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【摘 要】本文通过从氧化应激的相关概念及其作用、糖尿病氧化应激的产生及其作用、氧化应激对糖尿病及其并发症的作用探讨氧化应激与糖尿病及其并发症的关系，得出在糖尿病的发生、发展过程中会产生氧化应激，同时氧化应激可诱导和加重糖尿病和糖尿病并发症。因此两者为相互诱导，相互影响的关系，思考在药物研发的过程中是否可以通过改善氧化应激对糖尿病进行预防及治疗。
【关键词】氧化应激;糖尿病;糖尿病并发症
糖尿病是临床上常见的代谢疾病，以高糖为主要表现且在长期高糖状态下易引发多种并发症如：糖尿病肾病、糖尿病心肌病、糖尿病眼病、糖尿病神经病变等[1]。研究表明糖尿病患者的生活质量明显下降，并且给社会和医疗卫生事业带来沉重的負担。但目前为止糖尿病的发病机制尚不完全明确，可能与诸多通路和众多生理功能的改变有关。很多实验表明，糖尿病及其并发症的发生、发展与氧化应激有重大关系。本文探讨了糖尿病氧化应激的产生及其作用和氧化应激对糖尿病及其并发症的作用还阐述氧化应激与糖尿病及其并发症之间相互诱导，相互影响的关系，希望为糖尿病的预防和治疗提供思路。
1 氧化应激的定义及其作用
氧化应激是指机体在受到威胁时如：物理损伤、化学刺激等导致体内的自由基（氧自由基和氮自由基）大量增多，破坏了原有的抗氧化防御体系与自由基之间的平衡，进而导致一系列的细胞及组织损伤。
在氧化系统中，常见的自由基有超氧阴离子（O2-）、一氧化氮（NO.）、羟自由基（OH.）、过氧化氢（H2O2）等。抗氧化系统的其只要作用的包括两类物质，其一是酶促类物质：过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等;其二是非酶促类物质：维生素C、维生素E、谷胱甘肽（GSH）、α-硫辛酸（LA）、褪黑素（melatonin，MLT）等。氧化应激可以导致机体的生物膜、蛋白质、DNA等多种物质损伤，并影响诸多信号通路转导。
2 糖尿病氧化应激的产生及其作用
2.1 葡萄糖自氧化
在长期的高血糖状态下，发生自身氧化，在生成烯二醇和二羟基化合物的同时产生大量的活性氧。
2.2 蛋白质糖基化
在长期高血糖的情况下，体内的各种蛋白质可以通过非酶促反应与葡萄糖或其他的还原性单糖结合，生成稳定的晚期糖基化终产物（AGE）。AGE与细胞表面的AGE受体（RAGE）结合可产生大量的活性氧。其中最为重要的途径是迅速活化NADPH氧化酶，致使还原型NADPH减少，氧化型NADPH增多，进而导致活性氧增多[2]。
2.3 多元醇通路激活
在长期高血糖时，葡萄糖的另一条代谢途径——多元醇代谢通路激活。再此条途径中，葡萄糖的主要代谢产物为山梨醇和果糖，并消耗大量的还原型NADPH，降低NADPH/NADP+的比例，增加NADH/NAD+比例使机体清除自由基的能力减弱，导致大量的活性氧蓄积。
2.4 蛋白激酶C的活化
高血糖可以增加二酯酰甘油生成，进而激活蛋白激酶C，活化的蛋白酶C可以进一步激活NADPH氧化酶，致使还原型NADPH减少，氧化型NADPH增多，产生与蛋白质糖基化相同的增多活性氧的结果。
2.5 抗氧化系统清除能力减弱
在抗氧化系统中，酶促类物质的本质是蛋白质，长期的高血糖引发蛋白质糖基化，即抗氧化系统中的酶促类物质发挥的清除自由基的能力减弱，致使自由基的蓄积;同时，糖代谢紊乱使非酶促类物质维生素C、维生素E、GSH等的数量下降，抗氧化能力降低，自由基的清除能力减小。
3 氧化应激对糖尿病及其并发症的作用
3.1 损伤胰岛β细胞
当机体的抗氧化能力较低时，体内存在的大量的自由基可以对细胞膜进行脂质过氧化直接损伤胰岛β细胞。次外，自由基可以损伤细胞核，降低胰腺十二指肠同源异性盒 PDX- 1（胰腺 十二指肠同源盒 ）基因的表达以及与 DNA （ 脱氧核糖核酸）的结合活性，并降低胰岛素基因启动子的活性，使胰岛素在合成的过程中在mRNA的合成过程受阻，导致胰岛素的合成减少。同时的大量蓄积可以直接损伤线粒体，导致能量的产生减少，是胰岛素的合成受阻。自由基的代谢产物可通过诱变DNA，脂质过氧化损伤胰岛β细胞的细胞膜损伤胰岛β细胞。
3.2 降低外周组织对胰岛素的敏感性
自由基在体内可以激活对于氧化还原敏感性的通路，其中丝氨酸/苏氨酸激酶信号最为敏感。组织细胞的胰岛素受体和胰岛素受体底物在自由基的刺激下发生丝氨酸/苏氨酸位点的磷酸化。丝氨酸/苏氨酸位点的磷酸化降低了胰岛素刺激后产生的酪氨酸位点的磷酸化，从而导致外周组织细胞对胰岛素的敏感性降低。同时，氧化应激还可以通过减少葡萄糖转运蛋白（GluT-4）的表达，导致胰岛素抵抗的产生。
3.3 氧化应激对糖尿病并发症的影响
（1）氧化应激与糖尿病肾病
高糖状态下，通过上述多种机制造成机体内大量的自由基堆积。活性氧可以造成肾小球基底膜和肾小球血管内壁细胞脂质过氧化，导致肾小球和血管的通透性增加，血管内血浆蛋白可以透过血管并沉积于基底膜，导致基底膜增厚。另外，活性氧可以导致一系列的炎症反应进一步损伤肾脏细胞。
（2）氧化应激与糖尿病心肌病
高糖导致蛋白质发生非酶促糖基化反应，在细胞表面存在多种起信号转导作用的蛋白质，高糖常对其造成损伤。在心肌细胞膜表面存在着重要的钙离子通道转运蛋白，钙离子通道转运蛋白失去活性后，严重影响了心肌细胞的起搏运动。
其他的糖尿病并发症与氧化应激均存在着十分重要的关系。
氧化应激在糖尿病的发生、发展以及并发症的产生过程均存在着较大的影响，改善氧化应激是糖尿病的预防及治疗的有效手段。本文叙述了氧化应激的相关概念及其作用、糖尿病氧化应激的产生及其作用、氧化应激对糖尿病及其并发症的作用，希望为糖尿病的治疗及预防提供新的策略。
参考文献
[1]魏琼， 孙子林， 金晖，等. 血糖波动和糖尿病慢性并发症的分子机制研究进展[J].中国糖尿病杂志， 2012，4（9）：560-563.
[2]朴春红，李想，霍越，李鹏程，赵梓瀛，张岚. 糖基化终末产物抑制剂对糖尿病并发症的影响研究进展[J]. 食品科技，2017，42（07）：59-65.
[3]Hayden MR，Habibi J，Joginpally T，et al. Ultrastructure study of transgenic Ren2 rat aorta. Part 1： Rndothelium and intima[J]. Cardiorenal Med，2012，2（ 1） ： 66-82.
【关键词】氧化应激;糖尿病;糖尿病并发症
糖尿病是临床上常见的代谢疾病，以高糖为主要表现且在长期高糖状态下易引发多种并发症如：糖尿病肾病、糖尿病心肌病、糖尿病眼病、糖尿病神经病变等[1]。研究表明糖尿病患者的生活质量明显下降，并且给社会和医疗卫生事业带来沉重的負担。但目前为止糖尿病的发病机制尚不完全明确，可能与诸多通路和众多生理功能的改变有关。很多实验表明，糖尿病及其并发症的发生、发展与氧化应激有重大关系。本文探讨了糖尿病氧化应激的产生及其作用和氧化应激对糖尿病及其并发症的作用还阐述氧化应激与糖尿病及其并发症之间相互诱导，相互影响的关系，希望为糖尿病的预防和治疗提供思路。
1 氧化应激的定义及其作用
氧化应激是指机体在受到威胁时如：物理损伤、化学刺激等导致体内的自由基（氧自由基和氮自由基）大量增多，破坏了原有的抗氧化防御体系与自由基之间的平衡，进而导致一系列的细胞及组织损伤。
在氧化系统中，常见的自由基有超氧阴离子（O2-）、一氧化氮（NO.）、羟自由基（OH.）、过氧化氢（H2O2）等。抗氧化系统的其只要作用的包括两类物质，其一是酶促类物质：过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等;其二是非酶促类物质：维生素C、维生素E、谷胱甘肽（GSH）、α-硫辛酸（LA）、褪黑素（melatonin，MLT）等。氧化应激可以导致机体的生物膜、蛋白质、DNA等多种物质损伤，并影响诸多信号通路转导。
2 糖尿病氧化应激的产生及其作用
2.1 葡萄糖自氧化
在长期的高血糖状态下，发生自身氧化，在生成烯二醇和二羟基化合物的同时产生大量的活性氧。
2.2 蛋白质糖基化
在长期高血糖的情况下，体内的各种蛋白质可以通过非酶促反应与葡萄糖或其他的还原性单糖结合，生成稳定的晚期糖基化终产物（AGE）。AGE与细胞表面的AGE受体（RAGE）结合可产生大量的活性氧。其中最为重要的途径是迅速活化NADPH氧化酶，致使还原型NADPH减少，氧化型NADPH增多，进而导致活性氧增多[2]。
2.3 多元醇通路激活
在长期高血糖时，葡萄糖的另一条代谢途径——多元醇代谢通路激活。再此条途径中，葡萄糖的主要代谢产物为山梨醇和果糖，并消耗大量的还原型NADPH，降低NADPH/NADP+的比例，增加NADH/NAD+比例使机体清除自由基的能力减弱，导致大量的活性氧蓄积。
2.4 蛋白激酶C的活化
高血糖可以增加二酯酰甘油生成，进而激活蛋白激酶C，活化的蛋白酶C可以进一步激活NADPH氧化酶，致使还原型NADPH减少，氧化型NADPH增多，产生与蛋白质糖基化相同的增多活性氧的结果。
2.5 抗氧化系统清除能力减弱
在抗氧化系统中，酶促类物质的本质是蛋白质，长期的高血糖引发蛋白质糖基化，即抗氧化系统中的酶促类物质发挥的清除自由基的能力减弱，致使自由基的蓄积;同时，糖代谢紊乱使非酶促类物质维生素C、维生素E、GSH等的数量下降，抗氧化能力降低，自由基的清除能力减小。
3 氧化应激对糖尿病及其并发症的作用
3.1 损伤胰岛β细胞
当机体的抗氧化能力较低时，体内存在的大量的自由基可以对细胞膜进行脂质过氧化直接损伤胰岛β细胞。次外，自由基可以损伤细胞核，降低胰腺十二指肠同源异性盒 PDX- 1（胰腺 十二指肠同源盒 ）基因的表达以及与 DNA （ 脱氧核糖核酸）的结合活性，并降低胰岛素基因启动子的活性，使胰岛素在合成的过程中在mRNA的合成过程受阻，导致胰岛素的合成减少。同时的大量蓄积可以直接损伤线粒体，导致能量的产生减少，是胰岛素的合成受阻。自由基的代谢产物可通过诱变DNA，脂质过氧化损伤胰岛β细胞的细胞膜损伤胰岛β细胞。
3.2 降低外周组织对胰岛素的敏感性
自由基在体内可以激活对于氧化还原敏感性的通路，其中丝氨酸/苏氨酸激酶信号最为敏感。组织细胞的胰岛素受体和胰岛素受体底物在自由基的刺激下发生丝氨酸/苏氨酸位点的磷酸化。丝氨酸/苏氨酸位点的磷酸化降低了胰岛素刺激后产生的酪氨酸位点的磷酸化，从而导致外周组织细胞对胰岛素的敏感性降低。同时，氧化应激还可以通过减少葡萄糖转运蛋白（GluT-4）的表达，导致胰岛素抵抗的产生。
3.3 氧化应激对糖尿病并发症的影响
（1）氧化应激与糖尿病肾病
高糖状态下，通过上述多种机制造成机体内大量的自由基堆积。活性氧可以造成肾小球基底膜和肾小球血管内壁细胞脂质过氧化，导致肾小球和血管的通透性增加，血管内血浆蛋白可以透过血管并沉积于基底膜，导致基底膜增厚。另外，活性氧可以导致一系列的炎症反应进一步损伤肾脏细胞。
（2）氧化应激与糖尿病心肌病
高糖导致蛋白质发生非酶促糖基化反应，在细胞表面存在多种起信号转导作用的蛋白质，高糖常对其造成损伤。在心肌细胞膜表面存在着重要的钙离子通道转运蛋白，钙离子通道转运蛋白失去活性后，严重影响了心肌细胞的起搏运动。
其他的糖尿病并发症与氧化应激均存在着十分重要的关系。
氧化应激在糖尿病的发生、发展以及并发症的产生过程均存在着较大的影响，改善氧化应激是糖尿病的预防及治疗的有效手段。本文叙述了氧化应激的相关概念及其作用、糖尿病氧化应激的产生及其作用、氧化应激对糖尿病及其并发症的作用，希望为糖尿病的治疗及预防提供新的策略。
参考文献
[1]魏琼， 孙子林， 金晖，等. 血糖波动和糖尿病慢性并发症的分子机制研究进展[J].中国糖尿病杂志， 2012，4（9）：560-563.
[2]朴春红，李想，霍越，李鹏程，赵梓瀛，张岚. 糖基化终末产物抑制剂对糖尿病并发症的影响研究进展[J]. 食品科技，2017，42（07）：59-65.
[3]Hayden MR，Habibi J，Joginpally T，et al. Ultrastructure study of transgenic Ren2 rat aorta. Part 1： Rndothelium and intima[J]. Cardiorenal Med，2012，2（ 1） ： 66-82.