论文部分内容阅读
摘要：目的 观察五藤二草汤对活动期类风湿关节炎（RA）的临床疗效及其对白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的影响。方法 将65例活动期RA患者随机分为对照组（32例）和治疗组（33例）。对照组口服甲氨蝶呤片10 mg，每周1次；硫酸羟氯喹片200 mg，每日2次；双氯芬酸钠缓释片75 mg，每日2次。治疗组在对照组的基础上加用五藤二草汤，每日3次，口服。疗程12周。于治疗后观察临床疗效和实验室指标变化及不良反应情况。结果 治疗后2组关节疼痛数、关节肿胀数较治疗前显著好转（P<0.05），治疗后关节疼痛数2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后患者评分、医生评估优于治疗前（P<0.05），2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后红细胞沉降率、C反应蛋白、IL-6、TNF-α水平显著降低（P<0.05），治疗组改善优于对照组（P<0.05）。治疗组不良反应2例，对照组1例。结论 五藤二草汤治疗活动期RA疗效显著，且能下调IL-6及TNF-α水平。
关键词：五藤二草汤；类风湿关节炎；C反应蛋白；白细胞介素-6；肿瘤坏死因子-α
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2014.09.010
中图分类号：R259.932.2 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2014）09-0033-03
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以关节肿胀、疼痛和进行性破坏为主要表现的自身免疫性疾病。RA的基本病理特点为血管炎和滑膜
基金项目：成都军区总医院院管课题（2013YG-C004）
通讯作者：呼永河，E-mail：huyonghe@vip.126.com
炎，关节内滑膜血管增生，形成血管翳，导致滑膜增厚，渗出增多，分泌多种细胞因子，侵犯软骨并引起骨质侵蚀和破坏。笔者运用自拟五藤二草汤治疗活动期RA，观察其临床疗效，并检测患者白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的变化，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
65例纳入病例均为本中心2012年12月-2013年8月就诊患者，按随机数字表法随机分为治疗组和对照组。治疗组33例，男6例，女27例；年龄21～68岁；平均（37.91±10.29）岁；病程最短6个月，最长29年，平均（6.41±6.88）年。对照组32例，男5例，女27例；年龄20～71岁，平均（38.15±9.69）岁；病程最短3个月，最长30年，平均（6.09±7.05）年。2组患者性别、年龄、病程比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 诊断标准
依据美国风湿病学会（ACR）1987年RA修订分类标准[1]。参照文献[2]进行活动性判断：①每日晨僵持续至少1 h；②关节肿痛数≥3个；③红细胞沉降率（ESR）≥30 mm/h；④C反应蛋白（CRP）或类风湿因子高于正常。
1.3 纳入标准
①符合上述诊断标准者；②自愿配合治疗者。
1.4 排除标准
①长期服用糖皮质激素者；②合并其他风湿病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、严重的膝骨关节炎者；③合并心、脑、肝、肾和造血系统等严重疾病者；④妊娠或哺乳期妇女、精神病患者；⑤未按规定服药，无法判断疗效者。
1.5 治疗方法
对照组予甲氨蝶呤片（上海信谊药厂有限公司，批号 036130706）10 mg，每周1次，口服；硫酸羟氯喹片（上海中西制药有限公司，批号 120308）200 mg，每日2次，口服；双氯芬酸钠缓释片（北京诺华制药有限公司，批号 X0492）75 mg，每日2次，口服，疼痛减轻后可减为每日1次。治疗组在对照组治疗基础上加用五藤二草汤。处方：雷公藤10～15 g，青风藤30 g，海风藤30 g，络石藤30 g，鸡血藤30 g，豨莶草60 g，老鹳草30 g。每日1剂，水煎，分3次服。疗程均为12周。
1.6 观察指标与方法
①治疗前后记录疗效性指标变化情况，包括关节疼痛数、关节肿胀数，患者对疼痛自身评分、医生对目前病情的评估[视觉模拟评分法（VAS）][3]，以及ESR、CRP；②采用酶联免疫吸附法测定IL-6、TNF-α水平。
1.7 统计学方法
采用SPSS16.0统计软件进行分析。计量资料以 —x±s表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.2 2组治疗前后白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α水平比较
2.3 安全性评价
治疗组腹泻1例、胃部不适1例，对照组胃部不适1例。予对症治疗后均恢复正常。
3 讨论
RA是一种发病广泛、病程较长、致残率高的自身免疫性疾病。细胞因子是参与RA免疫炎症反应的重要分子，也是引起RA炎症与关节损伤的重要介质，可能通过介导细胞间的相互作用与炎症的迁延，滑膜细胞的活化、增殖及骨损害有关，甚至导致难治性RA。细胞因子被认为是整个过程信息传递的重要媒介，是RA病情进展的关键所在。IL-6是一种多效性前炎症细胞因子，具有多种生物学活性，以自分泌、旁分泌、内分泌的形式对不同器官产生不同效应，如介导炎症反应，免疫反应等，它在RA、系统性红斑狼疮等许多炎症性疾病中存在高表达[4]。IL-6可刺激B细胞产生免疫球蛋白，同时也参与细胞毒性T淋巴细胞的分化及肝对急性期反应蛋白的调控，在RA的病变过程中，其水平的高低和病情的改善相平行[5]。TNF-α是RA发病中重要的促炎症细胞因子，它在诱导和维持滑膜炎症、血管翳的形成、骨和软骨损害中起着重要作用[6]。TNF-α可以上调RA滑膜细胞分泌胶原酶、基质金属蛋白酶、环氧化酶、细胞黏附分子、前列腺素E2及IL-1、IL-6、IL-8等致炎因子，介导关节炎症；能促进T细胞、B细胞的增殖和活化，产生相应的自身抗体，直接参与关节的炎症反应；能促进滑膜细胞增殖和介导关节软骨及骨质损害等[7]。 活动期RA临床表现为关节红、肿、热、痛，中医病机为热毒闭阻经脉，气血不通而痛。五藤二草汤治以清热解毒、活血通络为法。其中雷公藤为主药，清热解毒、活血化瘀、消肿定痛，有较强的抗炎、镇痛、抑制免疫等作用，雷公藤多苷联合甲氨蝶呤能明显降低血清TNF-α、IL-6的表达[8]。青风藤祛风湿、通经络，青藤碱有抗炎、镇痛、镇静作用，对非特异性免疫、细胞免疫和体液免疫均有抑制作用，可显著降低RA患者血清中IL-1β、TNF-α的含量[9]。海风藤祛风湿、通络止痛，有抑制血小板活化因子、抗炎和镇痛作用，海风藤中分离得到的化合物能够抑制植物凝血素，刺激T细胞增殖，同时能抑制T细胞的炎性因子的mRNA表达，对IL-6、TNF-α均有明显的抑制作用[10]。络石藤祛风通络、凉血消肿，有抗炎、镇痛功效。鸡血藤补血、活血、通络，具有抗炎、免疫抑制、促进生殖系统功能等作用，鸡血藤水煎液能提高小鼠LAK、NK细胞活性，与雷公藤合用时还能减轻其对性腺抑制的不良反应[11]。豨莶草祛风湿、利关节、解毒，有明显的抗炎和免疫抑制作用，研究表明，豨莶草可通过下调炎性介质以及基质金属蛋白酶和蛋白聚糖酶同时上调TIMP-1，起到保护软骨作用，可以通过抑制一氧化氮及TNF-α发挥其抗风湿作用[12]。老鹳草祛风湿、通经络、解热毒，老鹳草总鞣质具有显著的抗炎、抑制免疫及镇痛功效。诸药合用，共奏清热解毒、化瘀通络、抗炎镇痛、调节免疫之功效。
总之，五藤二草汤治疗活动期RA，不仅能减轻临床症状，降低ESR、CRP炎症指标，还能下调活动期RA细胞因子IL-6及TNF-α水平。提示清热解毒、活血通络法可能通过下调致炎性细胞因子达到改善RA病情的效果。
参考文献：
[1] Arnett FC， Edworthy SM， Bloch DA， et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheum，1988，31（3）：315-324.
[2] 蒋明，张奉春.风湿病诊断与诊断评析[M].上海：上海科学技术出版社，2004：323.
[3] Aitken RC. Measurement of feelings using visual analogue scales[J]. Proc R Soc Med，1969，62（10）：989-993.
[4] Frey N， Grange S， Woodworth T. Population pharmacokinetic analysis of tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis[J]. J Clin Pharmacol，2010，50（7）：754-766.
[5] Wong PK， Campbell IK， Egan PJ， et al. The role of the interleukin-6 family of cytokines in inflammatory arthritis and bone turnover[J]. Arthritis Rheum，2003，48：1177-1189.
[6] Rubbert-Roth A， Perniok A. Interleukin-1 receptor antagonist anakinra （Kineret） for treatment of rheumatic arthritis[J]. Z Rheumatol，2003，62（4）：367-377.
[7] 傅建斌，任天丽，郭素娟，等.小剂量甲氨蝶呤对RA患者血浆TNF-α、IL-6水平影响的研究[J].中华风湿病学杂志，1999，3（3）：177-179.
[8] 谭晴心，肖琴.雷公藤多甙联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎疗效评价及对TNF-α、IL-6的影响[J].中国中医药信息杂志，2010，17（9）：7-9.
[9] 王勇，钟兵，方勇飞，等.青藤碱对类风湿关节炎患者炎性细胞因子及抗环瓜氨酸肽抗体的影响[J].第三军医大学学报，2005，27（15）：1573-1575.
[10] 王林，姚俊，耿智敏.海风藤酮治疗大鼠实验性急性胰腺炎[J].第四军医大学学报，2006，27（13）：1166-1168.
[11] 胡利平，樊良卿，杨锋，等.鸡血藤对小鼠LAK、NK细胞的影响[J].浙江中医学院学报，1997，21（6）：29-30.
[12] 王发辉，冯起校，黄超文.豨莶草药理研究进展[J].辽宁中医药大学学报，2011，13（10）：102-104.
（收稿日期：2013-12-24；编辑：季巍巍）
关键词：五藤二草汤；类风湿关节炎；C反应蛋白；白细胞介素-6；肿瘤坏死因子-α
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2014.09.010
中图分类号：R259.932.2 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2014）09-0033-03
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以关节肿胀、疼痛和进行性破坏为主要表现的自身免疫性疾病。RA的基本病理特点为血管炎和滑膜
基金项目：成都军区总医院院管课题（2013YG-C004）
通讯作者：呼永河，E-mail：huyonghe@vip.126.com
炎，关节内滑膜血管增生，形成血管翳，导致滑膜增厚，渗出增多，分泌多种细胞因子，侵犯软骨并引起骨质侵蚀和破坏。笔者运用自拟五藤二草汤治疗活动期RA，观察其临床疗效，并检测患者白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的变化，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
65例纳入病例均为本中心2012年12月-2013年8月就诊患者，按随机数字表法随机分为治疗组和对照组。治疗组33例，男6例，女27例；年龄21～68岁；平均（37.91±10.29）岁；病程最短6个月，最长29年，平均（6.41±6.88）年。对照组32例，男5例，女27例；年龄20～71岁，平均（38.15±9.69）岁；病程最短3个月，最长30年，平均（6.09±7.05）年。2组患者性别、年龄、病程比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 诊断标准
依据美国风湿病学会（ACR）1987年RA修订分类标准[1]。参照文献[2]进行活动性判断：①每日晨僵持续至少1 h；②关节肿痛数≥3个；③红细胞沉降率（ESR）≥30 mm/h；④C反应蛋白（CRP）或类风湿因子高于正常。
1.3 纳入标准
①符合上述诊断标准者；②自愿配合治疗者。
1.4 排除标准
①长期服用糖皮质激素者；②合并其他风湿病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、严重的膝骨关节炎者；③合并心、脑、肝、肾和造血系统等严重疾病者；④妊娠或哺乳期妇女、精神病患者；⑤未按规定服药，无法判断疗效者。
1.5 治疗方法
对照组予甲氨蝶呤片（上海信谊药厂有限公司，批号 036130706）10 mg，每周1次，口服；硫酸羟氯喹片（上海中西制药有限公司，批号 120308）200 mg，每日2次，口服；双氯芬酸钠缓释片（北京诺华制药有限公司，批号 X0492）75 mg，每日2次，口服，疼痛减轻后可减为每日1次。治疗组在对照组治疗基础上加用五藤二草汤。处方：雷公藤10～15 g，青风藤30 g，海风藤30 g，络石藤30 g，鸡血藤30 g，豨莶草60 g，老鹳草30 g。每日1剂，水煎，分3次服。疗程均为12周。
1.6 观察指标与方法
①治疗前后记录疗效性指标变化情况，包括关节疼痛数、关节肿胀数，患者对疼痛自身评分、医生对目前病情的评估[视觉模拟评分法（VAS）][3]，以及ESR、CRP；②采用酶联免疫吸附法测定IL-6、TNF-α水平。
1.7 统计学方法
采用SPSS16.0统计软件进行分析。计量资料以 —x±s表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.2 2组治疗前后白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α水平比较
2.3 安全性评价
治疗组腹泻1例、胃部不适1例，对照组胃部不适1例。予对症治疗后均恢复正常。
3 讨论
RA是一种发病广泛、病程较长、致残率高的自身免疫性疾病。细胞因子是参与RA免疫炎症反应的重要分子，也是引起RA炎症与关节损伤的重要介质，可能通过介导细胞间的相互作用与炎症的迁延，滑膜细胞的活化、增殖及骨损害有关，甚至导致难治性RA。细胞因子被认为是整个过程信息传递的重要媒介，是RA病情进展的关键所在。IL-6是一种多效性前炎症细胞因子，具有多种生物学活性，以自分泌、旁分泌、内分泌的形式对不同器官产生不同效应，如介导炎症反应，免疫反应等，它在RA、系统性红斑狼疮等许多炎症性疾病中存在高表达[4]。IL-6可刺激B细胞产生免疫球蛋白，同时也参与细胞毒性T淋巴细胞的分化及肝对急性期反应蛋白的调控，在RA的病变过程中，其水平的高低和病情的改善相平行[5]。TNF-α是RA发病中重要的促炎症细胞因子，它在诱导和维持滑膜炎症、血管翳的形成、骨和软骨损害中起着重要作用[6]。TNF-α可以上调RA滑膜细胞分泌胶原酶、基质金属蛋白酶、环氧化酶、细胞黏附分子、前列腺素E2及IL-1、IL-6、IL-8等致炎因子，介导关节炎症；能促进T细胞、B细胞的增殖和活化，产生相应的自身抗体，直接参与关节的炎症反应；能促进滑膜细胞增殖和介导关节软骨及骨质损害等[7]。 活动期RA临床表现为关节红、肿、热、痛，中医病机为热毒闭阻经脉，气血不通而痛。五藤二草汤治以清热解毒、活血通络为法。其中雷公藤为主药，清热解毒、活血化瘀、消肿定痛，有较强的抗炎、镇痛、抑制免疫等作用，雷公藤多苷联合甲氨蝶呤能明显降低血清TNF-α、IL-6的表达[8]。青风藤祛风湿、通经络，青藤碱有抗炎、镇痛、镇静作用，对非特异性免疫、细胞免疫和体液免疫均有抑制作用，可显著降低RA患者血清中IL-1β、TNF-α的含量[9]。海风藤祛风湿、通络止痛，有抑制血小板活化因子、抗炎和镇痛作用，海风藤中分离得到的化合物能够抑制植物凝血素，刺激T细胞增殖，同时能抑制T细胞的炎性因子的mRNA表达，对IL-6、TNF-α均有明显的抑制作用[10]。络石藤祛风通络、凉血消肿，有抗炎、镇痛功效。鸡血藤补血、活血、通络，具有抗炎、免疫抑制、促进生殖系统功能等作用，鸡血藤水煎液能提高小鼠LAK、NK细胞活性，与雷公藤合用时还能减轻其对性腺抑制的不良反应[11]。豨莶草祛风湿、利关节、解毒，有明显的抗炎和免疫抑制作用，研究表明，豨莶草可通过下调炎性介质以及基质金属蛋白酶和蛋白聚糖酶同时上调TIMP-1，起到保护软骨作用，可以通过抑制一氧化氮及TNF-α发挥其抗风湿作用[12]。老鹳草祛风湿、通经络、解热毒，老鹳草总鞣质具有显著的抗炎、抑制免疫及镇痛功效。诸药合用，共奏清热解毒、化瘀通络、抗炎镇痛、调节免疫之功效。
总之，五藤二草汤治疗活动期RA，不仅能减轻临床症状，降低ESR、CRP炎症指标，还能下调活动期RA细胞因子IL-6及TNF-α水平。提示清热解毒、活血通络法可能通过下调致炎性细胞因子达到改善RA病情的效果。
参考文献：
[1] Arnett FC， Edworthy SM， Bloch DA， et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheum，1988，31（3）：315-324.
[2] 蒋明，张奉春.风湿病诊断与诊断评析[M].上海：上海科学技术出版社，2004：323.
[3] Aitken RC. Measurement of feelings using visual analogue scales[J]. Proc R Soc Med，1969，62（10）：989-993.
[4] Frey N， Grange S， Woodworth T. Population pharmacokinetic analysis of tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis[J]. J Clin Pharmacol，2010，50（7）：754-766.
[5] Wong PK， Campbell IK， Egan PJ， et al. The role of the interleukin-6 family of cytokines in inflammatory arthritis and bone turnover[J]. Arthritis Rheum，2003，48：1177-1189.
[6] Rubbert-Roth A， Perniok A. Interleukin-1 receptor antagonist anakinra （Kineret） for treatment of rheumatic arthritis[J]. Z Rheumatol，2003，62（4）：367-377.
[7] 傅建斌，任天丽，郭素娟，等.小剂量甲氨蝶呤对RA患者血浆TNF-α、IL-6水平影响的研究[J].中华风湿病学杂志，1999，3（3）：177-179.
[8] 谭晴心，肖琴.雷公藤多甙联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎疗效评价及对TNF-α、IL-6的影响[J].中国中医药信息杂志，2010，17（9）：7-9.
[9] 王勇，钟兵，方勇飞，等.青藤碱对类风湿关节炎患者炎性细胞因子及抗环瓜氨酸肽抗体的影响[J].第三军医大学学报，2005，27（15）：1573-1575.
[10] 王林，姚俊，耿智敏.海风藤酮治疗大鼠实验性急性胰腺炎[J].第四军医大学学报，2006，27（13）：1166-1168.
[11] 胡利平，樊良卿，杨锋，等.鸡血藤对小鼠LAK、NK细胞的影响[J].浙江中医学院学报，1997，21（6）：29-30.
[12] 王发辉，冯起校，黄超文.豨莶草药理研究进展[J].辽宁中医药大学学报，2011，13（10）：102-104.
（收稿日期：2013-12-24；编辑：季巍巍）