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【摘要】 目的：探讨来氟米特（LEF）在治疗伴外周关节炎的强直性脊柱炎（AS）中的效果和安全性。方法：将150例伴有外周关节炎的活动性AS患者随机分为LEF组、柳氮磺胺吡啶（SASP）组和安慰剂对照组，分别接受相应治疗，疗程24周，观察AS病情控制情况和不良反应发生率。结果：LEF能显著降低AS患者的BASDAI指数、外周关节压痛数及肿胀数，显著提高ASAS20改善率，疗效与SASP组相当。LEF组不良反应发生率显著低于SASP组，但与对照组差异无显著性。结论：LEF能够有效控制伴外周关节炎AS患者病情，安全性好。
【关键词】 来氟米特； 强直性脊柱炎； 疗效； 不良反应
强直性脊柱炎（AS）是一种慢性炎症性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱旁软组织及外周关节[1]，主要临床表现为受累部位的疼痛及关节肿胀，严重者可致脊柱畸形和关节强直[2]，致残率高。在临床治疗方面，主要使用非甾体类抗炎药和改善病情抗风湿药（DMARDs）。柳氮磺胺吡啶（SASP）为AS治疗中最常用的DMARDs，有效率在45%左右，不良反应较多[3]。来氟米特（LEF）是一种新型的免疫抑制剂，现已广泛应用于包括类风湿关节炎及狼疮性肾炎等在内的多种免疫性疾病，并取得了较好的效果。国外研究显示LEF治疗伴有外周关节炎的AS可能有效，国内报道较少。本文以伴有外周关节炎的AS患者150例为研究对象，就LEF作用于AS的效果和安全性进行分析，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本文研究对象为本院风湿内科收治的150例AS患者，其中男111例，女39例，患者年龄16～45岁，平均（24.54±3.05）岁。所有患者均符合1984年修订的纽约AS诊断标准，且至少伴有1个处于活动期的外周关节炎。为保证研究对象同质性，笔者将年龄大于45岁或小于16岁的患者和伴随有高血压、糖尿病及心脑血管疾病的患者排除在外，同时，近期有生育计划或入组前6个月内服用过激素或DMARDs的患者也未能入选研究。随机将研究对象分为LEF组（60例）、SASP组（60例）和安慰剂对照组（30例），三组患者在性别、年龄及入院检查指标方面差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 研究方法 所有患者均使用非甾体类抗炎药（塞来昔布，商品名：西乐葆，200 mg，每日两次）作为基础治疗，LEF组在此基础上口服LEF片，起始剂量为50 mg每日，服用3日，之后为20 mg每日。SASP组在基础治疗基础上口服SASP片，每次750 mg，每日3次。对照组只进行基础治疗方案，使用淀粉片作为安慰剂，参照LEF服用方法。在服药开始后每4周随访1次，复查血、尿常规、ESR、CRP、肝肾功能等指标，评估BASDAI及外周关节压痛数和肿胀数。在服药过程中，可根据患者实际情况对剂量进行调整，如发生不良反应经积极对症处理后不能缓解予以停药，退出试验。随访时间24周。
1.3 评价指标及方法 本研究评价指标主要包括两部分，首先是三组患者疗效评价，判断的主要指标采用ASAS20改善率，以及ESR、CRP、BASDAI指数、周围关节压痛数和肿胀数等指标。第二部分是不良反应发生率，随访期间记录与LEF和SASP相关的不良反应，如皮疹、脱发、口腔溃疡、胃肠道反应、肝酶异常、白细胞减少等。
1.4 统计学处理 使用SPSS 17.0进行统计分析，计量资料采用（x±s）表示，组间差异比较用t检验，计数资料组间比较使用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 AS治疗效果 治疗前三组患者各观察指标比较差异均无统计学意义。治疗24周时，LEF组患者在ESR、CRP和BASDAI水平以及外周关节压痛数、肿胀数方面均明显低于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05），而上述指标与SASP组相比差异无统计学意义（P>0.05）。另外，LEF组24周时的ASAS20改善率为63.33%（38/60），经 字2检验，明显高于对照组的16.67%（5/30），而与SASP组的58.33%（35/60）相当。见表1。
2.2 不良反应 在研究期间，LEF组有2例因肝酶升高退出试验；SASP组有2例因发热、皮疹退出，1例因白细胞减少退出；对照组1例因胃溃疡退出，2例因无效退出。研究结果显示，LEF组不良反应发生率18.33%（11/60）与对照组的14.29%（4/28）经 字2检验，差异无统计学意义，但明显低于SASP组的不良反应发生率31.67%（19/60）（P<0.05）。
3 讨论
AS的基本病理改变为肌腱附着点的慢性炎症。本病常累及外周关节，且外周关节炎的存在与关节功能的损害相关[4]。AS好发于青少年，使其逐渐丧失关节功能和劳动能力[5]，且导致的残疾多发生在起病的10年内，当患者脊柱或外周关节发生强直性病变后，病情即不可逆转。所以，AS需及时诊断和合理治疗，尽快控制病情并改善预后。目前治疗AS的DMARDs常用药物是SASP，多数研究证明其对控制病情进展、改善AS的外周关节炎有肯定的作用，但不良反应发生率高。本研究结果显示，治疗24周时LEF对伴有外周关节炎的AS有效率为63.33%，且与SASP疗效相当，同时，与外周关节炎相关的指标（BASDAI、压痛关节数、肿胀关节数）LEF组均较安慰剂组明显改善，说明LEF对AS的外周关节炎有明显疗效，这与Haibel等[6]的研究结果一致。
LEF是一种新型的免疫抑制剂，其体内活性代谢产物为A771726，通过抑制二氢乳清酸脱氢酶和酪氨酸激酶的活性，抑制活性淋巴细胞的增殖。LEF治疗AS外周关节炎机制可能与其对基质金属蛋白酶的抑制作用有关[7]。目前国内外研究尚未能证实DMARDs对AS中轴关节症状有改善作用，但对AS外周关节炎的作用却有不少研究证实。本研究LEF组的ASAS20改善率高于对照组，推测主要是通过改善外周关节损害而实现的。 国外的一个大型回顾性研究显示，LEF相关的不良事件低于MTX及其他DMARDs相关的不良事件[8]。在本研究中，LEF治疗AS的安全性及耐受性较好，不良反应发生率明显低于SASP。
综上所述，笔者认为，LEF能够有效控制伴有外周关节炎的AS患者病情，并具有良好的安全性和耐受性，可作为治疗AS外周关节炎的一种新的选择。但LEF的远期疗效尚需要大样本多中心的更长观察期的研究进一步探讨。
参考文献
[1]张莹.强直性脊柱炎基础研究进展[J].重庆医学，2011，40（19）：1957-1959.
[2]唐治，周晟.强直性脊柱炎——骶髂关节影像学检查进展[J].中国医师进修杂志，2012，35（11）：70-72.
[3]陈进伟.重视强直性脊柱炎关节外表现的诊治[J].中华风湿病学杂志，2012，16（9）：577-579.
[4] Gran J T， Skomsvoll J F. The outcome of ankylosing spondylitis： a study of 100 patients[J]. Br J Rheumatol，1997，36（7）：766-771.
[5]张奉春.风湿免疫学[M].北京：人民卫生出版社，2009：147-158.
[6] Haibel H， Rudwaleit M， Braun J， et al. Six months open label trial of leflunomide in active ankylosing spondylitis[J]. Ann Rheum Dis，2005，64（1）：124-126.
[7] Vandooren B， Kruithof E， Yu D T， et al. Involvement of matrix metalloproteinases and their inhibitors in peripheral synovitis and down-regulation by tumor necrosis factor alpha blockade in spondylarthropathy[J]. Arthritis Rheum，2004，50（9）：2942-2953.
[8] Cannon G W， Holden W L， Juhaeri J， et al. Adverse events with disease modifying antirheumatic drugs（DMARD）： a cohort study of leflunomide compared with other DMARD[J]. J Rheumatol，2004，31（10）：1906-1911.
（收稿日期：2013-06-24） （本文编辑：王宇）
【关键词】 来氟米特； 强直性脊柱炎； 疗效； 不良反应
强直性脊柱炎（AS）是一种慢性炎症性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱旁软组织及外周关节[1]，主要临床表现为受累部位的疼痛及关节肿胀，严重者可致脊柱畸形和关节强直[2]，致残率高。在临床治疗方面，主要使用非甾体类抗炎药和改善病情抗风湿药（DMARDs）。柳氮磺胺吡啶（SASP）为AS治疗中最常用的DMARDs，有效率在45%左右，不良反应较多[3]。来氟米特（LEF）是一种新型的免疫抑制剂，现已广泛应用于包括类风湿关节炎及狼疮性肾炎等在内的多种免疫性疾病，并取得了较好的效果。国外研究显示LEF治疗伴有外周关节炎的AS可能有效，国内报道较少。本文以伴有外周关节炎的AS患者150例为研究对象，就LEF作用于AS的效果和安全性进行分析，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本文研究对象为本院风湿内科收治的150例AS患者，其中男111例，女39例，患者年龄16～45岁，平均（24.54±3.05）岁。所有患者均符合1984年修订的纽约AS诊断标准，且至少伴有1个处于活动期的外周关节炎。为保证研究对象同质性，笔者将年龄大于45岁或小于16岁的患者和伴随有高血压、糖尿病及心脑血管疾病的患者排除在外，同时，近期有生育计划或入组前6个月内服用过激素或DMARDs的患者也未能入选研究。随机将研究对象分为LEF组（60例）、SASP组（60例）和安慰剂对照组（30例），三组患者在性别、年龄及入院检查指标方面差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 研究方法 所有患者均使用非甾体类抗炎药（塞来昔布，商品名：西乐葆，200 mg，每日两次）作为基础治疗，LEF组在此基础上口服LEF片，起始剂量为50 mg每日，服用3日，之后为20 mg每日。SASP组在基础治疗基础上口服SASP片，每次750 mg，每日3次。对照组只进行基础治疗方案，使用淀粉片作为安慰剂，参照LEF服用方法。在服药开始后每4周随访1次，复查血、尿常规、ESR、CRP、肝肾功能等指标，评估BASDAI及外周关节压痛数和肿胀数。在服药过程中，可根据患者实际情况对剂量进行调整，如发生不良反应经积极对症处理后不能缓解予以停药，退出试验。随访时间24周。
1.3 评价指标及方法 本研究评价指标主要包括两部分，首先是三组患者疗效评价，判断的主要指标采用ASAS20改善率，以及ESR、CRP、BASDAI指数、周围关节压痛数和肿胀数等指标。第二部分是不良反应发生率，随访期间记录与LEF和SASP相关的不良反应，如皮疹、脱发、口腔溃疡、胃肠道反应、肝酶异常、白细胞减少等。
1.4 统计学处理 使用SPSS 17.0进行统计分析，计量资料采用（x±s）表示，组间差异比较用t检验，计数资料组间比较使用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 AS治疗效果 治疗前三组患者各观察指标比较差异均无统计学意义。治疗24周时，LEF组患者在ESR、CRP和BASDAI水平以及外周关节压痛数、肿胀数方面均明显低于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05），而上述指标与SASP组相比差异无统计学意义（P>0.05）。另外，LEF组24周时的ASAS20改善率为63.33%（38/60），经 字2检验，明显高于对照组的16.67%（5/30），而与SASP组的58.33%（35/60）相当。见表1。
2.2 不良反应 在研究期间，LEF组有2例因肝酶升高退出试验；SASP组有2例因发热、皮疹退出，1例因白细胞减少退出；对照组1例因胃溃疡退出，2例因无效退出。研究结果显示，LEF组不良反应发生率18.33%（11/60）与对照组的14.29%（4/28）经 字2检验，差异无统计学意义，但明显低于SASP组的不良反应发生率31.67%（19/60）（P<0.05）。
3 讨论
AS的基本病理改变为肌腱附着点的慢性炎症。本病常累及外周关节，且外周关节炎的存在与关节功能的损害相关[4]。AS好发于青少年，使其逐渐丧失关节功能和劳动能力[5]，且导致的残疾多发生在起病的10年内，当患者脊柱或外周关节发生强直性病变后，病情即不可逆转。所以，AS需及时诊断和合理治疗，尽快控制病情并改善预后。目前治疗AS的DMARDs常用药物是SASP，多数研究证明其对控制病情进展、改善AS的外周关节炎有肯定的作用，但不良反应发生率高。本研究结果显示，治疗24周时LEF对伴有外周关节炎的AS有效率为63.33%，且与SASP疗效相当，同时，与外周关节炎相关的指标（BASDAI、压痛关节数、肿胀关节数）LEF组均较安慰剂组明显改善，说明LEF对AS的外周关节炎有明显疗效，这与Haibel等[6]的研究结果一致。
LEF是一种新型的免疫抑制剂，其体内活性代谢产物为A771726，通过抑制二氢乳清酸脱氢酶和酪氨酸激酶的活性，抑制活性淋巴细胞的增殖。LEF治疗AS外周关节炎机制可能与其对基质金属蛋白酶的抑制作用有关[7]。目前国内外研究尚未能证实DMARDs对AS中轴关节症状有改善作用，但对AS外周关节炎的作用却有不少研究证实。本研究LEF组的ASAS20改善率高于对照组，推测主要是通过改善外周关节损害而实现的。 国外的一个大型回顾性研究显示，LEF相关的不良事件低于MTX及其他DMARDs相关的不良事件[8]。在本研究中，LEF治疗AS的安全性及耐受性较好，不良反应发生率明显低于SASP。
综上所述，笔者认为，LEF能够有效控制伴有外周关节炎的AS患者病情，并具有良好的安全性和耐受性，可作为治疗AS外周关节炎的一种新的选择。但LEF的远期疗效尚需要大样本多中心的更长观察期的研究进一步探讨。
参考文献
[1]张莹.强直性脊柱炎基础研究进展[J].重庆医学，2011，40（19）：1957-1959.
[2]唐治，周晟.强直性脊柱炎——骶髂关节影像学检查进展[J].中国医师进修杂志，2012，35（11）：70-72.
[3]陈进伟.重视强直性脊柱炎关节外表现的诊治[J].中华风湿病学杂志，2012，16（9）：577-579.
[4] Gran J T， Skomsvoll J F. The outcome of ankylosing spondylitis： a study of 100 patients[J]. Br J Rheumatol，1997，36（7）：766-771.
[5]张奉春.风湿免疫学[M].北京：人民卫生出版社，2009：147-158.
[6] Haibel H， Rudwaleit M， Braun J， et al. Six months open label trial of leflunomide in active ankylosing spondylitis[J]. Ann Rheum Dis，2005，64（1）：124-126.
[7] Vandooren B， Kruithof E， Yu D T， et al. Involvement of matrix metalloproteinases and their inhibitors in peripheral synovitis and down-regulation by tumor necrosis factor alpha blockade in spondylarthropathy[J]. Arthritis Rheum，2004，50（9）：2942-2953.
[8] Cannon G W， Holden W L， Juhaeri J， et al. Adverse events with disease modifying antirheumatic drugs（DMARD）： a cohort study of leflunomide compared with other DMARD[J]. J Rheumatol，2004，31（10）：1906-1911.
（收稿日期：2013-06-24） （本文编辑：王宇）