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[摘 要]化学合成药物原料药质量的好坏直接关系到成品药的质量，是药品质量控制的关键和源头。做好化学合成药物原料药质量控制，不但有利于保证其原料药的质量，也有利于保证后期制剂产品的安全性。本文探讨了化学合成药物原料药质量控制的策略。
[关键词]化学合成药物；原料药；质量控制
中图分类号：TP309 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2018）12-0345-01
在科技日益发达的今天，化学合成药物发展迅速，种类和数量巨大，已成为医药工业的“骨干产品”。在全球排名前50位的畅销药物中，80%为化学合成药物。化学合成药物原料药的质量直接关系到成品药物的质量和工艺的稳定。原料药应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。质量控制在化学原料检验中作为重要的一种技术手段，在化学合成制药领域被广泛使用。做好化学合成药物原料药质量控制，不但有利于保证其原料药的质量，也有利于保证后期制剂产品的安全性。
1含量的控制
根据原料药对制药工艺的影响程度，以及后续对终产品质量属性的影响，同时需要考虑原料药批间差异，是否对工艺造成影响等因素，单纯的面积归一的纯度已无法满足质量控制的要求，需要对其含量进行必要的控制。例如，某原料药纯度在99.5%以上，但是其无法体现其中含有的无机盐等物质，而大量无机盐的存在将直接对合成工艺路线造成影响。由于制剂可能有辅料的干扰，一般尽量用高效液相来进行含量测定。而原料药则可以用滴定法或紫外、荧光等来检测含量。对于那些杂质紫外吸收和药品紫外吸收波长相同的原料药，也要用高效液相色谱法。
2微生物的控制
无处不在的微生物对药品原料、生产环境和成品的污染，是造成生产失败、成品不合格，直接或间接对人类造成危害的重要因素。水系统的内源性污染：被吸附于活性炭、去离子树脂、过滤膜和系统内壁上的原水中的微生物，适应了低营养环境而发生应变—形成生物膜，膜中的微生物受到膜的保护，使一般消毒剂对它不起作用，一些从生物膜中脱落的微生物可随水流转移到系统其他区域形成菌落，从而成为下游纯化设备和分配系统的污染源。分配系统管道内壁、阀门和其他区域形成的菌落大量繁殖，形成生物膜，从而成为持久性的污染源。使用浓度达百万分之三百的（游离氯）氯水能消除生物膜。然而如此高浓度的氯会损伤管道、设备的内表面，使粗糙而更有利于新生物膜的形成。
要从操作环境中去除微生物，必须对原材料、辅料、设备、容器等进行必要的灭菌或消毒处理。对不能采取灭菌的物品进行消毒处理：利用化学药品抑制微生物生长、繁殖的手段。常用于环境、设备、无菌操作人员的手、鞋等无法灭菌处理的部位和物品。防止微生物在调配、分装过程中进入最终成品。使药品生产环境设施（车间、厂房）的微生物污染达到了药品质量所要求的水平。做好原料药厂房清洁。清洁验证建立洁净区的管理制度。确定清洁频率、灭菌方法、验收标准；紫外灯、高效头的更换周期、洁净度的定期验证检测制度。检测方法的操作规范和记录档案。人员无菌操作验证制度，制药用水定期验证检测制度。检测方法的操作规范和记录档案灭菌设备的管理、操作规范和验证、记录、档案等管理制度。
3杂质的控制
任何影响药物纯度的物质统称为杂质。原料药的杂质研究与控制是保证药品安全性和质量可控性的前提和关键环节，也是保证药品安全性和可控性的重要评价指标。杂质分析方法是获取杂质信息的手段，直接关系到对药物杂质信息把握的准确性和全面性。对于原料中杂质的检测，应根据药物及杂质的理化性质、化学结构、控制要求选择适当的方法检测。
杂质的微量性和多样性决定了具有分离分析特点的色谱法成为杂质研究的常用方法，主要有HPLC、GC、GPC和CE等。但是，单一方法均存在一定的局限性，所以对杂质进行分析时，应运用不同原理的分析方法相互补充与验证。在进行药物研发时，应根据实际情况采取合理的方法对杂质进行考察，在考察过程中，应考虑来源、生产工艺等因素对药物安全性、有效性的影响，并有针对的进行控制。可用各种技术测定有机杂质的含量，现在一般采用HPLC法。并且该方法是经过论证并适用于杂质的检测和定量。如果只需经过验证和论证，可以使用较低精度的技术，如薄层色谱法。
杂质的控制过程可以用实际案例来进行说明。比如异烟肼的杂质控制：在起始原料、生产过程得到有效控制的前提下，终产品中需要考虑的杂质主要包括异烟酸、异烟酰胺、游离肼和光降解产物N-（4-吡啶羧基）异烟肼。对于游离肼，可以TLC法进行检查。对于异烟酸、异烟酰胺和光降解产物，需要自行建立适宜的检查方法；中国药典2010年版收载的HPLC法是可以考虑选择的方法；但应注意，进行光照破坏试验，并采用异烟酸、异烟酰胺杂质对照品对检查方法，进行验证。对于光降解产物，如果研究证明在原料药确定的生产、贮存、使用条件下不易产生，则在质量标准中不必进行单独控制。异烟酸、异烟酰胺既是工艺杂质，也是可能的降解产物，应考虑作为已知杂质在质量标准中进行控制。
4异物的控制
异物控制是为了防止环境中异物进入产品中。异物污染来源：空气；环境；药品原、辅料；设备、管道及滤材；公用系统；人员；药品包装材料。设备、管道及滤材设备、管道及滤材不干净将把异物带入产品中。滤材如果使用易脱落材质，需在使用前将易脱落物去除，并确定使用期限，以保证滤材尽量少的进入产品中。过滤系统的泄漏，将造成原辅料中的异物进入产品中，需检查过滤系统的完好性。确定密封垫的使用周期，定期更换。可能接触物料的公用系统，包括氮气系统、纯化水系统等，应保证进入洁净区的物质，比如氮气，应是无异物的。
5特殊反应条件下的质量控制
对于必须在干燥条件下进行的反应，需要对原料药或试剂中的水分含量进行严格的要求和控制；若原料药为手性化合物，需要对对映异构体或非对映异构体的限度有一定的要求。对于不符合內控标准的原料药，应对其精制方法进行研究，以利于对工艺和终产品的质量进行控制。
综上所述，化学合成药物原料药质量的好坏直接关系到成品药的质量，是药品质量控制的关键和源头。在原料药生产过程中，应对质量管理工作引起足够的重视，应在原料药生产中积极做好质量管理工作，并根据原料药的生产工艺和流程，合理设置质量检查点，重点做好原料药的质量控制工作，保证原料药的生产质量满足实际要求，达到提高原料药质量的目的。
参考文献
[1]刘惠敏；张亚杰；化学原料药的质量控制研究[J]；饮食科学；2018年06期
[2]郝杰，张哲峰，毕小平.原料药杂质研究与控制浅析[J].中国现代应用药学，2015年06期
[3]吴晓明，郑强.原料药产地变更对药品质量的影响[J].中国新药杂志，2014年12期
[关键词]化学合成药物；原料药；质量控制
中图分类号：TP309 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2018）12-0345-01
在科技日益发达的今天，化学合成药物发展迅速，种类和数量巨大，已成为医药工业的“骨干产品”。在全球排名前50位的畅销药物中，80%为化学合成药物。化学合成药物原料药的质量直接关系到成品药物的质量和工艺的稳定。原料药应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。质量控制在化学原料检验中作为重要的一种技术手段，在化学合成制药领域被广泛使用。做好化学合成药物原料药质量控制，不但有利于保证其原料药的质量，也有利于保证后期制剂产品的安全性。
1含量的控制
根据原料药对制药工艺的影响程度，以及后续对终产品质量属性的影响，同时需要考虑原料药批间差异，是否对工艺造成影响等因素，单纯的面积归一的纯度已无法满足质量控制的要求，需要对其含量进行必要的控制。例如，某原料药纯度在99.5%以上，但是其无法体现其中含有的无机盐等物质，而大量无机盐的存在将直接对合成工艺路线造成影响。由于制剂可能有辅料的干扰，一般尽量用高效液相来进行含量测定。而原料药则可以用滴定法或紫外、荧光等来检测含量。对于那些杂质紫外吸收和药品紫外吸收波长相同的原料药，也要用高效液相色谱法。
2微生物的控制
无处不在的微生物对药品原料、生产环境和成品的污染，是造成生产失败、成品不合格，直接或间接对人类造成危害的重要因素。水系统的内源性污染：被吸附于活性炭、去离子树脂、过滤膜和系统内壁上的原水中的微生物，适应了低营养环境而发生应变—形成生物膜，膜中的微生物受到膜的保护，使一般消毒剂对它不起作用，一些从生物膜中脱落的微生物可随水流转移到系统其他区域形成菌落，从而成为下游纯化设备和分配系统的污染源。分配系统管道内壁、阀门和其他区域形成的菌落大量繁殖，形成生物膜，从而成为持久性的污染源。使用浓度达百万分之三百的（游离氯）氯水能消除生物膜。然而如此高浓度的氯会损伤管道、设备的内表面，使粗糙而更有利于新生物膜的形成。
要从操作环境中去除微生物，必须对原材料、辅料、设备、容器等进行必要的灭菌或消毒处理。对不能采取灭菌的物品进行消毒处理：利用化学药品抑制微生物生长、繁殖的手段。常用于环境、设备、无菌操作人员的手、鞋等无法灭菌处理的部位和物品。防止微生物在调配、分装过程中进入最终成品。使药品生产环境设施（车间、厂房）的微生物污染达到了药品质量所要求的水平。做好原料药厂房清洁。清洁验证建立洁净区的管理制度。确定清洁频率、灭菌方法、验收标准；紫外灯、高效头的更换周期、洁净度的定期验证检测制度。检测方法的操作规范和记录档案。人员无菌操作验证制度，制药用水定期验证检测制度。检测方法的操作规范和记录档案灭菌设备的管理、操作规范和验证、记录、档案等管理制度。
3杂质的控制
任何影响药物纯度的物质统称为杂质。原料药的杂质研究与控制是保证药品安全性和质量可控性的前提和关键环节，也是保证药品安全性和可控性的重要评价指标。杂质分析方法是获取杂质信息的手段，直接关系到对药物杂质信息把握的准确性和全面性。对于原料中杂质的检测，应根据药物及杂质的理化性质、化学结构、控制要求选择适当的方法检测。
杂质的微量性和多样性决定了具有分离分析特点的色谱法成为杂质研究的常用方法，主要有HPLC、GC、GPC和CE等。但是，单一方法均存在一定的局限性，所以对杂质进行分析时，应运用不同原理的分析方法相互补充与验证。在进行药物研发时，应根据实际情况采取合理的方法对杂质进行考察，在考察过程中，应考虑来源、生产工艺等因素对药物安全性、有效性的影响，并有针对的进行控制。可用各种技术测定有机杂质的含量，现在一般采用HPLC法。并且该方法是经过论证并适用于杂质的检测和定量。如果只需经过验证和论证，可以使用较低精度的技术，如薄层色谱法。
杂质的控制过程可以用实际案例来进行说明。比如异烟肼的杂质控制：在起始原料、生产过程得到有效控制的前提下，终产品中需要考虑的杂质主要包括异烟酸、异烟酰胺、游离肼和光降解产物N-（4-吡啶羧基）异烟肼。对于游离肼，可以TLC法进行检查。对于异烟酸、异烟酰胺和光降解产物，需要自行建立适宜的检查方法；中国药典2010年版收载的HPLC法是可以考虑选择的方法；但应注意，进行光照破坏试验，并采用异烟酸、异烟酰胺杂质对照品对检查方法，进行验证。对于光降解产物，如果研究证明在原料药确定的生产、贮存、使用条件下不易产生，则在质量标准中不必进行单独控制。异烟酸、异烟酰胺既是工艺杂质，也是可能的降解产物，应考虑作为已知杂质在质量标准中进行控制。
4异物的控制
异物控制是为了防止环境中异物进入产品中。异物污染来源：空气；环境；药品原、辅料；设备、管道及滤材；公用系统；人员；药品包装材料。设备、管道及滤材设备、管道及滤材不干净将把异物带入产品中。滤材如果使用易脱落材质，需在使用前将易脱落物去除，并确定使用期限，以保证滤材尽量少的进入产品中。过滤系统的泄漏，将造成原辅料中的异物进入产品中，需检查过滤系统的完好性。确定密封垫的使用周期，定期更换。可能接触物料的公用系统，包括氮气系统、纯化水系统等，应保证进入洁净区的物质，比如氮气，应是无异物的。
5特殊反应条件下的质量控制
对于必须在干燥条件下进行的反应，需要对原料药或试剂中的水分含量进行严格的要求和控制；若原料药为手性化合物，需要对对映异构体或非对映异构体的限度有一定的要求。对于不符合內控标准的原料药，应对其精制方法进行研究，以利于对工艺和终产品的质量进行控制。
综上所述，化学合成药物原料药质量的好坏直接关系到成品药的质量，是药品质量控制的关键和源头。在原料药生产过程中，应对质量管理工作引起足够的重视，应在原料药生产中积极做好质量管理工作，并根据原料药的生产工艺和流程，合理设置质量检查点，重点做好原料药的质量控制工作，保证原料药的生产质量满足实际要求，达到提高原料药质量的目的。
参考文献
[1]刘惠敏；张亚杰；化学原料药的质量控制研究[J]；饮食科学；2018年06期
[2]郝杰，张哲峰，毕小平.原料药杂质研究与控制浅析[J].中国现代应用药学，2015年06期
[3]吴晓明，郑强.原料药产地变更对药品质量的影响[J].中国新药杂志，2014年12期