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摘要：对于现代化工医药生产产业来说，原料药的合成工艺设计，需要重点关注到后续操作环节的危险要素和安全控制。本文首先对原料药合成制备过程中，可能存在的危险性因素，进行了分析与论述，包括了常见的辅料、溶剂、操作、反应、化工和蒸馏等多个方面；其次，提出了原料药合成工艺的安全设计方法，希望能为该领域关注者提供有益参考。
关键词：原料药；合成工艺；安全分析；工艺设计
引言：
随着我国国民经济的发展以及科学技术水平的提升，国内化工医药产业，特别是原料药合成工艺设计方面的安全性和有效性等，得到了社会各界的高度重视。在我国现代化工产业持续发展的过程中，安全性与稳定性要素，成为了影响行业发展的关键性要素。因此，如何这一背景下，制定出更加有效的安全设计方案，提升原料药合成工艺设计的安全性，成为了相关领域工作人员的工作重点之一。
一、原料药合成制备过程中存在的危险性因素
（一）辅料与溶剂
与传统的化工原料药生产工艺相比，新型的化工原料药生产工艺中，不仅包括了传统生产环节中的各项要素，同时也是多个反应釜可以同时进行操作的一种反应。将多个反应釜的产物，汇合进入到下一个程序中，很少会采用塔设备进行反应合成。在原料药合成工艺设计中，主要的化工原料为化学药品。其中很大一部分，都被列入到了重点监管危险化学品名录当中。一般来说，碱类、无机盐和无机酸等无机化合物之外，还有有机酸、苯、酚和酯类有机化合物。化工原料当中，酸性和碱性材料，都会在不同程度上，对设备与管道等造成腐蚀。部分具有挥发性质的氢氟酸和盐酸等，会对人体造成危害[1]。火灾类别为甲类和乙类的有机化工原料与有机溶剂，特别是其中的低沸点和低闪点类物料，具有易挥发以燃烧爆炸的危害。
（二）操作与反应
原料药合成的实际操作过程中，还会因为环境要素以及操作人员的行为要素等方面因素的影响，而导致出现化工原料药合成的部分化学反应，比如氯化反应或者硝化反应等，出现不可控的危害。比如，部分化工原料药合成反应中，会生成大量的气体或者释放出大量的热量。如果不能够对此种类型反应的速率与反应量进行控制，在反应之后不能都對产生的热量或者气体进行及时地转移，会导致设备超压，出现严重的冲料甚至是爆炸事故。再比如，在生产操作中，从储油罐当中进行有机物料的抽取时，速度不宜过快。如果速度过快可能会导致静电的产生，在遇到明火时，会导致严重的爆炸事故。
（三）化工蒸馏
化工原料药合成中，化工蒸馏的安全性问题，主要体现在有机溶剂的蒸馏环节。比如，在对醇类、烷类、醚类、苯类和酯类等有机溶剂进行蒸馏萃取时，生产过程中不参与化学反应。化工蒸馏主要是根据液体混合物在不同温度下的挥发速度不同，使其各部分的组成，在不同阶段进行挥发。此种方式在化工原料药合成中的应用效率较高，并且因其具有较好的适应性，可以广泛地应用到各种不同类型产品的提纯与溶剂回收工作中。但是在实际的操作中，工作人员需要注意到，有机溶剂本身具有较为明显的易燃易爆炸的特征，特别是在密闭和高温的蒸馏环境中，如果排气不及时或者不通畅，都会导致系统压力过大，而造成严重的损害。
二、原料药合成制备工艺安全设计方法
根据前文的分析和论述可以基本上了解到，化工原料药合成中，会因为多种不同的因素，而在生产制备中出现危险状况，对此，要采取有效的措施，全面地控制生产技术安全，减少意外事故的发生。
（一）合成节点科学划分
对于化工原料药合成操作来说，合成节点的划分，也可以被称为间歇操作。此种操作模式，具有较为明显的时间性特征。通常情况下，化工原料药合成过程中，人为操作环节较多，并且各个操作步骤之间，会存在着频繁切换的特征。化工原料药合成节点的划分，需要按照主要物料的走向以及既定的流程进行划分。此种间歇性操作模式，会使化工原料药合成节点的选取更加合理。例如，在操作中，将物料混合、化学反应、原料过滤、冷却分离、精制包装等多个环节的连接点，作为化工原料药合成的节点。但是因为部分步骤，对应的P&ID的范围较小，在节点选取上，可能会出现参数重复的情况，进而导致最终混合和均质划分作为一个节点，过滤与包装作为另一个节点。在此环节需要注意的是，同一个节点可以包含一张或者多张P&ID，但是对于化工原料药合成设计来说，仍需要确保每个节点的独立性与完整性[2]。
（二）节点偏离参数确定
化工原料药合成中，节点偏离参数确定主要是根据正常工艺参数值的实际情况，进而引出出现此种情况的主要原因，分析可能导致的后果。在实际的操作中，对化工原料药合成的节点偏离参数确定时，最常见的方法是引导词法，即“参数+引导词=偏离”。当相关负责人员提出，在某一节点使用的引导词初始清单之后，可以看出引导词与工艺参数一一对应，二者对应的单元即为偏离。但是，工作人员还需要明确，并非所有的组合，均可以给出有意义的偏离。在实际操作中，要根据具体的情况进行分析。
（三）风险等级有效评估
除了设计方案之外，在化工原料药合成中的安全设计中，最为重要的一环，是对生产环节中，可能出现的风险性因素进行科学有效的等级划分。一般来说，化工原料药合成中的风险等级评估，是应用到危险工况现有安全设施是否充分的重要方法。通过此种方式，可以有效地判断出，生产环节的工作人员，是否已经将危险性因素控制到了能够接受的范围之内。风险等级评估，应该包括全部节点偏离可能导致的工况后果。最常用的方法为二维平面矩阵评估方法。此种方法在实际的应用中，可以对出现高风险的工况进行预判，根据评估得到的结果，采用相应的保护层分析方法，完成后续操作。例如，在利用风险评估方法，对化工原料药合成中的风险性要素进行评估与分析，就应用了二维平面分析的风险矩阵分析方法。该风险矩阵在应用中，主要是通过将某一工况出现的频率P，与其对应结果的严重性S相互联系，最终得出风险R=F（P，S），其中，P和S分别是二维坐标轴中点F的横坐标和纵坐标，在排除保护措施的条件下，可以对工况的严重程度进行直接判断。
总结：
综上所述，原料药合成环节中，会受到环境当中多种不同因素的影响。环境中的影响因素相对复杂，会使原料药合成工艺设计的安全性变得不稳定。对此，相关领域的工作人员，要对可能导致原料药合成工艺设计安全性丧失的因素进行统计与分析，在对生产和制备方案进行设计中，要对合成节点进行科学划分，确定节点偏离的参数，同时对风险等级进行有效地评估，以此推动化工医药行业的整体发展。
参考文献：
[1]杜爽，梁毅.化学合成原料药申报过程中起始物料的选择与控制[J].中国医药工业杂志，2018，49（08）：1172-1176.
[2]孙越.化工原料药项目安全设计要点的探讨[J].化工与医药工程，2017，38（06）：27-30.
关键词：原料药；合成工艺；安全分析；工艺设计
引言：
随着我国国民经济的发展以及科学技术水平的提升，国内化工医药产业，特别是原料药合成工艺设计方面的安全性和有效性等，得到了社会各界的高度重视。在我国现代化工产业持续发展的过程中，安全性与稳定性要素，成为了影响行业发展的关键性要素。因此，如何这一背景下，制定出更加有效的安全设计方案，提升原料药合成工艺设计的安全性，成为了相关领域工作人员的工作重点之一。
一、原料药合成制备过程中存在的危险性因素
（一）辅料与溶剂
与传统的化工原料药生产工艺相比，新型的化工原料药生产工艺中，不仅包括了传统生产环节中的各项要素，同时也是多个反应釜可以同时进行操作的一种反应。将多个反应釜的产物，汇合进入到下一个程序中，很少会采用塔设备进行反应合成。在原料药合成工艺设计中，主要的化工原料为化学药品。其中很大一部分，都被列入到了重点监管危险化学品名录当中。一般来说，碱类、无机盐和无机酸等无机化合物之外，还有有机酸、苯、酚和酯类有机化合物。化工原料当中，酸性和碱性材料，都会在不同程度上，对设备与管道等造成腐蚀。部分具有挥发性质的氢氟酸和盐酸等，会对人体造成危害[1]。火灾类别为甲类和乙类的有机化工原料与有机溶剂，特别是其中的低沸点和低闪点类物料，具有易挥发以燃烧爆炸的危害。
（二）操作与反应
原料药合成的实际操作过程中，还会因为环境要素以及操作人员的行为要素等方面因素的影响，而导致出现化工原料药合成的部分化学反应，比如氯化反应或者硝化反应等，出现不可控的危害。比如，部分化工原料药合成反应中，会生成大量的气体或者释放出大量的热量。如果不能够对此种类型反应的速率与反应量进行控制，在反应之后不能都對产生的热量或者气体进行及时地转移，会导致设备超压，出现严重的冲料甚至是爆炸事故。再比如，在生产操作中，从储油罐当中进行有机物料的抽取时，速度不宜过快。如果速度过快可能会导致静电的产生，在遇到明火时，会导致严重的爆炸事故。
（三）化工蒸馏
化工原料药合成中，化工蒸馏的安全性问题，主要体现在有机溶剂的蒸馏环节。比如，在对醇类、烷类、醚类、苯类和酯类等有机溶剂进行蒸馏萃取时，生产过程中不参与化学反应。化工蒸馏主要是根据液体混合物在不同温度下的挥发速度不同，使其各部分的组成，在不同阶段进行挥发。此种方式在化工原料药合成中的应用效率较高，并且因其具有较好的适应性，可以广泛地应用到各种不同类型产品的提纯与溶剂回收工作中。但是在实际的操作中，工作人员需要注意到，有机溶剂本身具有较为明显的易燃易爆炸的特征，特别是在密闭和高温的蒸馏环境中，如果排气不及时或者不通畅，都会导致系统压力过大，而造成严重的损害。
二、原料药合成制备工艺安全设计方法
根据前文的分析和论述可以基本上了解到，化工原料药合成中，会因为多种不同的因素，而在生产制备中出现危险状况，对此，要采取有效的措施，全面地控制生产技术安全，减少意外事故的发生。
（一）合成节点科学划分
对于化工原料药合成操作来说，合成节点的划分，也可以被称为间歇操作。此种操作模式，具有较为明显的时间性特征。通常情况下，化工原料药合成过程中，人为操作环节较多，并且各个操作步骤之间，会存在着频繁切换的特征。化工原料药合成节点的划分，需要按照主要物料的走向以及既定的流程进行划分。此种间歇性操作模式，会使化工原料药合成节点的选取更加合理。例如，在操作中，将物料混合、化学反应、原料过滤、冷却分离、精制包装等多个环节的连接点，作为化工原料药合成的节点。但是因为部分步骤，对应的P&ID的范围较小，在节点选取上，可能会出现参数重复的情况，进而导致最终混合和均质划分作为一个节点，过滤与包装作为另一个节点。在此环节需要注意的是，同一个节点可以包含一张或者多张P&ID，但是对于化工原料药合成设计来说，仍需要确保每个节点的独立性与完整性[2]。
（二）节点偏离参数确定
化工原料药合成中，节点偏离参数确定主要是根据正常工艺参数值的实际情况，进而引出出现此种情况的主要原因，分析可能导致的后果。在实际的操作中，对化工原料药合成的节点偏离参数确定时，最常见的方法是引导词法，即“参数+引导词=偏离”。当相关负责人员提出，在某一节点使用的引导词初始清单之后，可以看出引导词与工艺参数一一对应，二者对应的单元即为偏离。但是，工作人员还需要明确，并非所有的组合，均可以给出有意义的偏离。在实际操作中，要根据具体的情况进行分析。
（三）风险等级有效评估
除了设计方案之外，在化工原料药合成中的安全设计中，最为重要的一环，是对生产环节中，可能出现的风险性因素进行科学有效的等级划分。一般来说，化工原料药合成中的风险等级评估，是应用到危险工况现有安全设施是否充分的重要方法。通过此种方式，可以有效地判断出，生产环节的工作人员，是否已经将危险性因素控制到了能够接受的范围之内。风险等级评估，应该包括全部节点偏离可能导致的工况后果。最常用的方法为二维平面矩阵评估方法。此种方法在实际的应用中，可以对出现高风险的工况进行预判，根据评估得到的结果，采用相应的保护层分析方法，完成后续操作。例如，在利用风险评估方法，对化工原料药合成中的风险性要素进行评估与分析，就应用了二维平面分析的风险矩阵分析方法。该风险矩阵在应用中，主要是通过将某一工况出现的频率P，与其对应结果的严重性S相互联系，最终得出风险R=F（P，S），其中，P和S分别是二维坐标轴中点F的横坐标和纵坐标，在排除保护措施的条件下，可以对工况的严重程度进行直接判断。
总结：
综上所述，原料药合成环节中，会受到环境当中多种不同因素的影响。环境中的影响因素相对复杂，会使原料药合成工艺设计的安全性变得不稳定。对此，相关领域的工作人员，要对可能导致原料药合成工艺设计安全性丧失的因素进行统计与分析，在对生产和制备方案进行设计中，要对合成节点进行科学划分，确定节点偏离的参数，同时对风险等级进行有效地评估，以此推动化工医药行业的整体发展。
参考文献：
[1]杜爽，梁毅.化学合成原料药申报过程中起始物料的选择与控制[J].中国医药工业杂志，2018，49（08）：1172-1176.
[2]孙越.化工原料药项目安全设计要点的探讨[J].化工与医药工程，2017，38（06）：27-30.