论文部分内容阅读
【摘要】 目的 研究氟脲苷碘油乳剂栓塞治疗多发结节型肝癌的临床疗效。方法 多发结节型肝癌患者30例，经导管肿瘤血管内注入氟脲苷碘油乳剂。术后1个月行肝脏CT或MRI，观察肿瘤大小变化。结果 30例手术均获成功，共行栓塞治疗89次，最多5次，最少1次，平均3.0次。碘油平均用量15ml。随访率为96.7％(29/30)，随访期6-36个月，平均18个月。CR+PR为80.0％(24/30)。6个月、1年、3年生存率分别为100％(30/30)，70.0％(21/30)，23.8％(5/21)。结论 氟脲苷碘油乳剂TACE治疗多发结节型肝癌效果明确，患者无严重不良反应，是比较安全，可行的。
【关键词】 肝癌；栓塞；碘化油；氟脲苷
原发性肝细胞癌(hepatocelluar carcinoma,HCC)是常见的恶性肿瘤之一，孤立性病灶首选外科手术，多发病灶外科难以奏效。经肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是一种较为有效的手段[1-2]。临床上多发结节型肝癌往往为乏血供，导管难以超选，倘若位于肝左、右动脉直接给予栓塞处理，获取疗效的同时，对正常肝脏损害较大，如何提高该类疾病的疗效，是尚需解决的问题。我们应用氟脲苷碘油乳剂治疗，取得满意效果，总结如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料 选择术前均经影像学、化验或病理证实的30例多发结节型肝癌患者，男19例，女11例，年龄43-72岁，平均(61.2±5.8)岁。病例选择标准：①病灶≥4个。②门静脉主干无完全栓塞。③未发现肝外转移。④Child－Pugh肝功能分级法A或B级。⑤无严重黄疸及大量腹水。
1.2 器械与药品：DSA造影机，高压注射器，5F导管鞘组、超滑导丝、RH肝管或Yashiro管;欧乃派克300造影剂，注射用氟脲苷，超液态碘化油，以及明胶海绵颗粒。
1.3 方法
1.3.1 术前准备：保肝，抗肿瘤，治疗时间以患者化验指标回馈情况及查体状况为准，指标不理想者给与相关补充。由两位主治医师以上的高年资医师详细阅读影像资料，对术中可能出现的状况进行评估。
1.3.2 肝动脉化疗栓塞术：腹股沟区消毒铺巾，局麻生效后以Seldinger’s技术行右股动脉穿刺，引入动脉鞘管，先将管头置于腹腔动脉，根据造影情况，若能超选进入肿瘤供血动脉则超选，否则将导管置于肝左、右动脉内，用氟脲苷750-1250mg与碘化油10-20ml充分混合制成乳剂进行化疗栓塞，部分血供较好的病灶后续加用明胶海绵颗粒进行双重栓塞。
1.3.3 术后处理：保肝治疗，抗生素预防感染约3-4天左右。1个月后行肝脏CT或MRI了解碘油存积情况，复查各项化验指标，根据影像及实验室等相关资料决定再次治疗时间。
1.3.4 疗效评价标准 ：参考WHO标准[3]，以CR+PR计算；即：完全(CR)：全部肿瘤完全坏死或消失，并维持4周；部分缓解(PR)，肿瘤坏死≥50％或病灶最大垂径乘积缩小≥50％，并维持4周以上；好转(肿瘤坏死缩小)≥25％，而≤50％；稳定(SD)，坏死(缩小)<25％或增大<25％；进展(PD)，增大≥25％或出现新病灶。
2 结果
30例手术全部成功，共行栓塞治疗89次，最多5次，最少1次，平均3.0次。碘油平均用量15ml。病例随访率为96．7％(29／30)，随访期6-36个月，平均18个月。治疗效果（表1）。患者生存情况：6个月100％(30／30)，1年70．0％(21／30)，3年23．8％(5／21)。术后大多数患者出现腹痛、恶心、呕吐、发热，为正常的栓塞后综合征，对症处理后均可缓解（表2）。未出现其他严重不良反应。
3 讨论
中晚期肝癌治疗的目标是延长患者生存期和提高患者生存质量，对不宜手术切除的中晚期肝癌患者，微创介入治疗具有较明显的优势。其机制是对肿瘤供养动脉进行超选择性栓塞，以达到肿瘤因缺血缺氧而坏死的目的。将抗癌药与碘油混合栓塞可降低血中抗癌药的峰值，减轻全身毒副作用，增加肿瘤组织内的药物浓度和延长半衰期，起到栓塞与化疗的双重作用，疗效已经得到普遍认同，但对于化疗药物的选择以及药物的应用剂量目前存有争议。郭喜田[4]等认为在TACE中抗癌药物的选择及抗癌药碘化油乳剂的配制是决定TACE疗效及术后反应轻重的重要因素。在不降低疗效的同时，又能最小限度的损害肝功能极其关键。氟脲苷是5-氟尿嘧啶的脱氧核糖代谢产物，注射后在体内转化为活化型氟脲苷单磷酸盐，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧氟脲苷酸甲基化转变为脱氧胸苷酸，从而阻断DNA的合成和抑制RNA的形成[1]，因而较5-氟尿嘧啶更直接发挥抗肿瘤作用，作用于S期，为细胞周期特异性药物，广泛应用于胃肠道癌症、肝癌、乳腺癌等恶性肿瘤的治疗。
临床上将分散分布的两个或两个以上的病灶，各病灶直径均小于5cm，部分呈融合状的肝癌称为多发结节型肝癌。以往，对于该类患者，尽量对病灶供血动脉逐个超选栓塞方可取得预期疗效。但临床工作中我们发现其中大多数病灶往往供血血管较细，达不到超选择插管，且当血管内径接近导管外径时，导管的进入也会对血管内膜产生机械性损伤，因此只能在较为粗大的二三级血管直接给予乳化剂，利用肿瘤的“虹吸”作用，使病灶存药（图1,2），难以避免使碘油化疗乳剂会较多误入正常肝组织，加重肝功能损伤，术后患者的副反应亦较大。研究及寻求高效低毒的肿瘤治疗药物以及治疗方式，成为广大科研及临床工作者研究的热点。正常肝细胞中嘧啶核苷磷酸化酶具有较高的活性，该酶可消除氟脲苷的作用，这就使氟脲苷具有了一定的选择性，即对肿瘤组织作用强，对正常组织作用不明显。由于氟脲苷的选择性抗肿瘤作用，既使有少量药物进入肿瘤以外的正常组织也不至造成严重后果，减少了并发症的发生率。我们应用氟脲苷与碘化油乳剂调试至一定的浓度和粘滞度后，对不能超选的病灶位于肝左、右动脉主干直接给予栓塞治疗，减少化疗药物的种类和总入量，极大降低对肝功能的损害。本组30例手术均成功，未出现严重的并发症，1个月后复查影像资料表明肿瘤体积明显缩小，甚至完全被碘油充填。
图1A 肝内多发结节，病灶供血血管纤细。 图1B将导管置于肝固有动脉给药，见病灶消失。
图2A 肝内可见多发肿瘤染色，导管无法超选治疗。
图2B 治疗后见病灶内碘油沉积良好。
TACE术后出现的疼痛和发热是肿瘤坏死吸收的表现，疼痛是由于肿瘤细胞坏死前发生肿胀而致肝包膜紧张引起的，发热则是肿瘤坏死、毒素进入血液所致。我们的处理原则是对于疼痛难以忍受者，按公斤体重给予杜冷丁70-100mg肌肉注射，多可缓解，部分严重者给予多瑞吉胶贴左前胸帖敷，效果确切。发热患者（体温≥38.5℃），一方面给与抗生素积极控制感染，另一方面可以视患者病情给予扑热息痛片口服。部分患者术后出现胆囊炎，原因是胆囊动脉源于肝右动脉，导管头端往往无法越过该血管，乳剂或多或少会进入胆囊动脉，并发胆囊炎症。为尽量避免其发生，在推注乳剂时需缓慢，术后追加抗炎、解痉及利胆等治疗。恶心、呕吐症状相对较轻，除在术中常规应用昂丹司琼8mg壶注，个别症状严重患者给予胃复安5mg肌肉注射。栓塞后组织缺血缺氧和靶区肝组织恢复血流循环后的再灌注过程可以引起氧自由基对肝细胞的毒性损伤、变性坏死，继而造成可逆性肝功能损害，表现为ALT和AST升高。经保肝、降酶对症治疗一周后恢复至术前水平。
总之，对于满足本研究选择标准的肝癌病例，应用氟脲苷与碘化油乳剂行TACE治疗效果明确，患者无严重不良反应，是比较安全，可行的。
参考文献
[1] 曹树伟,张静,郭喜田,等.氟脲苷碘化油乳剂在巨大肝细胞癌介入治疗中的应用.中国介入影像与治疗学, 2010,
7(3):228-231.
[2] 黄斌,周石.TACE联合氩氦刀冷冻术治疗巨块型肝细胞癌的临床研究.介入放射学杂志, 2011, 20(1) : 28-31.
[3] 杨秉辉,夏景林.“原发性肝癌的临床诊断与分期标准”及说明[J].肿瘤,2002,22(1):74-76.
[4] 郭喜田,肖德贵,张立军,等.氟尿脱氧核苷碘化油乳剂肝动脉栓塞治疗原发性肝癌的临床应用研究.医学影像学杂志,2004,14:552-553.
作者简介：曹树伟 ，男，（1980-），吉林延吉人，主治医师，研究方向：介入诊断及治疗
通讯作者：张静,女，（1980-），内蒙古扎赉特旗人，主治医师，研究方向：放射诊断及治疗
【关键词】 肝癌；栓塞；碘化油；氟脲苷
原发性肝细胞癌(hepatocelluar carcinoma,HCC)是常见的恶性肿瘤之一，孤立性病灶首选外科手术，多发病灶外科难以奏效。经肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是一种较为有效的手段[1-2]。临床上多发结节型肝癌往往为乏血供，导管难以超选，倘若位于肝左、右动脉直接给予栓塞处理，获取疗效的同时，对正常肝脏损害较大，如何提高该类疾病的疗效，是尚需解决的问题。我们应用氟脲苷碘油乳剂治疗，取得满意效果，总结如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料 选择术前均经影像学、化验或病理证实的30例多发结节型肝癌患者，男19例，女11例，年龄43-72岁，平均(61.2±5.8)岁。病例选择标准：①病灶≥4个。②门静脉主干无完全栓塞。③未发现肝外转移。④Child－Pugh肝功能分级法A或B级。⑤无严重黄疸及大量腹水。
1.2 器械与药品：DSA造影机，高压注射器，5F导管鞘组、超滑导丝、RH肝管或Yashiro管;欧乃派克300造影剂，注射用氟脲苷，超液态碘化油，以及明胶海绵颗粒。
1.3 方法
1.3.1 术前准备：保肝，抗肿瘤，治疗时间以患者化验指标回馈情况及查体状况为准，指标不理想者给与相关补充。由两位主治医师以上的高年资医师详细阅读影像资料，对术中可能出现的状况进行评估。
1.3.2 肝动脉化疗栓塞术：腹股沟区消毒铺巾，局麻生效后以Seldinger’s技术行右股动脉穿刺，引入动脉鞘管，先将管头置于腹腔动脉，根据造影情况，若能超选进入肿瘤供血动脉则超选，否则将导管置于肝左、右动脉内，用氟脲苷750-1250mg与碘化油10-20ml充分混合制成乳剂进行化疗栓塞，部分血供较好的病灶后续加用明胶海绵颗粒进行双重栓塞。
1.3.3 术后处理：保肝治疗，抗生素预防感染约3-4天左右。1个月后行肝脏CT或MRI了解碘油存积情况，复查各项化验指标，根据影像及实验室等相关资料决定再次治疗时间。
1.3.4 疗效评价标准 ：参考WHO标准[3]，以CR+PR计算；即：完全(CR)：全部肿瘤完全坏死或消失，并维持4周；部分缓解(PR)，肿瘤坏死≥50％或病灶最大垂径乘积缩小≥50％，并维持4周以上；好转(肿瘤坏死缩小)≥25％，而≤50％；稳定(SD)，坏死(缩小)<25％或增大<25％；进展(PD)，增大≥25％或出现新病灶。
2 结果
30例手术全部成功，共行栓塞治疗89次，最多5次，最少1次，平均3.0次。碘油平均用量15ml。病例随访率为96．7％(29／30)，随访期6-36个月，平均18个月。治疗效果（表1）。患者生存情况：6个月100％(30／30)，1年70．0％(21／30)，3年23．8％(5／21)。术后大多数患者出现腹痛、恶心、呕吐、发热，为正常的栓塞后综合征，对症处理后均可缓解（表2）。未出现其他严重不良反应。
3 讨论
中晚期肝癌治疗的目标是延长患者生存期和提高患者生存质量，对不宜手术切除的中晚期肝癌患者，微创介入治疗具有较明显的优势。其机制是对肿瘤供养动脉进行超选择性栓塞，以达到肿瘤因缺血缺氧而坏死的目的。将抗癌药与碘油混合栓塞可降低血中抗癌药的峰值，减轻全身毒副作用，增加肿瘤组织内的药物浓度和延长半衰期，起到栓塞与化疗的双重作用，疗效已经得到普遍认同，但对于化疗药物的选择以及药物的应用剂量目前存有争议。郭喜田[4]等认为在TACE中抗癌药物的选择及抗癌药碘化油乳剂的配制是决定TACE疗效及术后反应轻重的重要因素。在不降低疗效的同时，又能最小限度的损害肝功能极其关键。氟脲苷是5-氟尿嘧啶的脱氧核糖代谢产物，注射后在体内转化为活化型氟脲苷单磷酸盐，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧氟脲苷酸甲基化转变为脱氧胸苷酸，从而阻断DNA的合成和抑制RNA的形成[1]，因而较5-氟尿嘧啶更直接发挥抗肿瘤作用，作用于S期，为细胞周期特异性药物，广泛应用于胃肠道癌症、肝癌、乳腺癌等恶性肿瘤的治疗。
临床上将分散分布的两个或两个以上的病灶，各病灶直径均小于5cm，部分呈融合状的肝癌称为多发结节型肝癌。以往，对于该类患者，尽量对病灶供血动脉逐个超选栓塞方可取得预期疗效。但临床工作中我们发现其中大多数病灶往往供血血管较细，达不到超选择插管，且当血管内径接近导管外径时，导管的进入也会对血管内膜产生机械性损伤，因此只能在较为粗大的二三级血管直接给予乳化剂，利用肿瘤的“虹吸”作用，使病灶存药（图1,2），难以避免使碘油化疗乳剂会较多误入正常肝组织，加重肝功能损伤，术后患者的副反应亦较大。研究及寻求高效低毒的肿瘤治疗药物以及治疗方式，成为广大科研及临床工作者研究的热点。正常肝细胞中嘧啶核苷磷酸化酶具有较高的活性，该酶可消除氟脲苷的作用，这就使氟脲苷具有了一定的选择性，即对肿瘤组织作用强，对正常组织作用不明显。由于氟脲苷的选择性抗肿瘤作用，既使有少量药物进入肿瘤以外的正常组织也不至造成严重后果，减少了并发症的发生率。我们应用氟脲苷与碘化油乳剂调试至一定的浓度和粘滞度后，对不能超选的病灶位于肝左、右动脉主干直接给予栓塞治疗，减少化疗药物的种类和总入量，极大降低对肝功能的损害。本组30例手术均成功，未出现严重的并发症，1个月后复查影像资料表明肿瘤体积明显缩小，甚至完全被碘油充填。
图1A 肝内多发结节，病灶供血血管纤细。 图1B将导管置于肝固有动脉给药，见病灶消失。
图2A 肝内可见多发肿瘤染色，导管无法超选治疗。
图2B 治疗后见病灶内碘油沉积良好。
TACE术后出现的疼痛和发热是肿瘤坏死吸收的表现，疼痛是由于肿瘤细胞坏死前发生肿胀而致肝包膜紧张引起的，发热则是肿瘤坏死、毒素进入血液所致。我们的处理原则是对于疼痛难以忍受者，按公斤体重给予杜冷丁70-100mg肌肉注射，多可缓解，部分严重者给予多瑞吉胶贴左前胸帖敷，效果确切。发热患者（体温≥38.5℃），一方面给与抗生素积极控制感染，另一方面可以视患者病情给予扑热息痛片口服。部分患者术后出现胆囊炎，原因是胆囊动脉源于肝右动脉，导管头端往往无法越过该血管，乳剂或多或少会进入胆囊动脉，并发胆囊炎症。为尽量避免其发生，在推注乳剂时需缓慢，术后追加抗炎、解痉及利胆等治疗。恶心、呕吐症状相对较轻，除在术中常规应用昂丹司琼8mg壶注，个别症状严重患者给予胃复安5mg肌肉注射。栓塞后组织缺血缺氧和靶区肝组织恢复血流循环后的再灌注过程可以引起氧自由基对肝细胞的毒性损伤、变性坏死，继而造成可逆性肝功能损害，表现为ALT和AST升高。经保肝、降酶对症治疗一周后恢复至术前水平。
总之，对于满足本研究选择标准的肝癌病例，应用氟脲苷与碘化油乳剂行TACE治疗效果明确，患者无严重不良反应，是比较安全，可行的。
参考文献
[1] 曹树伟,张静,郭喜田,等.氟脲苷碘化油乳剂在巨大肝细胞癌介入治疗中的应用.中国介入影像与治疗学, 2010,
7(3):228-231.
[2] 黄斌,周石.TACE联合氩氦刀冷冻术治疗巨块型肝细胞癌的临床研究.介入放射学杂志, 2011, 20(1) : 28-31.
[3] 杨秉辉,夏景林.“原发性肝癌的临床诊断与分期标准”及说明[J].肿瘤,2002,22(1):74-76.
[4] 郭喜田,肖德贵,张立军,等.氟尿脱氧核苷碘化油乳剂肝动脉栓塞治疗原发性肝癌的临床应用研究.医学影像学杂志,2004,14:552-553.
作者简介：曹树伟 ，男，（1980-），吉林延吉人，主治医师，研究方向：介入诊断及治疗
通讯作者：张静,女，（1980-），内蒙古扎赉特旗人，主治医师，研究方向：放射诊断及治疗