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[摘 要]目的 研究调经止痛软胶囊的最佳成型工艺。方法 采用单因素平行试验的方法，进行处方筛选。结果 最佳工艺为：称取大豆油18.2 g，加入蜂蜡1.6 g，加热熔融，放冷，加入吐温80及过100目筛的延胡索、甘草提取物搅匀，依次加入香附、木香等药材超临界提取物，搅拌均匀，以明胶∶甘油∶水（质量比1.0∶0.5∶1.0）为囊材，制成软胶囊100粒。结论 工艺稳定，操作简便，适用于工业生产。
[关键词]调经止痛软胶囊 成型工艺 延胡索 甘草
中图分类号：R541.4 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2014）34-0395-01
调经止痛软胶囊的处方来源为明·武之望《济阴纲目》上所载的加味乌药散，采用现代提取、精制工艺，提取药材中的有效成分，并通过初步药理实验筛选确定最佳处方配比而制成的中药软胶囊剂，可理气行滞，活血调经，用于治疗经期腹部胀痛、胸胁乳房胀痛等症。方中香附、乌药、木香及砂仁分别用超临界CO2提取有效成分，延胡索及甘草分别用碱性醇提并经多步精制，使制剂中各药材的有效成分在提取物中的质量分数均达到50%以上，可以大大减少服用量。另外，方中含有大量的油脂性成分，利用中药软胶囊剂可有效避免油状药物从辅料中渗出，具有起效迅速、生物利用度高等特点，从而可更有效地发挥其行气活血、调经止痛的的作用。
1 仪器与材料
HRS—100型软胶囊机（北京东方慧神科技有限公司）；香附油、乌药油、木香油、砂仁油、延胡索提取物及甘草提取物均由广东药学院中心实验室提取；大豆油（铁岭药用豆油厂）；蜂蜡（江苏省常熟市药用辅料有限公司）；吐温80（上海申宇医药化工有限公司）；明胶（佛山大沥和畅明胶厂）；其他辅料均为食用级。
2 方法与结果
2.1 基质的选用
取50 mL小烧杯3只，各加入植物油10 g，再分别加入延胡索提取物及甘草提取物的混合粉末2 g（过100目筛），搅匀后，分别倒入3支相同的具有刻度的试管中（加入体积相同），静置，每隔一定时间，观察3支试管的沉降情况，计算其沉降体积比及混悬液中颗粒的分布情况，考察不同种类的植物油对混悬液稳定性的影响，结果见表1。表1不同种类植物油对混悬液的影响（略）注： 沉降体积比=H/H0 （H：混悬物的最终高度；H0：混悬物的开始高度）
从试验结果可看出，采用大豆油作为溶剂，混悬液的沉降面模糊，沉降速度慢，混悬液中的颗粒分布均匀细腻，颗粒之间不易聚结。故采用大豆油作为软胶囊的稀释剂。
2.2 延胡索及甘草提取物粉末粒度的筛选
取50 mL小烧杯3只，各加入大豆油10 g，再分别加入40目、80目和100目的延胡索提取物及甘草提取物的混合粉末2 g，搅匀后，分别倒入3支相同的具有刻度的试管中（加入体积相同），静置，观察，混悬液沉降面稳定，不再下降即为沉降完全，记录每支试管颗粒完全沉降所需要的时间，考察不同粉末粒度对沉降速度的影响，结果完全沉降的时间分别为160 min（40目）、210 min（80目）、240 min（100目）。可以看出，随着粉末粒度的减小，完全沉降所需的时间逐渐增加，过100目筛的粉末完全沉降所需的时间最长，说明粉末粒度越小，沉降速度越慢。故确定延胡索提取物及甘草提取物粉碎后过100目筛。
2.3 助悬剂用量的筛选
取50 mL小烧杯3只，各加入大豆油10 g，然后分别加入不同比例的蜂蜡，水浴（70 ℃）加热使蜂蜡溶解，放冷，加入不同粒度的延胡索提取物及甘草提取物的混合粉末2 g，搅匀后分别倒入4支相同的试管中，静置，观察，记录发生沉降分层所需的时间，结果见表2。表2 助悬剂用量的筛选（略）
试验结果表明，助悬剂用量越大，混悬液发生沉降分层所需的时间越长，混悬液的稳定性越好。助悬剂的质量分数达到4%以上，即可有效避免在成囊前混悬液中的固体物质发生沉降，并且混悬液的流动性良好，如继续增大混悬剂用量，则混悬液的黏度增大，流动性差，故确定助悬剂蜂蜡的质量分数为4%。
2.4 润湿剂的筛选
不润湿的药物不易均匀地分散于分散媒中，微粒会漂浮或下沉，故混悬体系常需加入润湿剂。本试验选用常用的表面活性剂吐温80作为润湿剂，并对其用量进行筛选。取5只小烧杯，各加入大豆油10 g，然后，分别加入0.4 g蜂蜡，水浴（70 ℃）加热使蜂蜡溶解，放冷，各加入不同比例的吐温80，用玻璃棒搅匀后分别加入延胡索提取物及甘草提取物的混合粉末2 g（过100目），搅匀后分别倒入5支相同的试管中，静置，观察，记录发生明显沉降分层所需的时间，并根据混悬液中颗粒的分布情况对混悬液按10分制进行打分。结果见表3。
试验结果表明，吐温80加入与否对混悬液体的沉降速度基本没有影响，但加入0.5%（ω）以上的吐温80时颗粒分布情况较好，颗粒分布更均匀，且未出现断层和结块等现象。故确定加入0.5%（ω）的吐温80。
2.5 处方配比的确定
根据服药方案（每日服用2次，每次2粒，共4粒）及胶囊规格（0.3 g/粒、0.4 g/粒、0.5 g/粒）的不同，确定处方中原料药及辅料的加入量，分别按100粒处方量配制内容物，静置，观察放置不同时间后内容物的流动性、切断性，并观察其稳定性（分散均匀性及是否发生沉降），结果见表4、表5。表4 处方配比（略）
由以上结果可看出，按0.4 g/粒配制的内容物的流动性、切断性及稳定性均较好，适合压制软胶囊，且0.4 g/粒的粒重适中。故确定该处方作为调经止痛软胶囊内容物配制的处方。
2.6 内容物对囊壳性能的影响
将内容物装于不同配比的明胶囊壳中，置干燥器中室温放置1个月观察，考察内容物对不同比例囊材成分的囊壳性能的影响，结果见表6。
由结果可见，内容物对囊壳性能无影响，不同配比的囊材对囊壳性能也没有影响。根据生产药厂的通常配比，选用2号囊材配比。
2.7 内容物配制方法
按处方量取大豆油，加入蜂蜡后加热熔融，放冷，加入过100目筛的延胡索提取物、甘草提取物及吐溫80，搅匀，依次加入香附、乌药、木香、砂仁超临界提取物，充分搅拌均匀，即得。
3 讨 论
3.1 本制剂原料香附、乌药、木香、砂仁提取物均为黏稠油状物（占处方60%），而延胡索及甘草提取物为粉末状物（占处方40%），将这些提取物按比例混合后样品太稠，分散不均匀且流动性差，无法直接压制成软胶囊，因此必须加入一定量的基质稀释使其分散均匀且有流动性后才可进行压制。软胶囊的基质分为水溶性基质和油溶性基质两大类。常用的水溶性基质为聚乙二醇类，文献研究及经验表明，使用亲水性基质聚乙二醇做稀释剂的软胶囊，在干燥过程和储存期中，水溶性药物会不断向囊壁渗透而使囊壳褪色，胶囊变形，同时聚乙二醇易使囊膜明胶硬化。考虑到本制剂原料中脂溶性成分在处方中所占比例较大，故本实验以油溶性基质植物油作为稀释剂进行工艺筛选。
3.2试验中发现，内容物放置3 d以上后会略有分层，可能是混悬体系具有聚结不稳定性，因此，在压制前应用胶体磨将内容物搅拌均匀，以保证成品的含量均匀性。
参考文献
[1]崔福德.药剂学[M].5版.北京：人民卫生出版社，2003：7.
[关键词]调经止痛软胶囊 成型工艺 延胡索 甘草
中图分类号：R541.4 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2014）34-0395-01
调经止痛软胶囊的处方来源为明·武之望《济阴纲目》上所载的加味乌药散，采用现代提取、精制工艺，提取药材中的有效成分，并通过初步药理实验筛选确定最佳处方配比而制成的中药软胶囊剂，可理气行滞，活血调经，用于治疗经期腹部胀痛、胸胁乳房胀痛等症。方中香附、乌药、木香及砂仁分别用超临界CO2提取有效成分，延胡索及甘草分别用碱性醇提并经多步精制，使制剂中各药材的有效成分在提取物中的质量分数均达到50%以上，可以大大减少服用量。另外，方中含有大量的油脂性成分，利用中药软胶囊剂可有效避免油状药物从辅料中渗出，具有起效迅速、生物利用度高等特点，从而可更有效地发挥其行气活血、调经止痛的的作用。
1 仪器与材料
HRS—100型软胶囊机（北京东方慧神科技有限公司）；香附油、乌药油、木香油、砂仁油、延胡索提取物及甘草提取物均由广东药学院中心实验室提取；大豆油（铁岭药用豆油厂）；蜂蜡（江苏省常熟市药用辅料有限公司）；吐温80（上海申宇医药化工有限公司）；明胶（佛山大沥和畅明胶厂）；其他辅料均为食用级。
2 方法与结果
2.1 基质的选用
取50 mL小烧杯3只，各加入植物油10 g，再分别加入延胡索提取物及甘草提取物的混合粉末2 g（过100目筛），搅匀后，分别倒入3支相同的具有刻度的试管中（加入体积相同），静置，每隔一定时间，观察3支试管的沉降情况，计算其沉降体积比及混悬液中颗粒的分布情况，考察不同种类的植物油对混悬液稳定性的影响，结果见表1。表1不同种类植物油对混悬液的影响（略）注： 沉降体积比=H/H0 （H：混悬物的最终高度；H0：混悬物的开始高度）
从试验结果可看出，采用大豆油作为溶剂，混悬液的沉降面模糊，沉降速度慢，混悬液中的颗粒分布均匀细腻，颗粒之间不易聚结。故采用大豆油作为软胶囊的稀释剂。
2.2 延胡索及甘草提取物粉末粒度的筛选
取50 mL小烧杯3只，各加入大豆油10 g，再分别加入40目、80目和100目的延胡索提取物及甘草提取物的混合粉末2 g，搅匀后，分别倒入3支相同的具有刻度的试管中（加入体积相同），静置，观察，混悬液沉降面稳定，不再下降即为沉降完全，记录每支试管颗粒完全沉降所需要的时间，考察不同粉末粒度对沉降速度的影响，结果完全沉降的时间分别为160 min（40目）、210 min（80目）、240 min（100目）。可以看出，随着粉末粒度的减小，完全沉降所需的时间逐渐增加，过100目筛的粉末完全沉降所需的时间最长，说明粉末粒度越小，沉降速度越慢。故确定延胡索提取物及甘草提取物粉碎后过100目筛。
2.3 助悬剂用量的筛选
取50 mL小烧杯3只，各加入大豆油10 g，然后分别加入不同比例的蜂蜡，水浴（70 ℃）加热使蜂蜡溶解，放冷，加入不同粒度的延胡索提取物及甘草提取物的混合粉末2 g，搅匀后分别倒入4支相同的试管中，静置，观察，记录发生沉降分层所需的时间，结果见表2。表2 助悬剂用量的筛选（略）
试验结果表明，助悬剂用量越大，混悬液发生沉降分层所需的时间越长，混悬液的稳定性越好。助悬剂的质量分数达到4%以上，即可有效避免在成囊前混悬液中的固体物质发生沉降，并且混悬液的流动性良好，如继续增大混悬剂用量，则混悬液的黏度增大，流动性差，故确定助悬剂蜂蜡的质量分数为4%。
2.4 润湿剂的筛选
不润湿的药物不易均匀地分散于分散媒中，微粒会漂浮或下沉，故混悬体系常需加入润湿剂。本试验选用常用的表面活性剂吐温80作为润湿剂，并对其用量进行筛选。取5只小烧杯，各加入大豆油10 g，然后，分别加入0.4 g蜂蜡，水浴（70 ℃）加热使蜂蜡溶解，放冷，各加入不同比例的吐温80，用玻璃棒搅匀后分别加入延胡索提取物及甘草提取物的混合粉末2 g（过100目），搅匀后分别倒入5支相同的试管中，静置，观察，记录发生明显沉降分层所需的时间，并根据混悬液中颗粒的分布情况对混悬液按10分制进行打分。结果见表3。
试验结果表明，吐温80加入与否对混悬液体的沉降速度基本没有影响，但加入0.5%（ω）以上的吐温80时颗粒分布情况较好，颗粒分布更均匀，且未出现断层和结块等现象。故确定加入0.5%（ω）的吐温80。
2.5 处方配比的确定
根据服药方案（每日服用2次，每次2粒，共4粒）及胶囊规格（0.3 g/粒、0.4 g/粒、0.5 g/粒）的不同，确定处方中原料药及辅料的加入量，分别按100粒处方量配制内容物，静置，观察放置不同时间后内容物的流动性、切断性，并观察其稳定性（分散均匀性及是否发生沉降），结果见表4、表5。表4 处方配比（略）
由以上结果可看出，按0.4 g/粒配制的内容物的流动性、切断性及稳定性均较好，适合压制软胶囊，且0.4 g/粒的粒重适中。故确定该处方作为调经止痛软胶囊内容物配制的处方。
2.6 内容物对囊壳性能的影响
将内容物装于不同配比的明胶囊壳中，置干燥器中室温放置1个月观察，考察内容物对不同比例囊材成分的囊壳性能的影响，结果见表6。
由结果可见，内容物对囊壳性能无影响，不同配比的囊材对囊壳性能也没有影响。根据生产药厂的通常配比，选用2号囊材配比。
2.7 内容物配制方法
按处方量取大豆油，加入蜂蜡后加热熔融，放冷，加入过100目筛的延胡索提取物、甘草提取物及吐溫80，搅匀，依次加入香附、乌药、木香、砂仁超临界提取物，充分搅拌均匀，即得。
3 讨 论
3.1 本制剂原料香附、乌药、木香、砂仁提取物均为黏稠油状物（占处方60%），而延胡索及甘草提取物为粉末状物（占处方40%），将这些提取物按比例混合后样品太稠，分散不均匀且流动性差，无法直接压制成软胶囊，因此必须加入一定量的基质稀释使其分散均匀且有流动性后才可进行压制。软胶囊的基质分为水溶性基质和油溶性基质两大类。常用的水溶性基质为聚乙二醇类，文献研究及经验表明，使用亲水性基质聚乙二醇做稀释剂的软胶囊，在干燥过程和储存期中，水溶性药物会不断向囊壁渗透而使囊壳褪色，胶囊变形，同时聚乙二醇易使囊膜明胶硬化。考虑到本制剂原料中脂溶性成分在处方中所占比例较大，故本实验以油溶性基质植物油作为稀释剂进行工艺筛选。
3.2试验中发现，内容物放置3 d以上后会略有分层，可能是混悬体系具有聚结不稳定性，因此，在压制前应用胶体磨将内容物搅拌均匀，以保证成品的含量均匀性。
参考文献
[1]崔福德.药剂学[M].5版.北京：人民卫生出版社，2003：7.