【摘 要】
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目的:FasL/Fas、TNF-α/TNF-R和TRAIL/DR5是死亡受体介导的肝细胞凋亡及肝损伤的三个主要通路,而FasL/Fas、TNF-α/TNF-R尤为重要,且均受PI3K/AKT负调控,目前临床上PI3K/AKT
【机 构】
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消化道恶性肿瘤省部共建教育部重点实验室基础医学院福建医科大学; 福建省肿瘤微生物学重点实验室病原生物学系福建医科大学;
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目的:FasL/Fas、TNF-α/TNF-R和TRAIL/DR5是死亡受体介导的肝细胞凋亡及肝损伤的三个主要通路,而FasL/Fas、TNF-α/TNF-R尤为重要,且均受PI3K/AKT负调控,目前临床上PI3K/AKT抑制剂类药物用于治疗淋巴瘤等恶性肿瘤,我们推测PI3K/AKT抑制剂类药物可能会因促进死亡受体介导的肝细胞凋亡及肝损伤,造成严重不良反应。因此,本文旨在明确PI3K/AKT抑制剂是否会促进死亡受体介导的肝细胞凋亡及肝损伤,为此类药物的谨慎应用提供证据。方法:通过Westernblot、CCK-8、TUNEL、AnnexinⅤ等各种生化、分子技术手段,以及分别通过腹腔注射Jo2或Gal/LPS建立相应的Fas或TNF-α介导的小鼠肝衰竭模型,研究PI3K/AKT抑制剂在体外和体内对死亡受体介导肝细胞凋亡的影响。结果:在细胞水平,PI3K/AKT抑制剂通过增强Fas聚集,降低细胞FLICE抑制性蛋白S和L(FLIPL/S)的表达,促进procaspase-8裂解,继而促进FasL/Fas及TNF-α/TNF-R介导的肝细胞凋亡;在动物水平,PI3K/AKT抑制剂促进小鼠肝细胞凋亡,使小鼠血清ALT和AST水平增高,最终导致小鼠生存期缩短。结论:PI3K/AKT抑制剂可促进死亡受体介导的肝细胞凋亡及肝损伤。
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