血管有保护作用[9，10]。现认为，雌激素能够通过受体介导系统，诱导、增加NO合成酶的转录和活性，从而增加NO的合成［11］。本研究验证了以上观点。但我们发现高血压患者对季节的变化较健康人更为敏感，尤以收缩压为明显，同时伴随血脂、纤维蛋白原的显著变化，提示其相关指标的自稳定作用恶化，但统计学处理表明与雌激素变化无关。在围绝经期的女性高血压患者，E2对血压的作用强度甚至超过了NO，提示E2对血管平滑肌细胞有直接作用，其机制可能是①抑制VSMC的增殖[12]；②对血管平 滑肌细胞慢钙通道的阻滞[13]。这就表明绝经后高血压患者应用雌激素替代疗法有助于控制高血压，起到单纯用降压药物无法替代的作用，可以作为一种新的调整方式预防高血压的有效补充手段。
参考文献
[1] Caulin-Glaser T, Garcia-Cardena G, Sarrel P, et al. 17β-Estradiol regulation of human endothelial cell basal nitric oxide release, independent of cytosolic Ca2+mobilization. Circ Res, 1997, 81(5):885～892.
[2] 賴爱鸾, 张建生 ,丁磊,等.绝经妇女血浆一氧化氮、内皮素的水平及补充性激素后的变化[J].中华妇产科杂志2000，35（4）：222~224.
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[4]Rosselli-M,ImthurnB,Keller PJ,et al.Circulatingnitricoxide (nitrite/nitrate)levelsinpostmenopausalwomensubstitutedwith17beta-estradiolandnorethisteroneacetate.Atwo-yearfollow-upstudy. [J]Hypertension. 1995, 25 (4):848-853.
[5]NavaE,FarreAL,MorenoC,etal.Alterationstothenitricoxidepathwayinthespontaneouslyhypertensive. rat[J], JHypertens,1998,16(5): 609-615.
[6]WuCC,YenMH,Higherlevelofplasmanitricoxideinspontaneouslyhypertensiverats[J].AmJHypertension.1999,12 (5): 476-482.
[7]MoeKE, Reproductive hormones,aging,and sleep,Semin ReprodEndocrinol.1999,17:339-348.
[8] Granger J, NovakJ ,Schnackenberg C,et al.Roleofrenalnervesinmediatingthehypertensiveeffectsofnitricoxidesynthesisinhibition [J].Hypertens.1996,27 (3):613-617.
[9]梁万宁，吴赛珠，刘伊丽，等. 绝经后妇女冠心病患者性激素变化的研究[J].中华心血管病杂志，1998,26(3):181~183,
[10]Mosca L ,Collins P, Herrington DM, et al.Homone replacement therapy and cardiovascular disease: a statement for heathcare professionals from the American Heart Association, Circulation2001,104:499-503.
[11]Gilligan DM, Quyyumi AA, CannonRO.Effcts of physiological levels of estrogen on coronary vasomotor function in postmenopausal women.Circulation， 1994,89(6):2545-2551.
[12]Cathapermal S, Lavigne MC, Leong-Son M, et al. Stereoisomer-specific inhibition of superoxide anion-induced rat aortic smooth-muscle cell proliferation by 17β-estradiol is estrogen receptor dependent. Joural of Cardiovascular Pharmacology, 1998, 31(4):499～505
[13]Heikkinen AM, Niskanen L, Yla-Herttuala-S, et al. Postmenop ausal hormone replacement therapy and autoantibodyies against oxidized LDL. Maturitas. 1998 Jun 3;29(2):155～61
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